W Polsce, podobnie jak w innych krajach, rejestruje się stały wzrost zachorowań
i zgonów na nowotwory złośliwe niemal wszystkich układów i narządów. Według ostatnio opublikowanych danych za rok 1989, zgłoszono łącznie 82789 nowych zachorowań i 71509 zgonów przy czym niedorejestrowanie ocenia się na około 20%.
Nowotwory złośliwe narządów układu moczowego stanowiły 8035 nowych za-
chorowań i 5978 zgonów. Są to najwyższe liczbowe dane jakie zarejestrowano od czasu prowadzenia opracowań statystycznych rejestru chorych na nowotwory złośliwe w naszym kraju (22).
Uważa się, że wzrost liczby zgonów na nowotwory złośliwe w Polsce wynika
z trzech głównych przyczyn (12, 22). Dane z 1989 r.:
— wzrostu liczby ludności (38,0 mln),
— starzenia się ludności (powyżej 65 r.ż. 9,8%)
— wzrostu poziomu czynników rakotwórczych w środowisku oraz stylu życia
(dieta, tytoń, alkohol, zachowania seksualne).
Zachorowania na nowotwory złośliwe narządów układu moczowego dotyczą głównie
mężczyzn w dojrzałym i późnym wieku. Połowa ogólnej liczby zachorowań na raka stercza przypada między 60—70 rokiem życia. Rak pęcherza moczowego i nerki w 70% ujawnia się w wieku 50-70 lat. Wyjątek stanowią nowotwory złośliwe jąder, których 70% wszystkich zachorowań występuje w wieku 15—35 lat. Kobiety na raka pęcherza moczowego chorują pięciokrotnie rzadziej niż mężczyźni, na raka nerki o jedną trzecią mniej. Rozkład zachorowań grup wiekowych przebiega podobnie.
Tempo wzrostu zachorowań i zgonów na nowotwory złośliwe narządów układu
moczowego łącznie wyrażone w liczbach bezwzględnych w latach 1981-90 dla całego kraju ilustruje rys. 1. Na ryc. 2 zestawiono zarejestrowane zachorowania i zgony w Polsce w roku 1981 i 1990 poszczególnych narządów układu moczowego przeliczo- ne na 100 tysięcy mężczyzn i kobiet. Tak zestawione epidemiologiczne informacje o nowotworach złośliwych narządów układu moczowego dla całego kraju wykazują wciąż rosnącą liczbę nowych zachorowań i zgonów na te nowotwory ale jednocześnie w ostatnich latach zmniejsza się procent zgonów w stosunku do zachorowań.
Tendencja ta utrzymuje się dla wszystkich narządów układu moczowego wyrażona
zarówno w liczbach bezwzględnych (ryc. 1) jak i w przeliczeniu na 100 000 osób w populacji (ryc. 2). O ile w roku 1981 ilość zgonów od zarejestrowanych zachorowańbyła mniejsza o ok. 10%, to w roku 1990 zmniejszyła się trzykrotnie. Wynika to z rozwoju badań diagnostycznych i stosowanych nowoczesnych metod leczenia (3, 4, 5, 8, 9, 11, 19). W efekcie notuje się obecnie znacznie większy odsetek pięcioletnich przeżyć (2, 13, 14). Wykrycie nowotworu we wczesnej fezie rozwoju daje znacznie większe powodzenie w leczeniu.
Jednakże prace podjęte przez krajowy Zespół Specjalistyczny do Spraw Urologii
wykazały, że w pierwotnie wykrytych nowotworach narządów układu moczowego dominuje bardzo duży odsetek nowotworów w późnych stadiach zaawansowania. Rak śródnabłonkowy (Ca in situ) wykrywany jest nadzwyczaj rzadko lub wcale. Jedną z przyczyn takiego stanu jest brak w naszym kraju badań przesiewowych tj. cytologicznego badania moczu. W wielu krajach świata jest to podstawowe badanie, stosowane powszechnie w diagnostyce schorzeń onkologicznych narządów moczo- wych zwłaszcza nowotworów złośliwych pęcherza moczowego. Pocieszającym jest fakt większego zainteresowania się wartością diagnostyczną cytologicznego badania moczu o czym świadczą pojawiające się nowe publikacje w polskich czasopismach naukowych z różnych ośrodków badawczych kraju (1, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18).
