english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Ograniczona liczba leków stosowana w terapii pęcherza nadreaktywnego (OAB - overactive bladder), stała się impulsem do poszukiwania nowych kierunków leczenia farmakologicznego w przypadku tego schorzenia i do zgłębiania wiedzy dotyczącej podstaw fizjologicznych oraz dysfunkcji dolnych dróg moczowych. Szczególne zainteresowanie budzą możliwości oddziaływania na aferentne (czuciowe) mechanizmy regulujące odruch mikcji.

Większość stosowanych leków w leczeniu OAB wydaje się działać obwodowo. Mogą być one sklasyfikowane jako leki, których główne działanie polega na redukcji kurczliwości wypieracza pęcherza moczowego i oddziaływaniu na nerwy czuciowe.

Leki antymuskarynowe pozostają terapią pierwszego rzutu w przypadku OAB. Leki te redukują parcie, stabilizują nadreaktywność mięśnia wypieracza, zwiększają objętość pęcherza moczowego. Ich zastosowanie kliniczne jest jednak ograniczone przez dobrze znane skutki uboczne - suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia, zaparcia, senność, upośledzenie funkcji poznawczych, a także nie zawsze satysfakcjonujący efekt kliniczny.

Ostatnio wytworzono kilka skutecznych leków, działających poprzez inne mechanizmy. Wśród nich są stosowane dopęcherzowo kapsaicyna i resiniferatoksyna, selektywnie blokujące aferentną aktywność nerwową, a także toksyna botulinowa, która wstrzyknięta do ściany pęcherza, blokuje zarówno nerwy aferentne, jak i eferentne. Leki te mają jednak ograniczone zastosowanie. Niedostatek leków z udokumentowaną skutecznością spowodował intensyfikację badań nad potencjalnymi, alternatywnymi miejscami działania przyszłych leków. Mimo obiecujących wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, niewiele nowych metod leczenia OAB przeszło etap proof-of-stage.

W artykule tym przedstawiono krótkie uaktualnienie potencjalnych miejsc działania i mechanizmów, które mogłyby stać się podstawą do zsyntetyzowania nowych substancji, które z jednej strony okazałyby się efektywne w leczeniu OAB, a jednocześnie przynosiły mniejsze efekty niepożądane.

Receptory opioidowe

Endogenne peptydy opioidowe i ich receptory (m, d i k) są obecne w wielu obszarach centralnego układu nerwowego (CUN), odgrywających istotną rolę w kontrolowaniu mikcji, np. istocie szarej wodociągu mózgu, ośrodku mikcji w moście, rdzeniowym jądrze przywspółczulnym czy jądrze Onufa [1].

Badania eksperymentalne wykazały, że ośrodkowa stymulacja receptorów d u znieczulonych kotów i szczurów hamowała mikcję, jak również przywspółczulną neurotransmisję w zwojach nerwowych pęcherza moczowego. U ludzi nalbufina (antagonista receptora m i agonista receptora k) zwiększała pojemność pęcherza moczowego [2]. Buprenorfina (częściowy agonista receptora m i antagonista receptora k) zmniejszała ciśnienie mikcji i zwiększała pojemność pęcherza bardziej niż morfina (silny agonista receptora m oraz słabszy - d i k).

Stwierdzono, że morfina może zwiększać u ludzi pojemność pęcherza moczowego i blokować skurcze mięśnia wypieracza. Co więcej, podanie antagonisty receptorów opioidowych u - naloksonu, prowadziło do stymulacji mikcji, co sugeruje, że toniczna aktywacja tych receptorów może mieć depresyjny wpływ na odruch mikcji [3,4].

Badania kliniczne udowodniły, że dooponowe podanie morfiny okazało się skuteczne u pacjentów z nadreaktywnością wypieracza wywołaną uszkodzeniem rdzenia kręgowego, ale towarzyszyły mu skutki uboczne w postaci nudności, świądu, niewydolności oddechowej, zaparć czy uzależnienia. Czyniono próby zredukowania tych niepożądanych reakcji przez zwiększanie selektywności w odniesieniu do poszczególnych typów receptorów opioidowych [5].

