english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

WSTĘP

Przerzuty mózgowe są rozpoznawane klinicznie u około 15-18% chorych onkologicznych (2, 11) i znajduje się je sekcyjnie u 25% pacjentów, którzy zmarli w wyniku choroby nowotworowej (11). Rak nerki jest nowotworem agresywnym, który łatwo rozsiewa ogniska przerzutowe do innych narządów; szczególnie do płuc, węzłów chłonnych, kości, wątroby i mózgu (10). U 4% do 8% pacjentów z jas- no-komórkowym rakiem nerki (8) przerzut mózgowy jest wykrywany podczas życia chorego, oraz u 10% podczas autopsji (14). Obecność ogniska przerzutowego w mózgu rozpoznawana jest zwykle w ostatniej fazie choroby nowotworowej i wtedy 70% chorych ma obecne przerzuty w płucach (13). W roku 1988 zarejestrowano w Polsce 2272 nowych zachorowań na raka nerki (20), co powinno generować liczbę około 150-200 prawdopodobnych chorych z przerzutami do mózgu. W polskiej bibliografii medycznej jest niewiele prac poświęconych wynikom leczenia operacyj- nego przerzutów mózgowych (4, 5, 18, 19) i brak jest prac poświęconych leczeniu przerzutów mózgowych wywodzących się wyłącznie z raka nerki.

MATERIAŁ I METODYKA PRACY

W latach 1973- 1993 w Centrum Onkologii im. Sloana-Ketteringa w Nowym Jorku, leczono operacyjnie 720 chorych z przerzutami mózgowymi. U 50 chorych (7%) histopatologicznie rozpoznano przerzut z raka nerki. Różnorodne dane dotyczą- ce tych chorych zostały wyciągnięte retrospektywnie z ich historii choroby, historii przychodnianej, protokołów operacyjnych i protokołów sekcji zwłok. Wszystkim pacjentom ustalono datę zgonu. Medialną długość przeżycia wyliczono metodą estymacji Kaplana-Meiera, a różnice pomiędzy przebiegiem krzywych porównano testem log-rank. Wpływ zespołu badanych cech na przeżycie zbadano za pomocą krzywych regresji Coxa. Przyjęto p<0,05 jako istotny współczynnik prawdopodo- bieństwa. W pracy, ilekroć mówi się o długości przeżycia to stosuje się medianę (50% całej dystrybucji), która jest wielkością o wiele wiarygodniejszą, niż średnia aryt- metyczna. Jest to zgodne z wymaganiami wszystkich poważnych czasopism on- kologicznych. Przeżycie obliczano najczęściej od dnia zabiegu neurochirurgicznego. Rozpoznanie synchroniczne (jednoczasowe) to takie gdzie przerzut mózgowy rozpoz- nano w ciągu 60 dni przed lub po rozpoznaniu nowotworu pierwotnego. W rozpoz- naniu metachronicznym (różnoczasowym) odstęp pomiędzy diagnozami przekracza odstęp dwu miesięcy i niekiedy sięga nawet wielu lat.