WARTOŚĆ DIAGNOSTYCZNA CYTOLOGICZNEGO
BADANIA MOCZU
Cytologia urologiczna bazuje na dwóch zasadniczych cechach guzów złośliwych:
utracie adhezji komórkowej w tkance zmienionej nowotworowo i zmianach morfo- logicznych komórek guza charakerystycznych dla anaplazji. Rozrastający się guz nowotworowy często przerywa naczynia krwionośne co powoduje krwiomocz lub kriwnkomocz, ale nie jest to objaw stały. Stałym objawem jest, wielokrotnie większe niż z prawidłowego nabłonka urotelialnego, złuszczanie się komórek guza różnorodnie zmienionych zależnie od histopatologicznego stopnia złośliwości nowotworu. Guzy niskiego stopnia G-I wykazują małą anaplazję, lub wcale, obraz cytologiczny osadu moczu jest monotonny. Guzy o złośliwości wyższego stopnia G-II i G-III charak- teryzują się bardzo znamiennymi cechami morfologii komórek, histopatologicznie określanymi jako anaplazja średnia i duża (1, 17, 23). W tych przypadkach cytologiczne badanie moczu dostarcza cennych informacji diagnostycznych. Może nie tylko wykazać obecność nowotworu ale w przybliżeniu określić dojrzałość guza niższą G1 -G2 lub wyższą G2-G3.
Znalezione w moczu komórki nowotworowe mogą pochodzić z różnych narządów
moczowych jeżeli tylko zostaną zmyte przez prąd moczu. Ilość tych komórek zależy od masy guza i stopnia jego dojrzałości. Chociaż różnorodność obrazów cytologicz- nych osadu moczu jest duża to jednak lokalizacja guza na podstawie morfologii komórek jest mało możliwa. Możemy wnioskować raczej pośrednio znając częstość występowania nowotworów złośliwych poszczególnych narządów i dostęp złuszczo- nych komórek do moczu. Największe zastosowanie cytologiczne badanie moczu ma w wykrywaniu nowotworów złośliwych pęcherza moczowego. Nowotwór występuje często, 4-5 miejsce wśród najczęstszych nowotworów złośliwych u mężczyzn i wszystkie komórki guza są wydalane z moczem. Przydatność cytologii moczu u chorych z nowotworem miedniczki nerkowej, moczowodu i cewki jest równie duża ale nowotwory te występują bardzo rzadko. Często występuje rak gruczołu krokowego i nerki (tab. I) jednakże w tych przypadkach badanie cytologiczne moczu ma niewielkie zastosowanie. Wykrycie komórek raka u chorych z guzem nerki świadczy o naciekaniu miedniczki nerkowej, ale takich przypadków jest mało. U ponad 90% chorych z guzem nerki występuje rak jasnokomórkowy. W początkowym okresie guz ten ma torebkę. Tylko 30-40% raków jasnokomórkowych nacieka miedniczkę nerkową i wtedy jest możliwe znalezienie jego komórki w moczu. Podobnie obserwuje się u chorych z nowotworem stercza. Rozrastający się guz musi rozerwać zdrową tkankę, żeby jego komórki przedostały się do moczu. Guz jąder, nasieniak, ma luźną strukturę i komórki tego nowotworu w niewielkiej ilości mogą być znajdowane w moczu tak jak plemniki (10, 11). Znalezione w moczu komórki nabłonkowe o wyraźnych cechach anaplazji świadczą o niewątpliwym istnieniu zmiany nowo- tworowej ale lokalizacja guza musi być przy współpracy z lekarzem klinicystą, połączona z objawami klinicznymi pacjenta i wynikami innych badań diagnostycz- nych jak badanie ultrasonograficzne i cystoskopowe. Reasumując, na podstawie wieloletniego doświadczenia pracy w niejednej Klinice, ciągłej weryfikacji badań z wynikami histopatologicznymi, wartość diagnostyczna cytologicznego badania moczu dla poszczególnych narządów układu moczowego może być następująca: renata
90-95% — Ca in situ i guzy pęcherza moczowego wyższego stopnia,
40-50% — guzy pęcherza moczowego niższego stopnia,
ok. 30% — raki nerek,
ok. 30% — rak gruczołu krokowego.
O wartości diagnostycznej cytologicznego badania moczu decydują trzy pod-
stawowe elementy:
— badanie świeżo oddanego moczu o niskim pH przynajmniej dwa razy,
— odpowiednie przygotowanie dobrego preparatu osadu moczu zabarwionego najlepiej metodą HE (hematoksyliną i eozyną),
— doświadczenie cytologa w ocenie stopnia anaplazji komórek nabłonkowych
osadu moczu.
