english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Doświadczalne badania na zwierzętach i kliniczne obserwacje chorych z jedyną nerką dowodzą, że doprowadzenie do krytycznej masy miąższu nerkowego skutkuje jej niewydolnością [1,3]. Wiele obserwacji przemawia za tym, że u chorych tych nie jest obojętny czas trwania hiperfiltracji w resztkowej nerce. Może się to objawiać wzrostem utraty białka z moczem (proteinuria), nadciśnieniem tętniczym krwi, obniżoną zdolnością zagęszczania moczu, a w końcu wzrostem stężenia kreatyniny we krwi (Skr) i obniżeniem klirensu kreatyniny (Ckr) oraz wskaźnika filtracji kłębkowej (GFR) [3,4,5].

Bezpośrednia ekstrapolacja badań doświadczalnych na zwierzętach na ludzkie patologie nie znajduje pełnej analogii. Jednak mechanizm niewydolności nerkowej po chirurgicznej resekcji określonej masy miąższu nerki jest podobny [2,6].

Typowym modelem klinicznym tej patologii są chorzy po jednostronnym wycięciu nerki. Ekstremalnym zaś przykładem takiego stanu są między innymi chorzy, u których wykonano resekcję w jedynej nerce z powodu obecności guza nowotworowego [7,8].

Przytoczone fakty wskazują na konieczność dokonania oceny obiektywnych czynników, które zwiększają ryzyko niewydolności jedynej nerki po NSS. W nefrologii znane są metody oceny "ukrytej niewydolności nerki". U chorych z nowotworem jedynej nerki ocena tzw. rezerwy czynnościowej napotyka obiektywne trudności. Ocena rozległości chirurgicznego uszczuplenia miąższu nerki jedynej przez określenie masy krytycznej jest przed operacją niemożliwa. Na podstawie wielkości i liczby guzów oraz rozległości planowanej NSS możliwa jest jedynie przybliżona ocena takiego ryzyka. Rodzi się pytanie, czy laboratoryjne badania mogą pomóc w ocenie wystąpienia ryzyka niewydolności jedynej nerki przed pojawieniem się pełnoobjawowego zespołu klinicznego, oraz w jakim stopniu stan ten jest odwracalny.

Materiał i metoda

Analizie poddano dwudziestu siedmiu chorych po zabiegach NSS, przeprowadzonych w okresie 09.1970 do 03.2006 r. z powodu guza nowotworowego jedynej nerki. Wszyscy ci chorzy mieli wcześniej (od 0,8 roku do 18 lat) wyciętą drugą nerkę. Kwalifikacje do NSS ustalono na podstawie tomografii komputerowej (TK) nerki, u sześciu wykonano dodatkowo rezonans magnetyczny nerek (NMR), zaś u czterech arteriografię nerkową (AN). U wszystkich chorych - tak przed, jak i po operacji - wykonywano systematycznie rutynowe badania laboratoryjne. Oceniono przed i po operacji: stężenie kreatyniny (Skr) klirens kreatyniny (Ckr) oraz wskaźnik filtracji kłębkowej (GFR).

Ckr oceniano za pomocą dwóch metod:

I. Klasycznego wzoru Cockroft-Gaulta

II. Zmodyfikowanego wzoru Cockroft-Goulta

GFR obliczono według wzorów 1 i 2, mnożąc wynik przez 100 i BSA (1,73 m2) powierzchnię ciała body surface area oraz według wzorów 2 i 3, mnożąc wynik przez BSA (1,73 m2). Obiema tymi metodami wyliczono równolegle u każdego z chorych, a średnia z nich dawała przedstawiony wynik. Obie metody obarczone są błędem sięgającym we wzorach 1,2 do 15% wartości (ze wzorów 3, 4 - mniejszym błędem). We wzorach tych nie uwzględniono podaży białka oraz czynnika etnicznego, które u pooperacyjnych chorych miały mniej istotne znaczenie. Uznany wskaźnik uszkodzenia nerki stanowi białkomocz, który jest orientacyjnym półilościowym badaniem, pozwalającym ocenić stopień uszkodzenia nerki. Można go ocenić bezpośrednio (norma dobowa w moczu do 300 g/dobę) lub określając stosunek stężenia albumin do Skr w dobowym moczu. Za patologiczne przyjęto wartości Skr powyżej 133 umol/l, Ckr poniżej 80 ml/min, GFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2.