Jednym z szeroko stosowanych opioidów jest tramadol, będący słabym agonistą receptorów m. tramadol jest racematem, którego (+) enantomery pośredniczą w stymulacji receptorów opioidowych i inhibicji wychwytu zwrotnego serotoniny, a (-) enantomery hamują wychwyt noradrenaliny. Podany zwierzętom doświadczalnym znosił indukowaną apomorfiną nadreaktywność wypieracza poprzez zwiększanie pojemności pęcherza moczowego i znoszenie skurczów, które nie indukowały mikcji. Znosił również nadreaktywność wypieracza spowodowaną niedokrwieniem mózgu. Dane te sugerują, iż może on być skutecznym lekiem w farmakoterapii OAB [6,7,8].

Działanie tramadolu jest szczególnie interesujące, gdyż zarówno stymulacja receptora m, jak i hamowanie wychwytu zwrotnego amin, wydają się użyteczne w leczeniu OAB.

Okazało się, że tramadol zwiększa ciśnienie progowe i pojemność pęcherza, hamowane przez nalokson. Poszczególne opioidy wykazują pewne istotne różnice farmakokinetyczne. W przypadku morfiny istnieje wąska granica między dawką powodującą zahamowanie mikcji a zwiększającą objętość pęcherza moczowego i wywołującą retencję moczu. Różnica ta jest znacznie większa w odniesieniu do tramadolu. Prawdopodobnie wynika ona z równoczesnego hamowania wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Fakt ten czyni tramadol lekiem potencjalnie bardziej użytecznym w leczeniu chorych na zaburzenia mikcji.

Układ serotoninergiczny

Centralna impulsacja serotoninergiczna hamuje mechanizmy czuciowe pęcherza, pobudzające eferentne włókna przywspółczulne zaopatrujące pęcherz, a także nasila współczulną impulsację docierającą do pęcherza i cewki moczowej oraz somatyczną - zwieracza zewnętrznego cewki [9].

Głównym źródłem zakończeń serotoninergicznych w rdzeniu kręgowym są jądra szwu w śródmózgowiu. Zarówno autonomiczne jądra odcinka lędźwiowo-krzyżowego, jak i ruchowe zwieracza są pod silnym wpływem układu serotoninergicznego, a zstępująca do pęcherza droga opuszkowo-rdzeniowa jest istotnym obwodem hamującym, który wykorzystuje neurotransmisję serotoninergiczną.

Na podstawie różnic strukturalnych, mechanizmu transdukcji i właściwości farmakologicznych wyodrębniono kilka typów receptorów serotoninowych (od 5-HTl do 5-HT7), których część została dodatkowo podzielona na podtypy wykazujące wyraźnie odrębne profile farmakologiczne (np. w przypadku receptora

5-HTl wyodrębniono receptor 5-HTlA, 5-HTlB, 5-HTlD, 5-HTlE oraz 5-HTlF) [10].

Receptory 5-HTlA funkcjonują jako receptory somatodentryczne i presynaptyczne na komórkach nerwowych, gdzie modulują wyładowania neuronalne oraz na poziomie postsynaptycznym, gdzie pośredniczą w funkcjach hamujących. Wydaje się, iż w rdzeniu kręgowym istnieje wiele miejsc podlegających modulacji serotoninergicznej, ale nie została jeszcze wyjaśniona do końca dokładna lokalizacja, jak i rola poszczególnych podtypów receptorów serotoninowych [11].

Wykazano, że elektryczna stymulacja neuronów 5-HT w szwie ogonowym i aktywacja postsynaptycznych receptorów 5-HT w rdzeniu kręgowym kotów powoduje znaczące zahamowanie czynności skurczowej pęcherza [12].

Badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały, że agoniści receptorów serotoninergicznych generalnie hamują aktywność przywspółczulną oraz wzmacniają aktywność współczulną i somatyczną, podczas gdy antagoniści wywierają efekty przeciwne [13]. Część tej czynności wydaje się wynikać z centralnej modulacji aferentnych dróg z pęcherza moczowego [14].

Podanie zwierzętom doświadczalnym nieselektywnego antagonisty receptorów 5-HT metysergidu lub antagonisty receptora 5-HT3 - zatosetronu, prowadzi do obniżenia progu mikcji [15].

Inne eksperymenty przeprowadzone na kotach z ostrym rozwarstwieniem rdzenia kręgowego wykazały, że agonista receptora 5-HT2 - 2,5-dimetoksy-4-jodofenylisopropylamina (DOI) nasilał odruchy nerwu sromowego i że efekt ten był odwracany przez antagonistę tego receptora - LY 53857. Żaden z leków nie wykazywał takiego działania u zwierząt z nienaruszonym rdzeniem kręgowym, co wskazuje, że nadrdzeniowe efekty agonistów 5-HT2 mogą przeciwdziałać efektom w rdzeniu kręgowym, oraz że stymulacja receptorów 5-HT2 mogłaby wzmocnić odruch obronny i zmniejszyć nasilenie nietrzymania moczu [16].

Agoniści receptorów 5-HT1A, tacy jak 8-OH-DPAT i 5-MeODMT, także hamują czynność pęcherza i wzmacniają czynność zwieracza zewnętrznego cewki moczowej, a ich efekty są hamowane przez antagonistów 5-HT1A, takich, jak WAY 100635 i LY 206130. Ta modulacja może zależeć od obecności bodźców z nadrdzeniowych obszarów mózgu, skoro indukowany serotoniną wzrost progu mikcji był przekształcony w jego redukcję po rozwarstwieniu rdzenia kręgowego u kotów. A zatem, czynność serotoniny w rdzeniu kręgowym wydaje się hamować funkcje wypieracza i wzmacniać funkcję zwieracza prążkowanego cewki, w czym pośredniczą receptory 5-HT1A, 5-HT2 oraz 5-HT3 [17].

W większości badań eksperymentalnych wykazano, że aktywacja ośrodkowego układu serotoninergicznego, pośrednio przez inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT i bezpośrednio - przez agonistów receptorów 5-HT1A i 5-HT2, osłabia skurcze wypieracza, zwiększając objętość progową pęcherza konieczną do indukcji mikcji. Regulacja częstości odruchów pęcherza prawdopodobnie następuje poprzez tłumienie sygnałów aferentnych do ośrodka kontrolującego mikcję w moście, podczas gdy regulacja amplitudy skurczów pęcherza może być zależna od hamowania sygnału zwrotnego z mostu do jądra przywspółczulnego w rdzeniu kręgowym.

Prawdopodobieństwo, że niedobór serotoniny stanowi podstawę zarówno depresji, jak i OAB jest przedmiotem wielu dyskusji. Jeśli istnieje taki niedobór, problemem staje się, czy selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRIs - selective serotonin reuptake inhibitors) są skuteczne w kontroli mikcji tylko u pacjentów z depresją, czy też mechanizm hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny może być wykorzystany generalnie do leczenia OAB.

Przedstawiono ostatnio model sugerujący, że istnieje związek niedoboru serotoniny z nietrzymaniem moczu. Podawano klomipraminę młodym samicom szczurów. Po piętnastu tygodniach leczenia zaobserwowano u zwierząt zwiększoną częstość wydalania moczu, mniejszą pojemność pęcherza i nadreaktywność wypieracza. Gdy szczury leczono fluoksetyną, mikcja wracała do normy. Badacze sugerowali, że wyniki te wspierają hipotezę, iż depresja jest powiązana z OAB. Mogłoby to przemawiać za użytecznością SSRIs w farmakoterapii pacjentów z tą chorobą. Istnieją jednak raporty kliniczne sugerujące, że SSRIs (zwłaszcza sertralina), podawane pacjentom bez nietrzymania moczu, mogą indukować jego wystąpienie, zwłaszcza u osób starszych [18,19, 20].