Przygotowanie dobrego preparatu z osadu moczu stwarza duże trudności techniczne
co zapewnię zniechęcało badaczy do stosowania cytologii urologicznej w rutynowych badaniach diagnostycznych. Źle zachowana morfologia komórek w preparatach barwionych, zmywanie się elementów morfotycznych z powierzchni szkiełek było przyczyną braku korelacji z innymi badaniami diagnostycznymi i nie ufano tej metodzie (23). Obecnie stosuje się nowszy sprzęt jak cytowirówkę (1), czy sączenie na miliporach (6). Metody te dają dobre wyniki w przypadkach moczu klarownego.
Najczęściej jednak mocz chorych nowotworowych jest krwawy, ropny, z masą flory
bakteryjnej, czy wytrąconych kryształów. Ponadto z guza odrywają się niekiedy cale fragmenty tkanek. Milipory się zapychają a preparaty z cytowirówki są grube i nieczytelne. W takich przypadkach najkorzystniej jest wykonać preparaty hematolo- giczne, zależnie od potrzeby tj. ilości osadu moczu 2-6 szt., ustalając koniecznie grubość preparatu pod mikroskopem. W ten sposób mamy pewność, że wszystko co znajduje się w moczu będzie pod mikroskopem obejrzane i zróżnicowane. Metoda ta jest dokładnie opisana w Diagnostyce Laboratoryjnej z 1985 (9). Wydaje się, że największą wartość mają te metody, które są tanie, proste w wykonaniu, ogólnie dostępne w każdym laboratorium i dające dużą skuteczność. Na doświadczenie cytologa składa się nade wszystko ilość wykonanych badań, stała weryfikacja z wynikami histopatologicznymi i klinicznymi. Nie ma dobrych wyników bez ścisłej współpracy lekarza klinicysty z pracownikami laboratorium diagnostycznego. Nigdy nie jest za dużo wzajemnych informacji. Można wówczas maksymalnie wykluczyć wyniki błędne, zarówno dodatnie i ujemne, wszystkich stosowanych metod diagnos- tycznych. Ostatnio ukazały się dwie publikacje, w których zestawiono wyniki badań diagnostycznych raka pęcherza moczowego przed i po cystektomii. Porównano je i otrzymano zgodność określenia stopnia zaawansowania raka w 70% (4, 19). Z praktyki wiadomo, że badanie ultrasonograficzne a nawet cystokopowe pęcherza moczowego może być ujemne chociaż nowotwór pęcherza istnieje. Zdarza się to zwłaszcza przy stosowaniu niedoskonałej techniki i aparatury zwłaszcza u osób mało doświadczonych. Badanie cytologiczne moczu powinno poprzedzać cystoskopię, jest jednak wciąż zbyt rzadko wykonywane nie tylko w kraju ale nawet w Warszawie, gdzie ilość zachorowań i zgonów na raka pęcherza przekracza znacznie średnią krajową (12, 20, 21, 22).
EPIDEMIOLOGIA NOWOTWORÓW ZŁOŚLIWYCH UKŁADU MOCZOWEGO
W KRAJU ZE SZCZEGÓLNYM UWZGLĘDNIENIEM WARSZAWY
Jak wynika z tab. I. wartości liczbowe wyrażone współczynnikiem na 100000
zachorowań i zgonów, zarówno w całym kraju jak i w Warszawie wykazują wciąż zastraszającą tendencję wzrostową. Między 1981 rokiem a 1990 podwoiła się ilość zachorowań na raka nerki w kraju i w Warszawie. Wzrosły istotnie współczynniki raka stercza i pęcherza moczowego. Jednakże w populacji Warszawy wskaźniki wszystkich badanych parametrów są znacznie wyższe od średniej krajowej (12, 20, 21, 22). Na ryc. 3. przedstawiono zarejestrowane zachorowania i zgony na raka pęcherza dla Warszawy i całego kraju w latach 1981—1990 ale takie istotnie wyższe wskaźniki zachorowań i zgonów można by było przedstawić graficznie dla pozostałych narządów (tab. I.). Jeżeli weźmiemy pod uwagę bardzo nieliczne przypadki zachorowań na raka narządów moczowych u dzieci i młodzieży, poza nowotworem złośliwym jądra, to współczynniki na 100 000 mężczyzn w wieku 60 lat wzrastają ponad trzykrotnie, w 70 roku ponad sześciokrotnie (20,21) i w następnych latach wciąż rosną. Dla porównania ilość zachorowań na raka szyjki macicznej w Polsce w roku 1989 wynosiła 19.4 na 100 tys., na raka pęcherza u mężczyzn 12.1, u kobiet 2.4 w Polsce, a w Warszawie 14.1 u mężczyzn i 4.1 u kobiet. Należałoby upowszechnić zwyczaj co najmniej raz w roku badania fizykalnego przez urologa mężczyzn powyżej 50 roku życia oraz kobiet w większych odstępach czasu.
