english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Układ adrenergiczny

Receptory adrenergiczne a1 jak i a2 (AR - adrenergic receptors), jak się zdaje, odgrywają ważną rolę zarówno w rdzeniowym układzie obwodowym, jak i w drogach rdzeniowych i nadrdzeniowych. a1-AR występują w regionach mózgu istotnych dla kontroli mikcji, m. in. w rdzeniowym jądrze przywspółczulnym. a1-AR wydaje się wykazywać toniczną aktywność w kontroli nerwowej dolnego odcinka układu moczowego - współczulnej i somatycznej.

Podawanie antagonistów a1-AR (np. doksazosyny) zwierzętom doświadczalnym z nadreaktywnością wypieracza prowadziło do zmniejszenia ciśnienia mikcji. Prazosyna i terazosyna zmniejszały ciśnienie mikcji oraz zwiększały pojemność pęcherza, objętość wydalanego moczu i objętość zalegającą. Aktywność wypieracza przypuszczalnie związana jest z rdzeniowymi i nadrdzeniowymi a1-AR.

Stwierdzono, że szczury z samoistnym nadciśnieniem mają zwiększone noradrenergiczne unerwienie pęcherza. Wykazują także zwiększoną częstość wydalania moczu, a badanie urodynamiczne dowodzi nadreaktywności ich wypieracza, która znoszona jest przez podawanie antagonistów a1-AR. Potwierdza to występowanie rdzeniowych a1-AR związanych z kontrolą mikcji. a1A-AR stanowią ogniwo pośrednie w przekazywaniu sygnału przez ramię zstępujące odruchu mikcji. Z drugiej strony a1D-AR mogą nie odgrywać znaczącej roli w tym odruchu. To spostrzeżenie jest szczególnie interesujące, zważywszy, że w ludzkim rdzeniu kręgowym dominujące są a1D-AR. Należy jednak zauważyć, że u szczura występuje ekspresja zarówno a1D-Ars, jak i a1A-AR [1,2,3,4].

Podanie tamsulosyny (selektywny antagonista a1A-AR) oraz naftopidilu (selektywny antagonista a1D-AR) prowadziło do zniesienia rytmicznych, izowolumetrycznych skurczów wypieracza pęcherza. Amplituda skurczów wypieracza była zmniejszana przez naftopidil, ale nie przez tamsulosynę. Sugeruje się, że noradrenergiczna projekcja z pnia mózgu do rdzenia kręgowego następuje raczej poprzez drogi aferentne niż eferentne i że głównym a1-AR w drodze aferentnej mogą być receptory a1D-AR.

Mimo iż obydwa leki poprawiały zaburzenia wydalania i gromadzenia moczu u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, to tamsulosyna okazała się skuteczniejsza przy zaburzeniach wydalania, a naftopidil przy zaburzeniach gromadzenia moczu. Leki te (zwłaszcza naftopidil) poza działaniem antagonistycznym na a-AR mięśni gładkich pęcherza moczowego, mogą także działać na odcinek lędźwiowo-krzyżowy rdzenia, przez co ograniczają zaburzenia gromadzenia moczu [5].

Istotną rolę w kontroli dolnych dróg moczowych pełnią również a2-AR. Podanie selektywnego agonisty a2-AR deksmedetomidiny stymulowało aktywność wypieracza pęcherza moczowego. Z kolei selektywny antagonista a2-AR - atipamezol zwiększał ciśnienie mikcji, pojemność pęcherza i ilość moczu zalegającego, a zmniejszał objętość mikcji.

Klonidyna i oksymetazolina (agoniści a2-AR), podane przytomnym szczurom, indukowały nadreaktywność wypieracza, która była blokowana poprzez uprzednie podanie selektywnego antagonisty a2-AR - idazoksanu [6].

Przedmiotem dyskusji pozostaje znaczenie a1-AR wypieracza w powstawaniu objawów z dolnego odcinka układu moczowego u ludzi. Większość badaczy jest zgodna, że ekspresja tych receptorów jest niewielka. Wykazano, że w ludzkim pęcherzu 2/3 a-AR mRNA pochodziło z podtypu a1D, nie znaleziono podtypu a1B,\a 1/3 stanowił podtyp a1A. U szczurów dystrybucja tych receptorów była inna, dominował a1A-AR, 1/3 stanowił a1D-AR, a tylko niewielką część stanowił a1B-AR mRNA. Powyższe proporcje były identyczne w różnych częściach wypieracza.