Chorych podzielono na dwie grupy. Do pierwszej grupy zaliczono czternastu chorych z podwyższoną wartością Skr, do grupy drugiej - trzynastu chorych bez cech niewydolności po NSS. Wykonywano dwa rodzaje NSS. 1. Ekskawacja (enucleoresectio) guza z marginesem chirurgicznym miąższu nerki do 5 mm wokół guza. 2. Resekcja miąższu nerki z guzem i marginesem chirurgicznym powyżej 5 mm. U dziesięciu (37%) chorych NSS wykonano w czasowym niedokrwieniu nieprzekraczającym 15 minut (średnio 9 min). U każdego z operowanych na 20-30 min przed operacją podawano we wlewie dożylnym 200 ml 10-15% mannitolu. U sześciu chorych (22,2%) zachodziła konieczność szycia otwartego układu kielichowego.

Kontrole przeprowadzono zgodnie z zaleceniami EORTC. Nadciśnienie tętnicze krwi rozpoznawano u chorych z wartościami powyżej 140/90 mmHg. U każdego z chorych określono ogólny (CPO) i swoisty nowotworowo (CPS) czas pięcioletniego przeżycia oraz czas przeżycia bez progresji nowotworowej (CPbp). Chorzy z pooperacyjną niewydolnością nerki stosowali niskobiałkową dietę i z reguły pobierali leki z grupy inhibitorów konwertazy angiotensynowej, zaś w głębokiej niewydolności zalecono im erytropoetynę.

Ocenę statystyczną wyników przeprowadzono korzystając z programu Statistica v. 5.0 Star-Soft i używając testu T Studenta i CH2, przy przedziale ufności P>0,05.

Wyniki

Ogółem czas obserwacji dwudziestu siedmiu operowanych wyniósł od 5 do 103 miesięcy (średnio 40,1 mies.). W okresie tym zmarło pięciu chorych (18,5%), u trzech spośród nich (11,1%) wystąpiły cechy niewydolności nerek. W każdej z analizowanych grup zmarł z przyczyn kardiologicznych jeden chory.

U sześciu chorych (22,2%) stwierdzono wznowy miejscowe lub przerzuty, z tego w pierwszej grupie u czterech (28,7%) wznowy miejscowe, zaś w drugiej u dwóch chorych (15,4%) przerzuty. Wznowy wystąpiły w czasie od 7 do 46 miesięcy po NSS, średnio 22,3 miesiąca, zaś przerzuty w 25. i 53. miesiącu, średnio po 39 miesiącach. W pierwszej grupie CPO po pięciu latach od NSS wynosił 78,6% vs 84,6% w drugiej grupie, CPS 85,7% vs 92,3%, zaś CPbz 74,42% vs 84,6% odpowiednio, co nie stanowi różnicy istotnej statystycznie. Średni czas obserwacji pooperacyjnej w grupach wynosił odpowiednio 27,1 miesiąca w pierwszej grupie i 54,4 miesiąca w drugiej grupie (p>0,05).

Wśród operowanych było dziewięć (33,3%) kobiet i osiemnastu (66,7%) mężczyzn w wieku od 41 do 75 lat (średnio 60,3 roku). Niewydolność nerki jedynej stwierdzono u czterech kobiet (44,4%) i dziewięciu mężczyzn (50%). W pierwszej grupie płeć chorego nie miała związku z czasem przeżycia, natomiast w grupie drugiej kobiety żyły istotnie statystycznie dłużej (p>0,01).