WSKAZANIA DO CYTOLOGICZNEGO BADANIA MOCZU
Uzasadnieniem zlecenia do cytologicznego badania moczu jest kliniczna obser-
wacja chorego i podejrzenie istnienia zmiany nowotworowej. Wszystkie źle leczące się, przewlekłe stany zapalne narządów układu moczowego, krwinkomocze i krwio- mocze, wykrycie w USG pogrubienia śluzówki pęcherza czy zmiany egzo czy endofityczne). W celach profilaktycznych należałoby wykonać raz w roku u mężczyzn po 50 roku życia a już szczególnie u osób pracujących w przemyśle gumowym, farmaceutycznym, z barwnikami anilinowymi, narażonych na napromienianie i u pa- laczy papierosów. W tych przypadkach cytologiczne badanie moczu jest skanin- gowym testem wykrywającym nowotwór złośliwy narządów układu moczowego po raz pierwszy. Drugą grupę stanowią chorzy po leczeniu guzów pęcherza moczowego zwłaszcza metodą elektroresekcji. Guzy brodawkowate pęcherza odnawiają się w różnym czasie. Wznowa może nastąpić za 3 miesiące i za 3 lata. W tym czasie podstawowym badaniem kontrolnym jest badanie cystoskopowe po czym zwykle występuje stan zapalny. Ujemna cytologia moczu może zastąpić badanie cysto- skopowe. Badanie cytologiczne moczu ma szczególne znaczenie w minitorowaniu wyników leczenia u chorych, u których nowotwór nawraca w okolicach trudno dostępnych badaniu cystoskopowemu: błona śluzowa cewki, dolna część szyi pęche- rza, uchyłki, Ca-in situ. Nierzadko, pobrane próbki bioptyczne są źle trafione. Wynik histopatologiczny jest ujemny chociaż proces nowotworowy się rozwija. Złuszczanie komórek nowotworowych do moczu jest z każdego miejsca dotkniętego zmianą nowotworową, nie zawsze jednak tę zmianę można dostrzec. Znalezienie w osadzie moczu komórek nabłonkowych o niewątpliwych cechach anaplazji świadczy o ist- nieniu nowotworu złośliwego i należy chorego ponownie wezwać na badanie cystoskopowe i biopsyjne celem ustalenia miejsca nowotworu.
Badanie cytologiczne moczu ma również zastosowanie do monitorowania miejs-
cowych efektów leczenia nowotworów pęcherza innymi metodami jak napromienio- waniem, szczepionką BCG, wlewkami chemioterapeutyków. Zwłaszcza wynik ujemny cytologii świadczy o powodzeniu leczenia. Wymaga to jednak większego doświadcze- nia cytologa w różnicowaniu zmian regeneracyjnych od nowotworowych. Ale i w tych bardzo trudnych do oceny przypadkach wynik cytologiczny zdecydowanie dodatni świadczy o niepowodzeniu leczenia (7).
Wydaje się, że cytologiczne badanie moczu winno mieć szczególne zastosowanie
w warunkach ambulatoryjnych. Badanie można wielokrotnie powtórzyć a chory nie zajmuje łóżka szpitalnego. Jest to badanie tanie, możliwe do wykonania w każdym laboratorium diagnostycznym, nieinwazyjne i bardzo skuteczne zarówno w pierwszo- razowym wykryciu nowotworu jak i monitorowaniu wyników leczenia bądź śledzenia wznowy.
Dr n. med. Jadwiga Rojewska
Prof. dr hab. med. A. Musierowicz
Szpital Chirurgii Urazowej Oddział Urologii
02-315 Warszawa, ul. Barska 16/20