Kwas g-aminomasłowy (GABAg - aminobutyric acid)

Wykazano, że kwas g-aminomasłowy pełni rolę transmitera hamującego w synapsach rdzeniowych i nadrdzeniowych. U części ssaków nadrdzeniowe drogi odruchu mikcyjnego znajdują się pod wpływem tonicznego, hamującego wpływu układu GABA-ergicznego. Badania eksperymentalne na zwierzętach udowodniły, że podanie egzogennego GABA lub agonisty receptora GABAA - muscimolu, hamuje odruch skurczu wypieracza pęcherza moczowego. Efekt taki wykazuje również baklofen, agonista receptora GABAB [21]. Odkrycia te sugerują, że zarówno receptory GABAA jak i GABAB zaangażowane są w nadrdzeniowe mechanizmy kontrolujące. Sugeruje się, że ośrodek mikcji w moście wywołuje skurcz pęcherza moczowego poprzez bezpośrednią stymulację przywspółczulnych motoneuronów pęcherza, indukując jednocześnie relaksację zwieracza zewnętrznego cewki moczowej na drodze stymulacji GABA-ergicznych interneuronów w spoidle szarym rdzenia, które z kolei hamują motoneurony zwieracza zewnętrznego cewki moczowej [22]. Mimo że wydaje się, iż układ GABA-ergiczny w sposób dość złożony wpływa na mikcję, może stanowić on potencjalny cel dla farmakoterapii nietrzymania moczu. Agoniści receptorów GABAB, m. in. baklofen, są wykorzystywani w leczeniu hiperrefleksji wypieracza wtórnej do uszkodzeń rdzenia kręgowego, a także u pacjentów ze spastycznością pęcherza czy w leczeniu chorych z idiopatyczną nadreaktywnością wypieracza.

Korzystne dla leczenia w przypadkach nadreaktywności pęcherza wydaje się więc nasilenie transmisji GABA-ergicznej, co można uzyskać na drodze hamowania wychwytu zwrotnego GABA lub hamowania transaminazy GABA. Efekty takie wykazano dla kilku nowych leków przeciwpadaczkowych, m. in. tiagabiny. Podanie ich zwierzętom doświadczalnym wywołuje efekty podobne do obserwowanych po egzogennym GABA czy jego agonistach [23,24].

GABA wiąże się z jonotropowymi receptorami GABAA i GABAC, które otwierają kanały chlorkowe oraz z metabotropowymi receptorami GABAB. Ponieważ zablokowanie receptorów GABAA i GABAB w rdzeniu kręgowym i mózgu wywołało stymulację mikcji u szczurów, to endogenne aktywowanie tych receptorów może być odpowiedzialne za ciągłe hamowanie odruchu mikcji w CUN. W rdzeniu kręgowym receptory GABAA są liczniejsze niż GABAB, z wyjątkiem rogów grzbietowych, gdzie dominują GABAB [25,26,27,28]. Zidentyfikowano cztery różne rodzaje transporterów GABA (GATs), których obecność wykryto w neuronach i komórkach glejowych mózgu, pniu mózgu oraz rdzeniu kręgowym. Selektywnym inhibitorem jednego z nich (GAT1) jest tiagabina. Wykazano, że lek ten zwiększa pozakomórkowe poziomy GABA i ma działanie hamujące na mikcję u szczurów.

Badania eksperymentalne na szczurach wykazały, że muscimol (agonista receptora GABAA) i baklofen (agonista receptora GABAB) hamują mikcję. Tiagabina natomiast zmniejszała ciśnienie mikcji i objętość zalegającą oraz zwiększała objętość pęcherza. Badania te sugerują, że wzrost endogennego poziomu GABA w CUN może poprawiać kontrolę mikcji.

