english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Najczęściej występującym nowotworem złośliwym nerki jest rak nerkowokomórkowy (RCC - renal cell carcinoma). W 2002 roku RCC rozpoznano u 208 480 chorych, co stanowiło 1,9% wszystkich nowotworów złośliwych na świecie [1]. W ciągu ostatnich lat obserwuje się stopniowy wzrost zapadalności na raka nerki [1, 2]. Zwiększenie częstości występowania RCC dotyczy osób w każdym wieku i wszystkich stopni zaawansowania guzów w momencie rozpoznania, w tym także guzów wnikających do układu żylnego [3]. Zapadalność na złośliwe nowotwory nerki w Polsce jest stabilna w ostatnich latach (tab. I) [4].

Wnikanie guza nerki do układu żylnego jest szczególną formą szerzenia się tego nowotworu. Wskutek tego dochodzi do powstania czopa nowotworowego (TT - tumor thrombus) w żyłach wewnątrznerkowych, żyle nerkowej (RV - renal vein), a następnie w żyle głównej dolnej (VCI - vena cava inferior) lub nawet w prawym przedsionku serca. Czop nowotworowy w żyle nerkowej lub w VCI stwierdza się odpowiednio u 10-18% i u 4-23% chorych na RCC [5]. U chorych, u których wykrywa się TT, nierzadko stwierdza się zajęcie węzłów chłonnych i przerzuty odległe. Przez wiele lat uważano, że obecność TT stanowi wybitnie niekorzystny czynnik rokowniczy, jednak z badań przeprowadzonych w ostatnich latach wynika, że TT nie jest samodzielnym czynnikiem prognostycznym u chorych poddanych nefrektomii radykalnej i usunięciu czopa (trombektomii) [5]. Dzięki udoskonaleniu technik chirurgicznych, możliwe jest usunięcie całego TT, nawet jeśli sięga do prawego przedsionka serca [6]. Jedynie nefrektomia radykalna (NR) połączona z trombektomią stwarza możliwość wyleczenia chorych na RCC z TT, u których nie stwierdza się przerzutów do węzłów chłonnych ani przerzutów odległych [7]. Zaniechanie operacji u tych chorych, jeśli jej przeprowadzenie jest technicznie możliwe, powoduje, że czas ich przeżycia jest ograniczony do kilku miesięcy [8]. Znaczenie NR i trombektomii u chorych, u których stwierdza się przerzuty w węzłach chłonnych lub/i przerzuty odległe nie zostało w pełni wyjaśnione, chociaż z niedawno opublikowanych badań wynika, że postępowanie to może przynieść znaczącą korzyść, mierzoną czasem przeżycia chorych [9,10].

W dostępnym nam piśmiennictwie polskim nie znaleźliśmy prac poświęconych szczegółowemu porównaniu cech onkologicznych pierwotnych guzów nerki i towarzyszących im czopów żylnych ani prac, w których analizowano by cechy onkologiczne guzów nerki, którym towarzyszy żylny czop nowotworowy z guzami, które nie doprowadziły do powstania TT. W piśmiennictwie obcojęzycznym odnaleźliśmy tylko jedno opracowanie dotyczące tych zagadnień [5].

Celem pracy jest dokonanie oceny charakterystyki onkologicznej guzów nerki wnikających do naczyń żylnych i guzów, którym nie towarzyszy żylny czop nowotworowy oraz porównanie patomorfologicznych cech czopów z cechami guzów pierwotnych.

Materiał i metoda

Analizą objęto dane wszystkich chorych operowanych z powodu guza nerki (renal mass) w okresie ostatniego pięciolecia: od 2001 roku do końca 2005 roku. Chorych podzielono na dwie grupy: grupa I - chorzy, u których stwierdzono obecność TT, grupa II - chorzy, u których po operacji nie wykazano istnienia TT. Operacje nerkooszczędzające (częściowe wycięcie nerki wraz z guzem; NSS - nephron sparing surgery) z wyboru wykonano u wybranych chorych, u których maksymalny wymiar guza nie przekraczał 4 cm, jeśli guzowi nie towarzyszył TT. Pozostałych poddano nefrektomii radykalnej obejmującej usunięcie nerki wraz z jej torebką tłuszczową i blaszkami powięzi Geroty oraz regionalnymi węzłami chłonnymi - wskazania do adrenalektomii ustalano indywidualnie.