U ludzi w prawidłowym pęcherzu istnieje dominacja a1D-AR. Wydaje się, że brak obecnie dowodów na istnienie zmian w ekspresji podtypów a-AR w pęcherzu ludzkim z obstrukcją odpływu. Znaczyłoby to, że jest mało prawdopodobne, iż a1D-ARs w mięśniu wypieracza są odpowiedzialne za OAB. Nie wyklucza to jednak możliwości, że receptory te, zlokalizowane w innym miejscu, nie mają żadnego znaczenia.

Wszystkie podtypy a-AR możemy znaleźć w różnych miejscach układu naczyniowego człowieka i układów pośredniczących w skurczu. Ich ekspresja zmienia się proporcjonalnie do średnicy naczynia i wzrasta wraz z wiekiem. Funkcjonowanie wypieracza pęcherza moczowego uzależnione jest od unaczynienia i perfuzji. Uważa się, że hipoksja indukowana częściowym zablokowaniem odpływu ma znaczącą rolę w hipertroficznym i degeneracyjnym działaniu tej niedrożności, przynajmniej w modelu zwierzęcym. Wykazano, że przewlekłe leczenie dazoksyną zwiększało przepływ krwi przez pęcherz zarówno u normalnych szczurów, jak i tych z obstrukcją. Co więcej, dazoksyna redukowała nasilenie odpowiedzi czynnościowej pęcherza na obstrukcję i zmniejszała wzrost masy pęcherza u zwierząt z obstrukcją. To mógłby być jeden z mechanizmów przyczyniających się do pozytywnego działania na nadpobudliwość pęcherza wywołaną obstrukcją.

Obecnie przyjmuje się, że kluczowymi receptorami wypieracza pęcherza u człowieka, które odgrywają istotną rolę w jego relaksacji, są b3-AR. Może to częściowo wyjaśnić, dlaczego analizy klinicznego działania selektywnych agonistów receptorów b2-AR w nadreaktywności pęcherza są kontrowersyjne i w większości nie przynoszą wiążących wniosków. Klenbuterol - agonista b2-AR - hamował indukowane elektrycznie skurcze "niestabilnego" pęcherza u człowieka. Nie wywoływał jednak tego efektu w pęcherzu prawidłowym, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami sugerującymi, że klenbuterol oraz inni agoniści b2-AR mogą hamować nadreaktywność wypieracza. b3-AR wydają się potencjalnym celem dla leków używanych w celu leczenia OAB i nadpobudliwości wypieracza. Wykazano relaksacyjne działanie selektywnych agonistów tych receptorów w nadreaktywności wypieracza na modelach in vitro i zwierzęcych.

Mimo ciągłych badań, rola układu adrenergicznego w kontroli mikcji pozostaje niejasna. Noradrenergiczne neurony pnia mózgu łączą się z somatycznymi i autonomicznymi jądrami lędźwiowo-krzyżowego odcinka rdzenia kręgowego, a aktywacja pęcherza poprzez drogi opuszkowo-rdzeniowe może zachodzić na drodze pobudzenia receptorów al - adrenergicznych. Wydaje się, że receptory te wykazują toniczną aktywność, będąc elementem współczulnej i somatycznej kontroli dolnych dróg moczowych, przynajmniej u kotów. Zastosowanie doksazosyny zmniejsza ciśnienie wewnątrzpęcherzowe, który to efekt jest o wiele bardziej wyrazisty w przypadku nadreaktywności pęcherza. Doksazosyna nie wpływa znacząco na częstotliwość czy amplitudę skurczów wypieracza. Na tej podstawie sugeruje się, że wywiera ona swój wpływ, działając na poziomie rdzenia kręgowego i zwojów, tym samym redukując impulsację przywspółczulną docierającą do pęcherza. Badania urodynamiczne wykazały częstsze występowanie nadreaktywności pęcherza u szczurów z podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego. Zwierzęta te miały nasiloną impulsację noradrenergiczną pęcherza i zwiększoną częstość mikcji. Wykazano u nich, podczas wykonywania cystometrii, zwiększoną częstotliwość skurczy wypieracza oraz zmniejszenie pojemności pęcherza. U szczurów z nadciśnieniem podawanie 6-hydroksydopaminy w celu chemicznego zniszczenia obwodowych nerwów noradrenergicznych nie wpływało na nadreaktywność pęcherza. Również a1 - antagoniści, podani dotętniczo w sąsiedztwie pęcherza, nie znoszą jego nadreaktywności. Z drugiej strony, podanie śródskórne a1 - antagonistów prowadzi do normalizacji mikcji.

