PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Postępy w chemioterapii raka stercza: początek nowej ery
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2006/59/3.

autorzy

Kenneth J. Pienta, David C. Smith
CA Cancer J Clin 2005, 55, 300-318

Autorzy poglądowego opracowania opublikowanego w „A Cancer Journal for Clinicians” poruszają zagadnienie leczenia chorych na hormonoopornego raka stercza. Rak gruczołu krokowego jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym w USA i drugim co do przyczyny nowotworem powodującym zgon w populacji męskiej. Z danych prognostycznych obejmujących społeczeństwo amerykańskie wynika, że u 1/5 mężczyzn objętych badaniami zostanie wykryty rak stercza, a u 1/33 będzie on zasadniczą przyczyną zgonu. Pomimo potwierdzonej hormonozależności komórek raka gruczołu krokowego, po upływie pewnego czasu od chwili rozpoczęcia leczenia hormonalnego u części mężczyzn dochodzi do zjawiska uodpornienia się na leczenie i w efekcie do zgonu z powodu choroby uogólnionej.

Artykuł zawiera kilka koncepcji wyjaśniających mechanizmy powstawania hormonooporności, czyli stanu, w którym komórki raka stercza – mimo braku androgenów – mogą egzystować. Pierwsza ścieżka została nazwana hypersensitive pathway. W tym przypadku dochodzi do wytworzenia większej liczby receptorów androgenowych (AR) w komórce raka stercza. Receptory te mogą zostać aktywowane, mimo znacznie obniżonego stężenia androgenów. Tłumaczy się to wytworzeniem większej liczby kopii genu AR bądź też ekspansją komórek mających wyjściowo większą liczbę tych receptorów. Aby AR wykazał aktywność, musi zostać poddany reakcji fosforylacji. W drugiej ścieżce wytwarzania hormonooporności do fosforylacji nie jest potrzeby androgen, lecz może go zastąpić inna molekuła. Tzw. outlaw pathway polega na bezpośredniej fosforylacji AR przez czynniki wzrostu lub cytokiny. Kolejną możliwością uniezależnienia się komórek nowotworowych stercza od androgenów jest tzw. bypass pathway, gdzie komórki do swojego rozwoju nie potrzebują aktywacji AR. Najlepszym tego przykładem jest aktywacja molekuły BCL-2 przez komórki hormonoopornego raka stercza. BCL-2 chronią komórki nowotworu przed programowaną śmiercią komórki wówczas, gdy brak jest w środowisku komórki testosteronu. Innym postulowanym mechanizmem androgenooporności jest obecność komórek, które podtrzymują wzrost komórek nowotworowych, np. komórki neuroendokrynne mogą wydzielać neuropeptydy indukujące wzrost hormonoopornych komórek raka stercza. Również komórki pnia mogą znajdować się w masie guza i powodować powstawanie hormonoopornych komórek raka stercza w wyniku braku możliwości rozwoju komórek hormonowrażliwych w środowisku pozbawionym androgenów.

W 1993 roku Yagoda i wsp. dokonali przeglądu dwudziestu sześciu opublikowanych w latach 1987-1991 badań dotyczących leczenia metodą chemioterapii chorych na hormonoopornego raka gruczołu krokowego (HCaP). Całkowita odpowiedź na leczenie chemiczne wynosiła zaledwie 8,7%. Wynikiem tej analizy była potwierdzona oporność HCaP na substancje cytotoksyczne, ale również brak jednorodnych kryteriów pozwalających ocenić wyniki leczenia. Wprowadzenie rutynowego oznaczania stężenia PSA w surowicy oraz przyjęcie jednolitych kryteriów częściowej odpowiedzi na leczenie podczas badań klinicznych (obniżenie stężenia PSA co najmniej o 50%, potwierdzonego kolejnym pomiarem po czterech tygodniach przy braku klinicznie lub radiograficznie potwierdzonej progresji procesu raka podczas tego okresu) umożliwiło dokonanie oceny efektywności leczenia chemicznego. Z początkiem lat dziewięćdziesiątych wykazano, że komórki raka stercza wydają się szczególnie wrażliwe na działanie inhibitorów wrzeciona mitotycznego, takich jak winblastyna, paklitaksel i docetaksel. Zainicjowano szereg badań klinicznych, w których najskuteczniejszy okazał się tylko docetaksel.