WYNIKI

Wśród 50 leczonych operacyjnie chorych było 12 kobiet (średnia wieku 60 lat) i 38 mężczyzn (średnia wieku 58 lat). Przeżycie medialne od dnia rozpoznania raka nerki wynosi 34 miesiące (średnio 57 miesięcy) 47 chorych miało usuniętą nerkę z guzem pierwotnym i nikt nie zmarł w okresie 30 dni po operacji. Okres przeżycia od daty zabiegu wyniósł 31,4 mieś. (średnio 55,6 mieś.). Powodem zgłoszenia się większości pacjentów do lekarza (oprócz trzech, którzy nie mieli żadnych objawów) były silne bóle głowy, ogniskowe objawy neurologiczne (18 osób) lub napad drgawek (6 chorych). U 40 chorych przerzut mózgowy został rozpoznany średnio w 39 miesięcy (mediana 17 mieś.) po rozpoznaniu guza pierwotnego. Przerzut mózgowy usunięto w całości wszystkim chorym średnio w 34,7 mieś. (mediana 15 mieś.) po resekcji nerki. 10 chorych miało najpierw rozpoznany guz mózgu, a guz pierwotny został zlokalizowany w ciągu następnych czterech tygodni (grupa synchronicz- na-jednoczasowa). Nie stwierdzono różnicy w przeżyciu grupy synchronicznej wobec metachroniczne) (8,0 mieś. wobec 10,7 mieś, p = 0,78). Jednakże u 21 chorych, u których odstęp czasowy pomiędzy rozpoznaniami był mniejszy niż rok, przeżycie medialne wyniosło 8 miesięcy, (średnio 24 miesiące) wobec 15 mieś. (średnio 28 mieś.) u chorych z odstępem czasowym równym lub większym od roku (p = 0,31 NS, log-rank). Mediana ogólnego całkowitego przeżycia 50 pacjentów, liczona od dnia diagnozy guza mózgu wyniosła 12,5 mieś. (średnia 22,3 miesięcy). Pięciu chorych (10%) zmarło w okresie 30-dni od chwili zabiegu neurochirurgicznego. Pozostałych 45 osób przeżyło 12,6 mieś. (średnia 20,8 miesiąca) od operacji neurochirurgicznej. 6 osób (13,3 %) żyło w chwili zakończenia badań (15 grudnia 1993), będąc w 16, 17, 21, 29, 58 i 168 miesiącu od zabiegu mózgowego. Kobiety żyły dłużej bo 13,5 mieś. medialnych (średnia 35,5 mieś.) wobec 8,5 mieś. (średnia 17,8 mieś.), ale różnica ta nie była statystycznie istotna. Chorzy z uszkodzeniem ogniskowym lub niedowładem połowiczym stwierdzonym przed zabiegiem (n = 25) przeżyli medianę 7,6 mieś. w porównaniu do chorych bez objawów deficytu neurologicznego, którzy przeżyli 14 mieś. 23 chorych (46,7%) miaio stwierdzony krwotok do guza mózgu badaniem tomografii komputerowej lub/i rezonansu magnetycznego, co potwierdziło późniejsze badanie patologiczne. Ośmiu chorym (16%) rozpoznano i chirurgicznie usunięto w całości przerzut do móżdżku. Długość przeżycia tej podgrupy była znacznie niż- sza: 3 miesiące wobec 12 miesięcy. 9 operowanych chorych (18%) miało rozpoz- nane mnogie przerzuty mózgowe i mediana ich przeżycia wyniosła 7,6 miesięcy średnia 15 mieś.). 9 chorych reoperowano; 4 z powodu powstania krwiaka w loży guza bądź podoponowo, 4 z powodu obrzęku mózgu. Jednego chorego ponownie operowano z powodu trudności w znalezieniu podkorowo umieszczonego guza; po dodatkowej lokalizacji guza za pomocą tomografii komputerowej, przerzut znaleziono i usunięto w całości. Porównując przeżycie 25 chorych z guzem w prawej nerce wobec 25 chorych z guzem w lewej nerce, (ryc. 1) okazało się, że różnica w długości przeżycia liczonej od operacji neurochirurgicznej jest statystycznie znamienna (p< 0,014). Pacjenci z prze- rzutem pochodzącym z prawej nerki mieli medianę 7,4 miesięcy (średnia 15,3 mieś.) wobec 21,3 miesięcy (średnia 26,3 mieś.).