Udowodniono, że zastosowanie a1 - selektywnego agonisty (fenylefryny) prowadzi do wydłużenia przerw miedzy skurczami wypieracza oraz podnosi próg pobudliwości pęcherza, nie zmieniając amplitudy skurczów. Zastosowanie dużej dawki fenylefryny całkowicie blokuje odruch opróżniania i indukuje nietrzymanie moczu z przepełnienia. Doksazosyna z kolei zmniejsza przerwy między skurczami, ale nie zmienia amplitudy skurczów pęcherza. W warunkach izowolumetrycznych doksazosyna zwiększa częstotliwość skurczów pęcherza oraz zmniejsza ich amplitudę. Wyniki te sugerują obecność dwóch typów mechanizmów rdzeniowych, kontrolujących odruchową aktywność pęcherza, w których uczestniczą receptory a1 - adrenergiczne. Po pierwsze receptory te wydają się pośredniczyć w impulsacji aferentnej wpływającej hamująco na częstotliwość opróżniania pęcherza. Po wtóre, mogą również uczestniczyć w kontroli mikcji poprzez zstępujące ramię odruchu mikcyjnego.

Prawdopodobnie różne podtypy receptora a1 są zaangażowane w modulację odruchu mikcyjnego. Receptory a1A i a1B wydają się wywierać wpływ hamujący na częstość mikcji, prawdopodobnie poprzez zmianę impulsacji aferentnej zaopatrującej pęcherz. Receptory a1A pośredniczą w modulacji odruchu mikcyjnego przez włókna eferentne. Natomiast receptory a1D nie mają, jak się zdaje, istotnego znaczenia w neurofizjologii mikcji, co jest interesujące, zwłaszcza w świetle doniesień wskazujących na szczególnie dużą ekspresję mRNA dla tego właśnie podtypu receptora a1 w rdzeniu kręgowym szczura [7].

Zastosowanie w praktyce klinicznej a1 - antagonistów sporadycznie znosiło nadreaktywność pęcherza u pacjentów z przerostem prostaty. Leki te próbowano również wykorzystywać przy leczeniu osób z hyperrefleksją wypieracza, ale z umiarkowanym skutkiem [8]. W świetle istniejących doniesień, antagoniści receptorów a1-adrenergicznych wydają się skuteczni w niektórych przypadkach pęcherza nadreaktywnego, co jest prawdopodobnie wynikiem ich wpływu na OUN.

Podczas gdy różnorodne podtypy receptorów serotoninowych zdają się w końcu dawać podobne odpowiedzi w rdzeniowym ośrodku mikcji, podrodziny receptorów adrenergicznych, np.: a1 - i a2- oraz receptorów â-adrenergicznych, mogą przynajmniej częściowo mieć przeciwne skutki. Efekt działania NA w rdzeniu kręgowym zależy od tego, który z podtypów receptorów adrenergicznych jest stymulowany. Ostateczny rezultat wpływu tego neurotransmitera jest więc bardzo trudny do przewidzenia. Dooponowa podaż antagonistów receptorów adrenergicznych typu a1 okazuje się hamować efekty muskarynowe w pęcherzu. U kotów znieczulonych etaminą, prazosyna - antagonista receptora adrenergicznego typu a1, hamuje skurcz cewki moczowej, indukowany przez stymulację nerwu podbrzusznego, lecz nie sromowego. Prazosyna hamuje również skurcz cewki wywołany przez kontralateralną stymulację aferentnego nerwu sromowego, co sugeruje, że receptory adrenergiczne typu a1 odgrywają istotną rolę w ramieniu efektorowym kontroli współczulnej i w centralnym przetwarzaniu kontroli somatycznej cewki [9]. U przytomnych szczurów deksmedetomidyna - agonista receptora adrenergicznego typu a2 obniża ciśnienie mikcji, pojemność pęcherza, objętość mikcji oraz zalegającego moczu, podczas gdy atipamezol i rauwolscyna - antagoniści receptora a2 - odwracają ten efekt, a podane same wykazują efekty przeciwne [10]. Z drugiej strony stwierdzono, że podanie fentolaminy, nieselektywnego antagonisty receptora a, ale nie prazosyny - antagonisty receptora a1, obniża próg mikcji, wskazując na udział receptorów a2 w odruchu mikcyjnym.