Baklofen osłabiał nadreaktywność wypieracza wywoływaną oksyhemoglobiną, który to efekt był odwracany przez CGP55846 - selektywnego antagonistę receptora GABAB. Wyniki te sugerują, że hamujące działanie agonistów receptorów GABAB w rdzeniu kręgowym, może być użyteczne w kontroli zaburzeń mikcji powodowanych przez aktywację włókien C w nabłonku dróg moczowych.

Gabapentyna

Gabapentyna została pierwotnie zsyntetyzowana jako lek przeciwpadaczkowy, działający za pośrednictwem GABA. Mechanizm jej działania pozostaje jednak niejasny. W badaniach klinicznych wykazano przydatność terapeutyczną gabapentyny do leczenia neurogennej nadreaktywności wypieracza. Lek ten pozytywnie wpływał na objawy choroby i znacząco poprawiał parametry urodynamiczne [29].

Receptory waniloidowe

Udowodniono efektywność zarówno kapsaicyny, jak i resiniferatoksyny (RTX -resiniferatoxin) w farmakoterapii zaburzeń czynnościowych pęcherza moczowego. Wiążą się one z receptorem waniloidowym (VR1 - vanilloid receptor) i nieselektywnym kanałem kationowym na obwodowych zakończeniach nocyceptywnych neuronów. Nieustalona jest jednak rola tych receptorów w funkcjonowaniu prawidłowego pęcherza oraz w hiperrefleksji wypieracza czy autonomicznej dysrefleksji.

Przedstawiono ostatnio doświadczalne i kliniczne dowody, że wrażliwe na kapsaicynę drogi aferentne związane są z hiperrefleksją wypieracza. Stanowiło to podstawę dla dopęcherzowego leczenia RTX w tym zaburzeniu. Badania przeprowadzone na myszach pozbawionych receptora VR1 udowodniły, że u zwierząt tych istnieje zwiększona częstotliwość oddawania moczu. Wykazywały one także zwiększoną częstość skurczów pęcherza, które nie indukowały mikcji. W badaniach in vitro uwalnianie ATP wywołane rozciąganiem pęcherza było zmniejszone u myszy pozbawionych VR1. Ponadto w komórkach urothelium myszy pozbawionych VR1 hypoosmolarność wywołana ATP była zredukowana [30,31,32,33].

Ostatnio dowiedziono istotnej roli uwalnianego przez urothelium ATP, działającego poprzez receptor purynergiczny P2X3 na subpopulację nerwów aferentnych miednicy. P2X3 wraz z VR1 występują w nerwach biegnących w warstwie podśluzówkowej pęcherza u ludzi i szczurów. Odkrycia te wspierają pogląd, że komórki urothelium współpracują z nerwami aferentnymi, leżącymi w warstwie podśluzówkowej. Zadaniem ich jest prawdopodobnie wykrywanie obecności czynników drażniących. Mogą być również wrażliwe na mechaniczne rozciąganie ścian pęcherza [34,35,36,37].

Badania cystometryczne wykazały, że RTX, ale nie jego nośnik, znacząco zwiększało ciśnienie progowe, przerwy między mikcjami, objętość mikcji i pojemność pęcherza. U szczurów, którym podano nośnik, dopęcherzowe podanie kapsaicyny czy też kwasu octowego znacząco zmniejszało przerwy międzymikcyjne, objętość mikcji i pojemność pęcherza. U szczurów leczonych RTX ani kapsaicyna, ani kwas octowy nie miały wpływu na te parametry. Podany dopęcherzowo ATP znacząco zmniejszał przerwy między mikcjami i ich objętość w obu grupach zwierząt. Wydaje się, że działanie ATP na odruch mikcyjny jest przekazywane, przynajmniej częściowo, przez inne nerwy, poza nerwami aferentnymi wrażliwymi na kapsaicynę [38].

Dowiedziono również istnienia związku włókien aferentnych pęcherza wrażliwych na kapsaicynę z autonomiczną dysrefleksją. Sugeruje się, że dopęcherzowo podawana kapsaicyna może być obiecującym sposobem leczenia zarówno dysrefleksji, jak i nadczynności wypieracza.