Prawą nerkę operowano u trzynastu chorych (48,2%), a lewą u czternastu (51,6%). Pośród czternastu chorych z pooperacyjną niewydolnością lewą nerkę operowano u ośmiu (57,1%), zaś prawą u sześciu (42,9%). Strona, po której operowano, nie miała wpływu na czas przeżycia i obserwacji.

Operowane były nerki z guzami wielkości od 1,4 do 13 cm średnicy (średnio 4,5 cm). Guzów pT1a było dziewięć (64,3%) w pierwszej grupie i pięć (38,5%) w drugiej. Czas obserwacji chorych z guzem powyżej i poniżej 4 cm średnicy nie wykazywał istotnych różnic, podobnie jak CPU, CPS i CPbz. W pierwszej grupie odsetek zgonów i progresji był ponad 50% wyższy wśród chorych z pT1b.

Z tabeli I wynika również, że w pierwszej grupie było istotnie więcej chorych z guzem górnego bieguna. Odwrotnie w drugiej grupie: więcej było guzów dolnego bieguna (p>0,01). Poza chorymi z guzem górnego bieguna u pozostałych chorych w drugiej grupie czas obserwacji był istotnie wyższy (p>0,01).

U dziesięciu chorych (71,4%) z pierwszej grupy stopień zróżnicowania komórkowego wynosił G2-4, podczas gdy w drugiej grupie takich chorych było sześciu (46,1%). Wśród szesnastu chorych (59,2%) z niskim stopniem zróżnicowania komórkowego guza czas obserwacji w pierwszej grupie był istotnie krótszy, zaś odsetek zgonów i progresji wyższy.

Wieloogniskowość guza stwierdzono u pięciu chorych (18,5%), należących bez wyjątku do pierwszej grupy. Liczba ognisk nowotworowych wynosiła od 2 do 5 (średnio 4). Troje (60%) spośród tych chorych zmarło, a dwoje (40%) miało wznowy miejscowe, średni czas obserwacji w tej grupie chorych wynosił 27,2 miesiąca.

Wszyscy z operowanych mieli w czasie od 0,8 roku do 18 lat przed NSS wyciętą drugą nerkę (średnio 7,8 roku). Porównano grupę jedenastu chorych (40,7%) z nefrektomią wykonaną co najmniej dziesięć lat przed NSS (średnio 13,3 roku) z grupą szesnastu chorych (59,3%), u których drugą nerkę wycięto przed upływem dziesięciu lat (średnio 5,1 roku). W pierwszej spośród nich niewydolność nerki obserwowano u ośmiu (72,7%), w drugiej - u sześciu 37, % (p>0,05). Różnic statystycznych nie stwierdzono między tymi grupami chorych zarówno w odniesieniu do CPO, CPS, CPbp, jak i czasu obserwacji po NSS.

Drobnowidowe badanie guza wykazało w przypadku dwudziestu pięciu chorych (92,6%) utkanie histopatologiczne raka jasnokomórkowego nerki (RCC - carcinoma clarocellulare), a u dwóch (7,4%) angiomyolipoma (AML). Resekcję nerki wykonano u ośmiu chorych, w tym u pięciu (62,5%) chorych z pierwszej grupy. Ekskawację wykonano u dziewiętnastu chorych, z tego u dziewięciu (47,4%) z pierwszej grupy (tab. II).

Niski stopień zróżnicowania komórkowego obserwowano odpowiednio u 62,5% vs 57,9%. Rodzaj NSS nie miał statystycznie istotnego wpływu na wydolność pooperacyjną nerki, chociaż tak Skr, Ckr jak i GFR były wyraźne podwyższone w grupie chorych, u których wykonano resekcję. Wielkość guza pT1b stwierdzono odpowiednio 87,5% vs 31,6% (p>0,01), ani odsetek progresji nowotworowej, ani zgonów nie różniły się w porównywanych sposobach przeprowadzenia NSS. Przed NSS nadciśnienie tętnicze krwi obserwowano u sześciu chorych (22,2%), po NSS u siedmiu (25,9%), w tym u pięciu z pierwszej grupy.