Bardzo interesujące wydają się neuroanatomiczne związki 5-HT i NA z odruchami zawiadującymi dolnymi drogami moczowymi. Wykazano, że miejsca rdzenia kręgowego charakteryzujące się jedną z największych gęstością zakończeń 5-HT i NA, są ściśle powiązane z łukami odruchowymi odpowiedzialnymi za prawidłowe funkcjonowanie dolnych dróg moczowych [11].

Receptory 5-HT i NA (zwłaszcza 5-HT1A, 5-HT1B/D, 5-HT3, a2A oraz b-adrenergiczne) zlokalizowano w szlaku bocznym rdzenia, gdzie włókna aferentne pęcherza moczowego tworzą połączenia synaptyczne. Regiony, przez które biegną drogi eferentne (tj. krzyżowe), jądro przywspółczulne, jądro Onufa czy pośrednioboczne lędźwiowe jądro współczulne, zawierają również dużą gęstość receptorów serotoninowych i adrenergicznych. Te trzy regiony charakteryzują się dużą gęstością receptorów 5-HT1A, 5-HT1B/D, 5-HT3, jak i a1D, a2A oraz b-adrenergicznych.

Nocyceptyna/Orfanina FQ

Nocyceptyna lub orfanina FQ jest 17-aminokwasem, endogennym ligandem, wykazującym śladowe powinowactwo do receptorów opioidowych. Działa zarówno na poziomie ośrodkowym, jak i obwodowym. Wykazuje hamujące działanie na odruch mikcyjny u pacjentów z neurogennym nietrzymaniem moczu. Wydaje się, że agoniści receptorów dla nocyceptyny/orfaniny FQ mogą być potencjalną grupą nowych leków efektywnych w leczeniu pęcherza neurogennego [12,13,14].

Toksyna botulinowa

Toksyna botulinowa jest najsilniejszą neurotoksyną występującą w przyrodzie. Jest produkowana przez gram dodatnie, beztlenowe bakterie Clostridium botulinum. Zidentyfikowano siedem antygenowych podtypów toksyny botulinowej - A, B, C, D, E, F i G. Typy A i B mają zastosowanie kliniczne, ale większość prac przeprowadzono z toksyną typu A.

Toksyna botulinowa za pośrednictwem swoich ciężkich łańcuchów (100 kDa) łączy się z akceptorem błony presynaptycznej cholinergicznych zakończeń nerwowych. Powstały kompleks toksyna (akceptor) na drodze aktywnej endocytozy jest przemieszczany do wnętrza zakończenia nerwowego. Następuje degradacja białek biorących udział w procesie uwalniania acetylocholiny. Proces ten zachodzi pod wpływem lekkich łańcuchów (50 kDa) toksyny botulinowej pełniących funkcję endopeptydaz. Dochodzi do zniszczenia połączenia nerwowo-mięśniowego. Następuje zmniejszenie kurczliwości mięśni i ich atrofia w obszarze iniekcji. Całość wspomnianych zmian określana jest terminem denerwacji chemicznej [15].

Toksyna botulinowa podana w odpowiednich dawkach hamuje uwalnianie nie tylko acetylocholiny, ale także innych neurotransmiterów. Neurotoksyna ta prawdopodobnie wpływa również na zakończenia czuciowe zlokalizowane w pęcherzu, co mogłoby tłumaczyć jej efektywność w przypadkach nadreaktywności na tle wzmożonej dośrodkowej impulsacji czuciowej. Nie przechodzi ona przez barierę krew - mózg i dlatego nie wykazuje działania na ośrodkowy układ nerwowy.