Układ dopaminergiczny

Układ dopaminergiczny może wpływać na mikcję zarówno w sposób pobudzający poprzez receptory typu D2 (D2, D3 i D4), jak również hamujący, działając za pośrednictwem receptorów typu D1 (D1 i D5). U pacjentów z chorobą Parkinsona stwierdzono częstsze występowanie hyperrefleksji wypieracza oraz dysfunkcji opróżniania pęcherza, co wydaje się być konsekwencją niedoboru dopaminy w strukturach prążkowia i niedostateczną aktywacją hamujących receptorów typu D1 [39].

Wykazano, że apomorfina, nieselektywny agonista receptorów dopaminowych typu D1 i D2, nasila reaktywność pęcherza u zwierząt doświadczalnych. Zniszczenie neuronów dopaminergicznych u małp prowadzi do występowania objawów charakterystycznych dla choroby Parkinsona oraz nadreaktywności pęcherza moczowego. Badania przeprowadzone przy użyciu SKF 38393 (selektywny agonista receptorów Dl), quinpirolu (selektywny agonista receptorów D2) oraz remoksipridu (selektywny antagonista receptorów D2) potwierdziły fakt, że receptory typu Dl tonicznie hamują odruch mikcyjny, natomiast typu D2 - torują dla niego drogę. Stymulacja ośrodkowych receptorów dopaminowych typu D1 przy jednoczesnym blokowaniu receptorów D2 może okazać się interesującą alternatywą w farmakoterapii pęcherza nadreaktywnego, lecz jak dotychczas substancje o takim działaniu nie zostały poddane testom klinicznym [40,41].

Receptory tachykininowe

Zwiększona aktywność włókien aferentnych może odgrywać istotną rolę w patogenezie pęcherza nadreaktywnego. Wiele peptydów, w tym tachykininy (substancja P, neurokinina A i B), CGRP (calcitonin gene related peptide) czy wazoaktywny czynnik jelitowy, są zlokalizowane w aferentnych drogach zaopatrujących pęcherz i cewkę moczową [42]. Tachykininy oraz CGRP odgrywają rolę transmiterów dla nerwów czuciowych. Peptydy te wywołują różnorodne efekty biologiczne, m. in. indukują skurcz mięśni gładkich, ułatwiają uwalnianie neurotransmiterów oraz działają wazodilatacyjnie [43].

Działanie tachykinin jest pośredniczone przez trzy rodzaje receptorów: NK-1, NK-2 i NK-3. Wykazano, że receptor NK-2 jest jedynym receptorem dla tachykinin, zlokalizowanym w wypieraczu pęcherza moczowego u człowieka [44]. Uważa się, że tachykininy, działając za pośrednictwem receptorów NK-2, indukują nadreaktywność pęcherza.

Wydaje się, że poza udziałem tachykinin w odruchu mikcyjnym mogą one, poprzez stymulację receptorów NK-1 (oraz prawdopodobnie NK-2), sprawować kontrolę nad czynnością pęcherza na poziomie rdzenia kręgowego. Wykazano, że podanie antagonisty receptorów NK-1 zwierzętom doświadczalnym podnosi próg mikcji poprzez blokowanie aferentnej impulsacji czuciowej biegnącej z pęcherza do rdzenia kręgowego. To sugeruje udział tachykinin w mechanizmach nadrdzeniowych i czyni receptory NK w rdzeniu kręgowym potencjalnym celem dla nowych farmaceutyków, które mogłyby okazać się skuteczne w terapii pęcherza nadreaktywnego.