U 37 chorych stwierdzono w różnym okresie choroby obecność przerzutów płucnych. W grupie tej chirurgiczne usunięcie ogniska płucnego (16 chorych) statystycznie znamiennie wpływało na przedłużenie przeżycia (18,6 mieś. wobec 8,0 mieś., p<0,03) (ryc. 2). Eliminując z obliczeń 5 chorych zmarłych w okresie pooperacyjnym, to radioterapii mózgu poddało się 27 pacjentów. Przeciętna dawka wyniosła 3000 Ra (2000- 5700) i podano ją w 10- 15 frakcjach. Przeżycie tej podgrupy liczone od rozpoznania guza mózgu, wyniosło 13 mieś. i było niższe w po- równaniu do 18,2 miesięcy u 18 chorych, których nie leczono radioterapią (p<0,9, NS). Wznowa mózgowa w postaci odrostu miejscowego lub nowego przerzutu mózgowego została zdiagnozowana u 22 chorych (44%). Spośród tej ostatniej grupy 9 pacjentów miało drugą operację, a jeden przeszedł zabieg radiochirurgiczny. Przeżycie ponownie operowanych wyniosło 55 miesięcy wobec 7,5 mieś. chorych, których nie reoperowany Różnica jest statystycznie istotna p = 0,04. Odrost guza bądź nowe przerzuty miało 38% chorych (8 osób) w grupie nie leczonej na- promieniowaniem i 48% (14 osób) w grupie leczonej napromieniowaniem po zabiegu mózgowym. Ogólne jednoroczne, dwuletnie, trzyletnie i pięcioletnie przeżycie osiągnęło odpowiednio 51%, 24%, 18% i 7% pacjentów. Średnie funkcjonalne przeżycie całej badanej 50 osobowej grupy, liczone po upłynięciu 30 dni od chwili zabiegu operacyjnego, kiedy to pacjent był całkowicie samodzielny, niezależny i sprawny umysłowo oraz funkcjonalnie, wyniosło 15 miesięcy.

Wśród 44 chorych, którzy zmarli, przyczyna zgonu nie została ustalona tylko u dwóch osób. Sześciu chorych miało wykonane badanie sekcyjne. Wznowa mózgowa lub nowe przerzuty mózgowe były powodem śmierci 18 osób (41%). Jednocześnie w grupie tej u 9 chorych stwierdzono zaawansowane przerzuty w innych organach.

Wznowa i przerzuty do innych narządów były przyczyną zgonu 23 chorych (54%). Jeden pacjent zginął tragicznie w wypadku samochodowym bez objawów choroby nowotworowej.

WIELORÓŻNICOWY MODEL KRZYWYCH REGRESJI COXA

Poddano analizie następujących 15 czynników: płeć pacjentów, jednoczasowa lub różnoczasowa diagnoza przerzutu mózgowego i ogniska pierwotnego, umiejscowienie guza w lewej lub prawej nerce, obecność przerzutu w płucu, resekcja przerzutu płucnego, pojedynczy lub mnogi przerzut mózgowy, lokalizacja podnamiotowa lub nadnamiotowa przerzutu mózgowego, krwotok do przerzutu, usunięcie guza mózgu w całym bloku lub kawałkami, technika usunięcia guza (wyłuskanie, odessanie, użycie CUSA), obecność lub brak ogniskowego niedowładu neurologicznego, zastosowanie radioterapii, nieskuteczna radioterapia przed zabiegiem neurochirurgicznym, radio- terapia po zabiegu neurochirurgicznym, obecność lub brak wznowy guza mózgu. Stwierdzono, że statystycznie znamienny wpływ na przeżycie miały tylko cztery czynniki: resekcja przerzutu płucnego lub jej brak (p = 0,0001), pod-lub nad- namiotowa lokalizacja guza (p = 0,0002), umiejscowienie guza pierwotnego w Jewej lub prawej nerce (p = 0,005), obecność lub brak uszkodzenia neurologicznego przed zabiegiem neurochirurgicznym (p = 0,04). Miejscowy odrost g;uza był na granicy istotności statystycznej (p = 0,05).

DYSKUSJA

Przerzuty mózgowe raka nerki są przedmiotem publikacji w literaturze światowej od wielu dziesiątków lat. Stórtebecker w swej klasycznej publikacji z 1951 roku (17) zacytował kilka niemiieckich publikacji będących opisem przypadków, pochodzących z 1928 i 1929 roku. Autor ten szczegółowo opisał też 19 własnych przypadków (17 mężczyzn, 2 kobiety), operowanych w okresie 1922- 1950. Jeden z chorych przeżył nawet 14 lat. W publikacjach z następnych lat opisujących większe serie operowanych chorych, liczba chorych z przerzutem pochodzącym z raka nerki nie przekracza kilku.