Docetaksel jest substancją należącą do grupy taksanów. Mechanizm działania leku polega na jego połączeniu beta-tubuliną (składowa cytoszkieletu wrzeciona mitotycznego), uniemożliwiając w ten sposób rozłączenie mikrotubul. Proces mitozy zostaje zakłócony i następuje zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G2M, nieuchronnie wywołując apoptozę komórki. Docetaksel zatrzymuje ponadto aktywność ekspresji BCL-2. Wydaje się, że BCL-2 umożliwia rozwój komórek raka stercza w środowisku ablacji androgenowej. Następuje to poprzez mechanizm hamowania ich apoptozy. Docetaksel wykazuje również zdolność pokonania oporności wielolekowej oraz właściwości antyangiogenne. W badaniach fazy II określono docetaksel jako jedyną chemiczną substancję aktywną u chorych na HCaP. Odsetek pozytywnych odpowiedzi mierzonych spadkiem stężenia PSA wynosił od 38% do 48%. Dominującym skutkiem ubocznym była neutropenia, która wystąpiła u 70% mężczyzn. Odsetek pozytywnych odpowiedzi na poziomie 70% wykazano w badaniach z zastosowaniem łącznie estramustyny i docetakselu. Niemniej, odsetek działań niepożądanych osiągnął równie wysoki poziom (neutropenia 70%, zakrzepica żylna 10%). W 2004 roku przedstawiono wyniki dwóch badań III fazy klinicznej u chorych leczonych chemicznie na HCaP, u których wykazano wydłużenie całkowitego okresu przeżycia. W badaniu SWOG 9916 docetaksel i estramustynę porównywano z mitoksantronem i prednizonem w przypadkach zaawansowanego HCaP. Siedmiuset siedemdziesięciu mężczyzn włączono losowo do jednej z dwóch grup. Całkowity czas przeżycia był znamiennie dłuższy w grupie otrzymującej docetaksel/estramustynę (D/E) niż w grupie leczonej mitoksantronem/prednizonem (M/P) (17,5 vs 15,6; p=0,01). Wykazano znamienne statystycznie różnice w obniżeniu stężenia PSA (50% w grupie D/E vs 27% w grupie M/P). Niestety, w grupie D/E stwierdzono wyższy odsetek działań niepożądanych (gorączka neutropeniczna, zaburzenia sercowo-naczyniowe, nudności, wymioty, zaburzenia metaboliczne oraz neurologiczne). Wieloośrodkowe badanie TAX 327, porównujące wyniki leczenia chorych na HCaP w grupach otrzymujących docetaksel/prednizon i mitoksantron/prednizon objęło 1006 mężczyzn. Wykazano istotną przewagę w średnim okresie przeżycia w grupie otrzymującej docetaksel podawany co trzy tygodnie (18,9 vs 16,4 miesiąca, p=0,009). Ponadto schemat ten wykazał znaczącą poprawę w zakresie kontroli bólu, obniżenie stężenia PSA i poprawę jakości życia. Jednak u 32% chorych wystąpiła neutropenia, a w grupie doksetakselu stwierdzono ogółem więcej zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującej mitoksantron (26% vs 20%). Na podstawie danych uzyskanych w tym badaniu klinicznym III fazy Amerykańska Agencja do Spraw Żywności i Leków (FDA) zaaprobowała docetaksel podawany co trzy tygodnie w dawce 75 mg/m2 w skojarzeniu z prednizonem do stosowania w przypadkach zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Mitoksantron i prednizon pozostają nadal wartościowymi preparatami, zwłaszcza w przypadkach konieczności paliatywnego leczenia bólu u chorych na HCaP. Opracowanie zawiera również ocenę skojarzenia chemioterapii z leczeniem radioizotopowym. Dwoma najpowszechniej stosowanymi radioizotopami są stront-89 i samar-153. Wykazują one podobną skuteczność w zakresie kontroli bólu u chorych z przerzutami raka do układu kostnego (kości) CaP. Dość długi okres półtrwania strontu-89 (60 dni) i tym samym ryzyko niekorzystnego działania na szpik kostny, czyni go mniej przydatnym, w przypadkach konieczności skojarzenia z innymi lekami chemicznymi, w porównaniu z samarem-153. Autorzy opracowania wskazują na nowe, obiecujące substancje, które są obecnie przedmiotami badań klinicznych w HCaP: satarplatyna – doustny chemioterapeutyk, epothialony – nowa klasa inhibitorów mikrotubul oraz stymulatory makrofagów i monocytów: GM-CSF (czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów i makrofagów).

adres autorów

dr n. med. Piotr Chłosta, FEBU
Świętokrzyskie Centrum Onkologii
Oddział Urologii
ul. S. Artwińskiego 3
25-734 Kielce
piotr.chlosta@onkol.kielce.pl