Wywołana chemicznie denerwacja jest procesem odwracalnym i aksony regenerują się po od trzech do sześciu miesięcy. Od około siódmej doby po infekcji toksyny botulinowej rozpoczyna się proces reinerwacji mięśnia. Polega on na odtworzeniu unerwienia poprzez pączkowanie włókien nerwowych. W efekcie wytwarzane są odgałęzienia aksonu, które w przeważającej większości są pozbawione osłonek mielinowych. Część ze wspomnianych zakończeń kończy się "ślepo". Efektem procesu reinerwacji jest zmiana sposobu unerwienia włókien mięśniowych. Pojedynczy neuron za pomocą wypustek aksonalnych unerwia w konsekwencji wspomnianych zmian wiele włókien mięśniowych [16].

W praktyce uroginekologicznej wykorzystywana jest toksyna botulinowa typu A (preparaty Dysport i Botox). Dawka śmiertelna tej neurotoksyny wynosi około 40 j/kg. Dawki stosowane podczas zabiegów uroginekologicznych zwykle nie przekraczają 300 j toksyny, w związku z tym, nawet przedostanie się jej do krwiobiegu nie powoduje niebezpiecznych następstw. Przeciwwskazaniami do jej stosowania są zaburzenia przewodzenia nerwowo-mięśniowego i stosowane równolegle leki wpływające na to przewodzenie (m.in. aminoglikozydy), schorzenia płytki neuromotorycznej i neuronu obwodowego. Toksyna botulinowa znalazła zastosowanie w leczeniu dyssynergizmu wypieraczowo-zwieraczowego, neurogennej oraz nieneurogennej nadreaktywności wypieracza, śródmiąższowym zapaleniu pęcherza moczowego, przeszkodzie podpęcherzowej oraz nadreaktywności wypieracza na tle idiopatycznym.

Kanały jonowe

Aktywacja mięśnia wypieracza za pośrednictwem receptorów muskarynowych i adrenergicznych wymaga napływu wapnia pozakomórkowego przez kanały wapniowe, jak również mobilizacji wapnia wewnątrzkomórkowego. Napływ wapnia z przestrzeni pozakomórkowej może być blokowany przez antagonistów kanałów wapniowych typu L lub przez otwarcie kanałów potasowych. Otwarcie kanałów potasowych prowadzi do hiperpolaryzacji nie tylko komórek mięśniowych gładkich, lecz prawdopodobnie również nerwów aferentnych, zmniejszając możliwość otwarcia kanałów wapniowych i tym samym utrudniając dopływ wapnia pozakomórkowego.

Wykazano, że pochodne dihydropirydyny (np. nifedypina) wykazują silny wpływ hamujący na izolowany wypieracz pęcherza. Przeprowadzone nieliczne badania kliniczne sugerują, że blokery kanałów wapniowych są efektywną grupą leków w terapii pęcherza nadreaktywnego. Nie przeprowadzono jednak dotąd badań randomizowanych, które mogłyby potwierdzić te doniesienia [17].

Dopęcherzowe podanie werapamilu prowadzi do wzrostu pojemności pęcherza oraz zmniejszenia częstości parć naglących u pacjentów z hiperrefleksją wypieracza. Gorsze rezultaty uzyskano u pacjentów z hiperaktywnością wypieracza pochodzenia nieneurogennego. Prawdopodobna wydaje się możliwość zastosowania dopęcherzowego antagonistów kanałów wapniowych lub kojarzenia ich z antagonistami receptorów muskarynowych [18].