W tabeli III przedstawiono dynamikę niewydolności nerek w odniesieniu do pierwszej grupy chorych. Przed operacją czterech chorych (30,8%) miało patologiczne wyniki prób wydolności nerkowej. Po operacji patologia dotyczyła odpowiednio czternastu chorych Skr i po dwunastu (85,7%) Ckr i GFR. Po dziesięciu dniach obserwowano normalizację tych wartości u pojedynczych chorych. Natomiast po 5-6 miesiącach normalizacja nastąpiła u 42,9% w odniesieniu do Skr i Ckr, zaś w stosunku do GFR jedynie u 28,5% chorych, a białkomocz spadł z 21,1% do 7,1%. Stałą dializoterapią objęto jednego z chorych, a czasową następnych troje. Chorzy ci po upływie od dwóch do trzech miesięcy po NSS wykazali tak daleko idącą poprawę, że przerwano u nich dializoterapię. U wszystkich chorych prowadzono po operacji leczenie wspomagające. Polegało ono na stosowaniu diety niskobiałkowej, leków moczopędnych, często również inhibitorów konwertazy angiotensynowej, a w trzech zaawansowanych przypadkach - erytropoetyny.

Dyskusja

Czynnikami decydującymi o zakwalifikowaniu do NSS chorego z jedyną nerką nowotworowo zmienioną powinna być szansa na radykalną onkologicznie operację przy zachowaniu takiej ilości czynnego miąższu nerki, który zapewniałby nerce możliwość pracy bez dializoterapii [11,12]. Stała poprawa technicznych możliwości NSS pozwoliła w ciągu ostatnich kilku lat na rozszerzenie wskazań do tego rodzaju operacji [13]. Odnosi się to szczególnie do stanów zwiększonego ryzyka u chorych operowanych ze wskazań przymusowych (guzy obustronne, jednoczasowe, wielomiejscowe lub w jedynej nerce). Stany takie wymagają po operacji często stałej lub czasowej dializoterapii [2,14,15,16]. Teoretycznie u wielu spośród takich chorych, którzy w następstwie NSS nie osiągnęli krytycznej masy miąższu nerki, jej wydolność powinna się z czasem pogarszać wskutek hyperfiltracji miąższu resztkowej nerki [4,5]. W analizowanej grupie chorych potwierdzeniem tej zależności są chorzy z ponaddziesięcioletnim okresem między jednostronną nefrektomią a następową NSS.

Jak wytłumaczyć normalizację wartości laboratoryjnych mierników wydolności miąższu nerki u 40% operowanych po 5-6 miesiącach od NSS? Z jednej strony należy przyjąć możliwość rozwoju wyrównawczego przyrostu czynności nefronów resztkowej nerki, z drugiej strony kompensacja ta jest wyraźnie mniejsza w grupie chorych po jednostronnej nefrektomii wykonanej dziesięć lat przed NSS. Nie jest to zatem proste następstwo czasowe. W tej ostatniej grupie chorych odsetek niewydolności i zgonów jest wyższy, co może być wyrazem narastającej hyperfiltracji. Nieistotny wzrost odsetka proteinurii i nadciśnienia tętniczego jako wyrazów hyperfiltracji resztkowej nerki nie spełniają warunków oczekiwanych od czynnika prognostycznego wyprzedzającego pojawienie się niewydolności. Wydaje się, że najczulszą (choć mało swoistą) jest w tej mierze wartość GFR.

Z badań doświadczalnych wynika, że u szczura 1/3 zdrowego miąższu jedynej nerki pozwala na życie bez konieczności sztucznego wspomagania jej czynności. U człowieka, ze względu na charakter unaczynienia, jest to właściwie około 20% miąższu nerek, czyli około 40% jedynej nerki. Cztery pary zdrowych piramid dają Ckr około 40 ml/min, a GFR 35 ml/min (1,73%), co w przybliżeniu określa wielkość masy krytycznej nerki [1,2,6,9].