Uderzającym jest, że czas przeżycia tych pacjentów wynosił od kilku do 7 (6) czy nawet 17 lat po zabiegu (12). Jednak dopiero w ostatnim dziesięcioleciu przerzutom mózgowym raka nerki poświęcono osobne prace (14). O\\\'Dea i wsp. (10) uważali, że leczenie operacyjne s;amotnych przerzutów mózgowych (Solitary metastasis) spowo- dowało podwyższenie przeżycia do 27,5 miesiąca u chorych, gdzie diagnoza była różnoczasowa, w porównaniu do 7 mieś. u 6 chorych gdzie przerzut mózgowy i rak nerki odkryto jednoczasowo. Wpływ radioterapii mózgu na przeżycie 46 pacjentów z przerzutami pochodzącymi z raka nerki, leczonych w latach 1968- 1985 w MD Anderson Cancer Center w Houston oceniono negatywnie (9). Medialne przeżycie wszystkich chorych wyniosło dwa miesiące. W grupie 10 chorych, którzy ulegli poprawie po naświetleniu, (udokumentowane zmniejszeniem się wielkości przerzutów na zdjęciu CT) przeżycie wyniosło 4,2 miesiąca. U 23 chorych radioterapia nie przyniosła żadnej poprawy albo spowodowała nawet pogorszenie i ich mediana przeżycia wyniosła tylko dwa miesiące. Siedmiu chorych było leczonych operacyjnie i średnio przeżyło 14,3 miesięcy. Autorzy powyższej pracy uważają, że u pacjentów z przerzutem mózgowym raka nerki, radioterapia mózgu zarówno paliatywna jak i lecznicza, jest nieskuteczna. Potwierdza to niniejsza praca. Decker i wsp. (7) podali, że średnie przeżycie od momentu diagnozy przerzutu mózgowego wyniosło 7 miesię- cy w badanej przez nicłi grupie 34 chorych. Chorzy nie leczeni umierali w ciągu 3 miesięcy. Przeżycie było znamiennie dłuższe (13,7 mieś., p = 0,014) u 9 chorych, których operowano, wobec przeżycia 4,2 miesięcy przez 27 pacjentów, których nie leczono neurochirurgicznie. Wśród 32 chorych leczonych w Mayo Clinic w latach 1975-82 tylko 28% przeżyło jeden rok od diagnozy przerzutu mózgowego, przy czym przeżycie medialne całej grupy wyniosło 4 mieś. Tylko siedmiu chorych operowano i u aź pięciu z nich stwierdzono wznowę guza (8). W Klinice Neurochirurgii Narodowego Centrum Onkologii w Tokio w latach 1962-1989 leczono 28 chorych z przerzutami mózgowymi raka nerki (16). 16 operowanych tam chorych miało przeżycie medialne 17 mieś. wobec 4 mieś. przeżytych przez 12 nieoperowanych chorych. Ostatnio Safoati i wsp. (15) opublikowali pracę dotyczącą leczenia chirurgicznego pojedyńczych przerzutów mózgowych u 29 chorych, opero- wanych w rzymskiej Klinice Neurochirurgii „La Sapienza\\\" w okresie 1975- 1988.

Autorzy jednak nie podali ogólnego przeżycia wszystkich operowanych chorych, ani śmiertelności pooperacyjnej. Podane medialne przeżycie 28.1 miesięcy małej grupy chorych napromieniowanych po zabiegu neurochirurgicznym (9 chorych) nie wskazu- je czy naliczono je od daty rozpoznania guza pierwotnego nerki czy też od daty zabiegu neurochirurgicznego. W roku 1990 Badalament i wsp. opublikował pracę dotyczącą 22 chorych z przerzutem mózgowym z nerki, leczonych w Memorial Sloan-Kettering Caner Center w latach 1976-1986 (3). Mając relatywnie małą próbkę chorych (20 osób) i znaczną grupę osób (40%) jeszcze żyjących w chwili kończenia pracy, autorzy ci uznali, że zastosowanie metody Kaplana-Meiera byłoby w tym wypadku nieodpowiednie. Użyto więc rzadko stosowaną metodę Weibulla, otrzymując medianę przeżycia 21 mieś. Inne obliczenia pozwoliły w/w autorom na stwierdzenie, że czynnikami pozytywnie prognostycznymi są: metachroniczna diag- noza przerzutów mózgowych, dobry stan neurologiczny pacjenta przed zabiegiem oraz obecność przerzutów w móżdżku. Ten ostatni czynnik jest sprzeczny z wynikami uzyskanymi na podstawie niniejszej pracy. Ponowne wyliczenie przeze mnie mediany przeżycia u 27 chorych (a nie 22 jak podawali autorzy) operowanych w okresie styczeń 1976 — grudzień 1986, dało wynik 7,6 miesiąca (średnia 20,5 mieś.). Trzech chorych zmarło w okresie pooperacyjnym. TJ siedmiu pacjentów z przerzutem do móżdżku (podnamiotowym) mediana wyniosła 3,4 mieś. (średnia 28 mieś.), natomiast 20 chorych z guzem usytuowanym w przestrzeni nadnamiotowej przeżyło 9 mieś. (średnia 16 mieś.).