Obiecującą alternatywą leczenia pęcherza nadreaktywnego są leki wpływające na kanały potasowe, jako że eliminują one niepożądane skurcze wypieracza pęcherza podczas fazy wypełniania, nie wpływając na fazę opróżniania. Istnieje kilka typów kanałów potasowych, z których przynajmniej dwa występują w wypieraczu pęcherza: kanały zależne od ATP oraz od wapnia. Badania na izolowanym mięśniu wypieracza wykazały, że substancje otwierające kanały potasowe redukują częstość zarówno spontanicznych skurczów wypieracza, jak i skurczów indukowanych podaniem karbacholu czy stymulacją elektryczną. Związki otwierające kanały potasowe typu pinacidil albo kromakalim wykazują efektywność w modelach zwierzęcych. Przeprowadzone badania kliniczne nie potwierdziły jednak ich skuteczności u pacjentów z hiperrefleksją wypieracza. Ponadto związki te wywołują wiele niepożądanych objawów ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Ostatnio zsyntetyzowano kilka nowych leków oddziałujących na kanały potasowe. Najbardziej obiecującym wydaje się ZD 6169, który w sposób selektywny aktywuje kanały potasowe zależne od ATP. ZD 6169, podany dopęcherzowo zwierzętom doświadczalnym w dawkach niewpływających na układ krążenia, podwyższa próg pobudliwości pęcherza moczowego, zwiększa jego pojemność oraz zmniejsza częstość i amplitudę mikcji. Jest on więc bardzo perspektywicznym związkiem w odniesieniu do farmakoterapii pęcherza nadreaktywnego.

Prostanoidy

Prostanoidy są syntetyzowane lokalnie w mięśniu oraz śluzówce pęcherza. Do czynników inicjujących ich syntezę należą: aktywacja receptorów wrażliwych na rozciąganie w mięśniu wypieracza, uszkodzenie śluzówki pęcherza, pobudzenie zaopatrujących go włókien nerwowych czy mediatory procesów zapalnych. Relatywne stosunki ilościowe syntetyzowanych i wydzielanych prostanoidów w pęcherzu moczowym są następujące: PGI2 > PGE2 > PGF2a > TXA2. Wykazano, że PGF2a, PGE1, PGE2 i TXA2 wywołują skurcz izolowanego mięśnia wypieracza. Prostanoidy mogą oddziaływać na czynność pęcherza, bezpośrednio wpływając na mięsień gładki oraz w sposób pośredni - jako neuromodulatory neurotransmisji. Odgrywają również istotną rolę w sensytyzacji nerwów czuciowych. W mięśniu wypieracza wykryto obecność receptorów dla prostanoidów, które prawdopodobnie nasilają uwalnianie acetylocholiny z zakończeń cholinergicznych. Zakładając, że hipersekrecja prostaglandyn indukowana przez COX-2 przyczynia się do wystąpienia nadreaktywności pęcherza, inhibitory COX-2 mogłyby teoretycznie być użyteczne w farmakoterapii tego schorzenia. Przeprowadzone badania kliniczne z użyciem indometacyny oraz flurbiprofenu wykazały ich skuteczność w terapii pęcherza nadreaktywnego, jednak zaobserwowane objawy niepożądane wywoływane przez te leki wydają się poważnie ograniczać ich przydatność kliniczną [19].

Wnioski

Toczące się badania nad punktami uchwytu dla nowych leków skutecznych w OAB ukazały kilka możliwości. Leki działające na CUN otwierają ciekawe perspektywy, ale mają także znaczące ograniczenia związane z efektami ubocznymi. Wydaje się, że badania nad zastosowaniem leków selektywnie działających na receptory opioidowe powinny być kontynuowane. Układy - GABA-ergiczny, serotonergiczny i noradrenergiczny również dają szeroki wachlarz możliwości. Chociaż mechanizm działania gabapentyny nie został wyjaśniony, to jej działanie na dolny odcinek układu moczowego w relacji do efektów ubocznych zasługuje na dalsze prace. Potencjalne zastosowanie antagonistów receptorów 5-HT1A w leczeniu OAB nie zostało ustalone. Działanie centralne i obwodowe antagonistów a-AR musi być nadal badane. Zachęcające wyniki osiągnięto z toksyną botulinową i dalsze prace powinny ustalić wskazania do jej zastosowania. Leki działające na urothelium i nerwy aferentne pęcherza (poprzez receptory waniloidowe, purynergiczne i opioidopodobne) mogą reprezentować najbardziej obiecujący kierunek w leczeniu OAB i nadpobudliwości wypieracza.