Z licznych prac, jakie ukazały się w ostatnich latach na ten temat, wynika, że resekcja miąższu nie ma przewagi w odniesieniu do bezpieczeństwa onkologicznego nad ekskawacją czy nawet enukleacją [17,18]. W analizowanej grupie chorych wyraźny, aczkolwiek nieznamiennie statystycznie wyższy, odsetek operowanych wykazuje po resekcji wzrost stężenia kreatyniny i obniżenie wartości GFR i Ckr.

Wydaje się to logiczne, jeżeli zauważyć, że odsetek guzów o średnicy większej od 4 cm jest u tych chorych istotnie wyższy statystycznie. Przy nieistotnej różnicy statystycznej w odsetku progresji nowotworowej i zgonów między tymi dwoma rodzajami NSS należałoby zalecać wykonanie ekskawacji u chorych z guzem jedynej nerki.

W guzach pT1b oraz mnogich postulowany często kompromis operacyjny między radykalnością onkologiczną a wydolnością resztkowej nerki jest zwykle bardzo trudny lub wręcz niemożliwy do osiągnięcia [19]. Potwierdzeniem tej tezy jest wynik ekskawacji u pięciu chorych z wieloogniskowością RCC. U wszystkich tych chorych, mimo "oszczędzającego" nerkę zabiegu, wystąpiła niewydolność nerki, która u trzech zakończyła się zgonem [13,19]. Pożytecznym badaniem przed operacją NSS okazała się ocena GFR, którego obniżenie można interpretować jako spadek rezerwy czynnościowej nerki. Wyprzedza on nieistotnie wzrost Skr, a jego normalizacja zdarza się po NSS najrzadziej spośród analizowanych laboratoryjnych prób oceny wydolności nerki [20].

Czynnikiem ryzyka znanym przed operacją jest istniejąca już przed operacją niewydolność nerki. U wszystkich czterech chorych w badanej grupie z podwyższonym Skr przed NSS wzrosło ono jeszcze bardziej po operacji. U jednego wystąpiła konieczność leczenia nerkozastępczego, a następny chory zmarł z powodu niewydolności nerki. Skojarzenie hyperfiltracji z ubytkiem nawet (30-35%) miąższu nerki, jak to miało miejsce u chorych z ponad dziesięć lat czynną tylko jedną nerką, prowadzi częściej do niewydolności niż w nerkach krócej działających jako jedyne [17,21].

Rutynowo wykonywane badania laboratoryjne mogą wykryć istniejącą hyperfiltrację, ale u chorych nowotworowych często nie są one poprawnie interpretowane, stąd ich mała wartość kliniczna [6,9,10].

Wnioski

1. Ekskawacja guza u chorych z jedyną nerką jest polecaną operacją zapewniającą większe bezpieczeństwo nefrologiczne przy nieróżniącej się istotnie onkologicznej radykalności w stosunku do resekcji nerki.

2. Niekorzystnymi nefrologicznie czynnikami rokowniczymi po NSS są: guzy T1b, wieloogniskowość, niewydolność nerki przed operacją, ponaddziesięcioletni brak drugiej nerki, niski stopień zróżnicowania komórkowego guza oraz jego położenie w górnym biegunie nerki.

3. Niezależnie od rodzaju NSS, zwiększa ona istotnie liczbę chorych z niewydolnością operowanej nerki, a ta z kolei skraca życie. U 40% chorych ze średnią i umiarkowaną niewydolnością pooperacyjną ulega ona wyrównaniu. Ograniczenie zaś leczenia nerkozastępczego stwarza tym chorym akceptowalną jakość życia i obniża koszty leczenia.