Wśród 62 chorych operowanych w latach 1981-1990 w Centrum Szkolenia Klinicznego WAM w Warszawie (4) z powodu przerzutów mózgowych pochodzących z różnych narządów, aż 11 (17,5%) miało ognisko pierwotne w postaci guza nerki.

Niewiadoma jest jednak długość przeżycia tych chorych, aczkolwiek jeden z nich przeżył 4 lata po zabiegu mózgowym. Śmiertelność pooperacyjna w całej serii operowanych chorych wyniosła 22,5% (14 chorych). Rok od zabiegu przeżyło tylko 13% chorych.

Większa niż zazwyczaj śmiertelność pooperacyjna (10%) w przedstawionej pracy, jest prawdopodobnie związana z dużym unaczynieniem guzów przerzutowych po- chodzących z nerek i dość częstym krwotokiem do guza. Wśród całej serii 670 chorych u których w latach 1972-1992 w Memorial Sloan-Kettering usunięto przerzut lub przerzuty mózgowe, 30-dniowa śmiertelność pooperacyjna wyniosła 5% (1).

Zadziwiającą sprawą jest wykazana tak duża różnica w przeżyciu pomiędzy przerzutami pochodzącymi z prawej i lewej nerki. Charakterystykę tej grupy pacjentów przedstawia tabela I. Pacjenci z nowotworem prawostronnym byli w gor- szym stanie ogólnym, co szczególnie uwidoczniło się, gdy nie uwzględniono w ob- liczeniach chorych z przerzutem móżdżkowym oraz z przerzutami mnogimi, które mogą dawać krótsze przeżycie (1). Średnie funkjonalne przeżycie wyniosło wtedy 19 miesięcy w 19-osobowej grupie z nowotworem w lewej nerce, w porównaniu do 8,6 miesięcy w 12-osobowej grupie z guzem w prawej nerce. Prawdopodobnym wy- tłumaczeniem lepszego stanu ogólnego pacjentów z nowotworem nerki po lewej stronie, jest różnica anatomiczna w postaci prawie dwukrotnie dłuższych naczyń żylnych i tętniczych dochodzących do lewej nerki. Ponieważ często nowotwór

„atakuje\\\" żyłę nerkową, (co jest nawet elementem klasyfikacji [stage] guza) dłuższe naczynie umożliwia chirurgowi łatwiejszą resekcję nerki i o wiele częściej zostaje

„czysty\\\" dośrodkowy odcinek przeciętej żyły nerkowej. Jeśli by dane z powyższej pracy potwierdziły się w materiale innego ośrodka, to z punktu kwalifikacji neurochirurgicznej wydaje się, że w przypadku chorych z przerzutami do mózgu można uważać lokalizację nowotworu w prawej nerce za fakt negatywnie rokowniczy.

W żadnej z dotychczas opublikowanych prac nie spotkano się z podjęciem tego zagadnienia, aczkolwiek są doniesienia, że w przypadkach resekcji nerki, lokalizacja prawo- czy lewostronna guza nie wpływa znamiennie na dalsze przeżycie.