1. Kuhar MJ, Pert CB, Snyder SH: Regional distribution of opiate receptor binding in monkey and human brain. Nature 1973, 245, 447-450.
2. Malinovsky M, Le Normand L, Lepage Y et al: The urodynamic effects of intravenous opioids and ketoprofen in humans. Anesth Analg 1998, 87, 456-461.
3. Igawa Y, Andersson K-E, Post C et al: A rat model for investigation of spinal mechanisms in detrusor instability associated with infravesical outflow obstruction. Urol Res 1993, 21, 239-244.
4. Igawa Y, Westerling D, Mattiasson A et al: Effects of morphine metabolites on micturition in normal, unanaesthetized rats. Br J Pharmacol 1993, 257-262.
5. Kieffer BL: Opioids: first lessons from knockout mice. Trends Pharmacol Sci 1990, 20, 19-26.
6. Raffa RB, Friderichs E: The basic science aspect on tramadol hydrochloride. Pain Reviews 1996, 249-271.
7. Pandita RK, Pehrson R, Christoph T et al: Actions of tramadol on micturition in awake, freely moving rats. Br J Pharmacol 2003, 139, 741-748.
8. Pehrson R, Andersson K-E: Tramadol inhibits rat detrusor overactivity caused by dopamine receptor stimulation. Urol 2003, 170: 272-275.
9. Kakizaki H, Yoshiyama M. Koyanagi T et al: Effects of WAY100635, a selective 5-HT1A-receptor antagonist on the micturition-reflex pathway in the rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001, 280, 1407-1413.
10. Hoyer D, Clarke DE, Fozard JR et al: International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin). Pharmacol Rev 1994, 46, 157-203.
11. Thor KB, Katofiasc MA, Danuser H et al: The role of 5-HT1A - receptors in control of lower urinary tract function in cats. Brain Res 2002, 946: 290-297.
12. Espey MJ, Downie JW: Serotonergic modulation of bladder function before and after spinal transection. Eur J Pharmacol. 1995, 287, 173-177.
13. Thor KB, Katofiasc MA, Danuser H et al: The role of 5-HT1A receptors in control of lower urinary tract function in cats. Brain Res. 2002, 946: 290-297.
14. Burgard EC, Fraser MO, Thor KB: Serotonergic modulation of bladder afferent pathways. Urology 2003, 62: 10-15.
15. Espey ML, Downie LW: Serotonergic modulation of cal bladder function before and after spinal transection. Eur J Pharmacol 1995, 287, 173-177.
16. Danuser H, Thor KB. Spinal 5-HT2 receptor-mediated facilitation of pudendal nerve reflexes in the anaesthetized cats. Br J Pharmacol 1996, 118, 150-154.
17. Espey ML, Downie LW: Serotonergic modulation of cal bladder function before and after spinal transection. Eur J Pharmacol 1995, 287, 173-177.
18. Little JO Jr, Kaplan SA: An unexpected association between urinary incontinence, depression and sexual dysfunction. Drugs Today 2002, 38, 777-782.
19. Na YG, Lee KS, Klausner AP, et al: Fluoxetine reverses bladder overactivity in a rat model of endogenous depression. J Urol 2003, 169, 44.
20. Movig KL, Leufkens HG, Belitser SV, et al: Selective serotonin reuptake inhibitor-induced urinary incontinence. Pharmacoepidemiol Drug Ser 2002, 11, 271-279.
21. Igawa Y, Mattiasson A, Andersson KE: Effects of GABA-receptor stimulation and blockade on micturition in normal rats and rats with bladder outflow obstruction. Urol. 1993, 150, 537-542.
22. Blok BFM, de Weerd H, and Holstege G: The pontine micturition centre projects to sacral cord GABA immunoreactive neurons in the cat. Neurosci Lett 1997, 233, 109-112.
23. Bushman W, Steers WD, Meythaler M: Voiding dysfunction in patients with spastic paraplegia: urodynamic evaluation and response to continuous intrathecal baclofen. Neurourol Urodyn 1993, 12, 163-170.
24. Perucca E: The new generation of antiepileptic drugs: advantages and disadvantages. Br J Clin Pharmacol 1996, 42, 531-543.