1. Brenner BM: Hemodynamically mediated glomerular injury and the progressive nature of kidney disease. Kidney Int 1983, 23, 647-650.
2. Holtl G, Todoroff K, Ubelhor R, Zinnbauer B: Renales minimum; in Ubelhor R, Figdor PP; Urologische Nephrologie. Munchen Urban und Schwaizenberg 1976, pp. 109-112.
3. McKiernan J, Simmons R, Katz J, Russo P: Natural history of chronic renal insufficiency after partial and radical nephrectomy. Urology 2002, 59, 816-820.
4. Fotino S: The solitary kidney: a model of chronic hyperfitration in humans. Am J Kidney Dis 1989, 13, 88-98.
5. Novick AC, Schreiber MJ: Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on nephropathy in patients with a remnant kidney. Urology 1995, 46, 785-789.
6. Adkins KL; Chang SS, Cookson MS, Smith JA: Partial nephrectomy safely preserves renal function in patients with a solitary kidney. J Urol 2003, 169, 79-81.
7. Novick AC, Gephardt G, Guz B, Steinmuller B, Tubbs RR: Long-term follow-up after partial removal of a solitary kidney. N Engl J Med 1991, 325, 1058-1062.
8. Pozi MK, Pal WF, Hendrey SL: The outcome of partial nephrectomy for renal cell carcinoma in patients with a solitary kidney. Br J Urol1998, 81, supl. 4, abstr. F-69.
9. Peterson B, Ghavamian RC, Wallan C et al: Extended autcome of renal preserving surgery in solitary kidney. J Urol 1998, 159, supl. 3, abstr. 764.
10. Forster MN, Sant GH, Donohe F, Harrington JF: Prolonged survival with a remnant kidney. Am J Kidney Dis 1991, 17, 261-264
11. Morgan WR, Zincke MH: Progression and survival after renal-conserving surgery for renal cell carcinoma: experience in 104 patients and extended followup. J Urol 1990, 144, 852-857.
12. Ghavamian R Ghavanian R, Cheville JC, Lohse CM et al: Renal cell carcinoma in the solitary kidney: an analysis of complications and outcome after nephron sparing surgery. J Urol 2002, 168, 454-459.
13. Smith RB, de Kernion JB, Ehrlich RM, et al: Bilateral renal cell carcinoma and renal cell carcinoma in the solitary kidney. J Urol 1994, 152, 450-454
14. Lau WK, Blute ML, Zincke H: Matched comparison of radical nephrectomy versus elective nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma (RCC). Evidence for increased renal failure rate on long-term follow-up (>10 years). J Urol 2000, 163, supl. 4, abstr. 681.
15. Fryczkowski M, Kupilas A, Paradysz A i in: Porównanie wyników operacji organooszczędzających nerki (NSS) z marginesem chirurgicznym szerokości do 3 mm i powyżej 5 mm u chorych na raka nerki. Urol Pol 2005, 2, 103-107.
16. Puppo P, Intraini C, Majetta L et al: Nephron-sparing surgery leaving 2-3 mm margin. Review of 94 cases. Eur Urol 2003, supl. 1, abstr. 214.
17. Wunderlich H, Reichelt D, Schumann Schuman S et al: Nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma 4 cm or less in diameter: indicated or under treated? J Urol. 1998, 159, 1465-1469.
18. Jeromin L, Wrona M, Lipiński M, Marks F Marks P: Własne doświadczenia w leczeniu operacyjnym guza jedynej nerki sprawnej. Urol Pol 1996, supl. 3a, abstr. 120.
19. Krishnamurthi V, Novick AV, El Fettouh BA, Charutto EE: The management of multifocal sporadic localized renal cell carcinoma by nephron nephrom-sparing surgery. Long-term outcomes. J Urol 2001, 165, supl. 5, abstr. 653.
20. Lesvee PM., Denher AJ: Renal reserve filtration capacity can it prediet progression of chronic renal failare. Am J Kidney Dir 1991, 17, syg. 1. A6 71
21. Brenner BM, Lawler, Moc Fenzie KS: The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney Int. 1996, 49, 1774-1777.

Mieczysław Fryczkowski
Klinika Urologii ŚAM
ul. 3 Maja 13/15
41-800 Zabrze
tel./fax (032) 271 65 11
parady@poczta.onet.pl