WNIOSKI

1. U chorych z przerzutem mózgowym pochodzącym z raka nerki, leczenie operacyjne daje średnio 22,5 mieś. przeżycie. Lokalizacja nowotworu w prawej nerce, przerzut do przestrzeni podnamiotowej oraz obecność objawowo uszkodzenia neuro-

1. 1.Arbit E., Wroński M., Galiach J.H.: Surgical resection of brain metastases in 670 patients. Memorial Sloan-Kettering Gancer experience 1972- 1992. (abstract). J. Neurosurg., 1994, 80, 386A. —
2. 2. Arońson S.M., Garda J.H., Aronson B.E.: Metastatic neoplasm of the brain: their freąuency in relation to ag;e. Cancer., 1964, 17, 588. —
3. 3.. Badalment R.A., Gluck R.W., Wang G.Y., Gnecco C, Kreut.zer E., Herr H.W., Fair W.R., Galiach J.H.: Surgical treatment of brain metastases from rena 1 cell carcinoma. Urology., 1990,36,112.
4. 4. Bolewski J.: Leczenie operacyjne i zachowawcze pr zerzutów mózgowych. Neurol. Meurochir. Pol., 1992, 26,73.
5. 5. Borzędotvska-Mądroszkiev uicz E.: Nowotwory przerzutowe w materiale kliniki neurochirurgii Akademii Medycznej w Krakowie. Folia Med. Cracov., 1974, 16, 367. —
6. 6. Dayes L.A., Rouhe S.A., Barnes R.W .: Excision of multiple intracranial metastatic hypernephroma. Report of case with a 7-year s urvival. J. Neurosurg, 1977, 46, 533. —
7. 7. Decker D.A., Decker V.L., Herskovic A., Cummings G.D.: Brain metastases in patients with renal cell carcinoma: prognosis and treatment. J. Clin. Oncol., 1984, 2, 169. —
8. 8. Gay P.C., Litchy W.J., Cascino T.L.: Brain metastasis in hyp. ernephroma. J. Neuro-Oncology., 1987, 5, 51. —
9. 9. Maor M.H., Frias A.E., Oswald M.J.: Palinitive radiotherapy for brain metastases in renal carcinoma. Cancer., 1988, 62, 1912. —
10. 10. O\\\'Dem M.J., Zincke H., Utz D.C., Barnatz P.E.: The treatment of renal cell carcinoma with Solitary metastasis. J. Urol., 1978, 120, 540.
11. 11.Posner J.B.: Management of brain metastases. Rev. Neurolog., 1992, 148, 477. —
12. 12. ŃaskindR., Weiss S.R., Wermuth R.E.: Single metastatic brain tumors: treatment and follow-up in 41 cases. Amer. Surgeon., 1969, 35, 510.
13. 13. Saitoh H.: Distant metastasis of renal adenocarcinoma. Cancer., 1981, 48, 14t87. —
14. 14. Saitoh H., Shimbo T., Tasaka T.,Jida T., Hara K.: Brain metastasis of renal adenocarcinoma. Tokai J. Exp. Clin. Med., 1982, 7, 337.
15. 15.- Safoati M., Scarpinati M., Orlando E.R., Celli P., Gagliardi F.M.: Single brain metastases from kidney tumors. Clinico-pathologic considerations on a series of 29 cases. Tumori., 1992, 78, 392. —
16. 16. Shibui S., Nishikawa R\\\'., Nomura K.: Treatment of metastatic brain tumor from renal cell carcinoma, (in Jpn). Neurol. Surg. (Tokyo)., 1990, 18, 935. —
17. 17. Stórtebecker T.P.: Metastatic hypernephroma of the braini from a neurosurgical point of view. A report of 19 cases. J. Neurosurg., 1951, 185. —
18. 18. Wisławski J., Mazurowski W., Lewicki Z.: Przerzutowe nowotwcwy mózgu. Nowotwory., 1964;, 14, 253. —
19. 19. Wroński M.\\\\ Wyniki leczenia operacyjnego przerzutów raka płuca do mózgu. Analiza materiału klinicznego z lat 1974- 1989 Centrum Onkologii im. Sloana-Ketteringa w Nowym Jorku. Neurol. Neurochir. Pol., 1992, 26, 837.
20. 20. Zatoński W., Tarkowski W., Chmielarczyk W., Tyczyński J.\\\\ Nowotwory złośliwe w Polsce w 1988 roku. Nakładem Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa, 1990.

dr n. med. Marek Wroński, Box 377
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
1275 York Avenue, New York, NY 10021