25. Chebib M, Johnston GAR: The "ABC" of GABA receptors: a brief review. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999, 26, 937-940.
26. Igawa Y, Mattiasson A, Andersson KE: Effects of GABA-receptor stimulation and blockade on micturition in normal rats and rats with bladder outflow obstruction. J Urol 1993: 537-542.
27. Pehrson R, Lehmann A, Andersson KE: Effects of gamma-aminobutyrate B receptor modulation on normal micturition and oxyhemoglobin induced detrusor overactivity in female rats. J Urol 2002, 168, 2700-2705.
28. Maggi CA, Furio M, Santicioli P, et al: Spinal and supraspinal components of GABAergic inhibition of the micturilian reflex in rats. J Pharmacol Exp Ther 1987, 240, 998-1005.
29. Maneuf YP, Gonzalez MI, Sutton KS, et al: Cellular and molecular action of the putative GABA-mimetic, gabapentin. Cell Mol Life Sci 2003, 60, 742-750.
30. Cruz F: Vanilloid receptor and detrusor instability. Urology 2002, 59, 51-60.
31. Silva C, Ribeiro MJ, Cruz F: The effect of intravesical resiniferatoxin in patients with idiopathic detrusor instability suggests that involuntary detrusor contractions are triggered by C-fiber input. J Urol 168: 575-579, 2002.
32. Palma P, Thiek M, Riccetto C, et al: Resiniferatoxin for idiopathic overactive bladder refractory to anticholinergics. Eur Urol 2003, 171.
33. Birder LA, Kanai A, de Groat WC, et al: Altered urinary bladder function in mice lacking the vanilloid receptor TRPV1. Nat Neurosci 2002, 5, 856-860.
34. Cockayne DA, Hamilton SG, Zhu QM, et al: Urinary bladder hyporeflexia and reduced pain-related behavior in P2X3-deficient mice. Nature 2000, 407, 1011-1015.
35. Vlaskovska M, Kasakov L, Rong W, et al: G. P2X3 knock-out mice reveal a major sensory role for urothelially released ATP. Neurosci 2001, 21, 5670-5677.
36. Elneil S, Skepper JN, Kidd E, et al: Distribution of P2X (l) and P2X (3) receptors in the rat and human urinary bladder. Pharmacology 2001, 63, 120-128.
37. Yiangou Y, Facer P, Baecker PA, et al: Capsaicin receptor VRl and ATP-gated ion channels P2X3 in human urinary bladder. BJU 2001, 87, 774-779.
38. Zhang X, Izawa Y, lshizuka O, et al: Effects of resiniferatoxin desensitization of capsaicin-sensitive afferents on detrusor over-activity induced by intravesical capsaicin, acetic acid or ATP in conscious rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003, 367, 473-479.
39. Yoshimura N, Mizuta E, Kuno S, et at: The dopamine Dl receptor agonist SKF 38393 suppresses detrusor hyperreflexia in the monkey with parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Neuropharmacology. 1993, 32, 315-321.
40. de Groat WC, and Yoshimura N. Pharmacology of the lower urinary tract. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001, 41, 691-721.
41. Seki S, Igawa Y, Kaidoh K, et al: Role of dopamine Dl and D2 receptors in the micturition reflex in conscious rats. Neurourol Urodyn. 2001, 20, 105-113.
42. Lincoln and Burnstock G: Autonomic innervation of the urinary bladder and urethra, in Maggi CA (red): The Autonomic Nervous System. London, Harvood Academic Publishers. 1993, 33-68.
43. Maggi CA: Tachykinins and calcitonin gene-related peptide (CGRP) as co-transmiters released from peripheral endings of sensory nerves. PTOG Neurobiol. 1995, 45, 1-98.
44. Palea S, Corsi M, Anibani L et al: Pharmacological characterization of tachykinin NK, receptors on isolated human urinary bladder, prostatic urethra and prostate. J Pharmacol Exp Ther. 1996, 277, 700-705.

Tomasz Rechberger
II Klinika Ginekologii AM
20-090 Lublin
ul. Jaczewskiego 8
tel. 0691 376 307
wrobelandrzej@yahoo.com