1. Elam M, Thoren P, Svensson TH: Locus coeruleus neurons and sympathetic nerves: activation by visceral afferents. Brain Res 1986, 375, 117-125.
2. de Groat WC, Booth AM, Yoshimura N: Neurophysiology of micturition and its modification in animal models of human disease, in Maggi CA (Ed): The Autonomie Nervous System. London, UK, Harwood Academic Publishers, 1993, vol. 6, 227-289.
3. Smith MS, Schambra UB, Wilson KH et al: Alpha-adrenergic receptors in human spinal cord: specific localized expression of mRNA encoding alpha1-adrenergic receptor subtypes at four distinct levels. Brain Res Mol Brain Res 1999, 63, 254-261.
4. Danuser H, Thor KB: Inhibition of central sympathetic and somatic outflow to the lower urinary tract of the cal by the alpha-1 adrenergic receptor anagonist prazosin. J Urol 1995, 153, 1308-1312.
5. Hayashi T, Sakai Y, Saito K et al: A comparative study assessing clinical effects of naftopidil and tamsulosin hydrochloride on benign prostatic hyperplasia. Hinyokika Kiyo 2002, 48, 7-11.
6. Kontani H, Tsuji T, Kimura S: Effects of adrenergic alpha2-receptor agonists on urinary bladder contraction in conscious rats. Jap Pharmacol 2000, 84, 381-390.
7. Day HE, Campeau S, Watson SJ Jr et al: Distribution of alpha la-, alpha 1b- and alpha 1d-adrenergic receptor mRNA in the rat brain and spinal cord. J Chem Neuroanat 1997, 13, 115-139.
8. Andersson KE, Appell R, Chapple C et al: Pharmacological treatment of urinary incontinence, in Abrams P, Khoury S, Wein A (Eds): Incontinence, 1st International Consultation on Incontinence. Plymouth, United Kingdom, Plymbridge Distributors Ltd. 2002, 86-98.
9. Gajewski L, Downie LW, Awad SA: Experimental evidence for a central nervous system site of action in the effect of adrenergic blockers on the external urinary sphincter. J Urol 1984, 132, 403-409.
10. Ishizuka O, Mattiasson A, Andersson KE: Role of spinal and peripheral alpha 2 adrenoceptors in micturition in normal conscious rats. J Urol 1996, 156, 1853-1857.
11. Morrison J, Steers WD, Brading A et al: Treatment of overactive bladder, in: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A (red.): Incontinence, 2nd edition, Plymbridge Distributors Ltd, Plymouth. 2002, 83-163.
12. Lecci A, Giuliani S, Meini S et al: Nociceptin and the micturition reflex. Peptides 2000, 21, 1007-1021.
13. Lazzeri M, Cala G, Spinelli M et al: Urodynamic and clinical evidence of acute inhibitory effects of intravesical nociceptin/orphanin FQ on detrusor overactivity in humans: a pilot study. J Urol 2001, 166, 2237-2240.
14. Lazzeri M, Cala G, Spinelli M et al: Urodynamic effects of intravesical nociceptin/orphanin FQ in neurogenic detrusor overactivity: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Urology 2003, 61, 946-950.
15. Yokoyama T, Kumon H, Smith CP et al: Botulinum toxin treatment of urethral and bladder dysfunction. Acta Med Okayama 2002, 56, 271-277.
16. Radziszewski P, Szalecki P, Majewski M: Pęcherz nadreaktywny - patofizjologia, diagnostyka i leczenie, [w: ] Nietrzymanie moczu u kobiet. Patologia, diagnostyka, leczenie, pod red. Tomasza Rechbergera i Jerzego Jakowickiego, Lublin 2005, 113-138.
17. Andersson KE: Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penis erectile tissues. Pharmacol Rev 1993, 45, 253-308.
18. Mattiasson A, Ekstrőm B, Andersson KE: Effects of intravesical instillation of verapamil in patients with detrusor hyperactivity. J Urol 1989, 141, 174-177.
19. Andersson KE, Appell R, Chapple C et al: Pharmacological treatment of urinary incontinence, in Abrams P, Khoury S, Wein A (Eds): Incontinence, 1st International Consultation on Incontinence. Plymouth, United Kingdom, Plymbridge Distributors Ltd. 2002, 86-98.

Tomasz Rechberger
II Klinika Ginekologii AM
20-090 Lublin
ul. Jaczewskiego 8
tel. 0691 376 307
wrobelandrzej@yahoo.com