U chorych obydwu grup analizowano następujące cechy: wiek, płeć, stronę, po której występował guz, rodzaj wykonanej operacji, stopień patologicznego zaawansowania oraz zróżnicowania guza, a także typ utkania nowotworowego. Stopień zaawansowania guza klasyfikowano zgodnie z systemem TNM z 1997 roku [11], natomiast stopień zróżnicowania komórek nowotworowych według czterostopniowej skali Fuhrman [12]. U chorych z grupy I porównano cechy histologiczne komórek budujących czop żylny z cechami komórek stanowiących pierwotny guz nerki.

Wyniki uzyskane w obydwu grupach porównano z użyciem testu t-Studenta, posługując się oprogramowaniem TEST. Za istotną statystycznie uznano wartość współczynnika pŁ0,05.

Wyniki

We wspomnianym okresie z powodu guza nerki leczono 239 chorych: 89 (37,2%) kobiet i 150 (62,8%) mężczyzn. Grupę I stanowi 28 chorych (11,7%) - 6 (21,4%) kobiet i 22 (78,6%) mężczyzn - w wieku od 20 do 80 lat (wiek średni 58,5 lat). W grupie II znalazło się 211 (88,3%) chorych - 83 kobiety (39,3%) i 128 mężczyzn (60,7%) - w wieku od 24 do 86 lat (wiek średni 60,9 roku). Różnica wieku chorych obydwu grup nie jest statystycznie znamienna (p = 0,33). U 14 (50%) chorych z grupy I i u 38 (18,0%) z grupy II rozpoznanie guza nerki ustalono na podstawie badań przeprowadzonych z powodu dolegliwości nasuwających podejrzenie guza (np. ból w okolicy lędźwiowej, krwiomocz, wyczuwalny guz). U pozostałych chorych guz nerki rozpoznano przypadkowo na podstawie badań obrazowych, z reguły ultrasonografii przezpowłokowej jamy brzusznej, wykonanych z powodu dolegliwości nienasuwających podejrzenia guza. Tabela II przedstawia charakterystykę chorych obydwu grup.

Częstość występowania guzów nerki prawej lub lewej u chorych grupy I była jednakowa, natomiast u chorych grupy II nieco częściej występował guz nerki prawej (55,9%).

U dwudziestu pięciu (89,3%) chorych TT wypełniał jedynie żyłę nerkową. U pozostałych trzech (10,7%) wnikał do VCI, przy czym najczęściej czoło czopa znajdowało się poniżej ujść żył wątrobowych.

Wykonano następujące operacje: nefrektomia radykalna (NR) z usunięciem regionalnych węzłów chłonnych i nadnercza u stu dwudziestu chorych (50,2%) [grupa I - 25/28 (89,3%), grupa II 95/211 (45,0%)], NR ograniczona - bez usunięcia nadnercza u siedemdziesięciu jeden chorych (29,7%) [grupa I - 3/28 (10,7%), grupa II 68/211 (32,2%)] oraz częściowe wycięcie nerki wraz z guzem (NSS) u czterdziestu ośmiu chorych (20,1%), wyłącznie z grupy II [48/211 (22,7%)]. Usunięcie żylnego czopa nowotworowego było możliwe bez wykonywania kawotomii u dwudziestu pięciu (89,3%) chorych. U pozostałych trzech (10,7%) chorych TT usunięto wykonując nacięcie VCI na ograniczonej przestrzeni. Rodzaje operacji wykonanych u chorych obydwu grup przedstawia tabela III.

Makroskopowe i mikroskopowe cechy morfologiczne guzów występujących u chorych obydwu grup przedstawiają tabele IV-VII.

Pomiary guzów wykonane bezpośrednio po operacji wykazały, że średni maksymalny wymiar guzów (Dmax) u chorych z grupy I wynosił 80,6 mm (zakres 3,5-15 mm), zaś u chorych grupy II - 47,4 mm (zakres 1-15) - różnica statystycznie znamienna (p=0,02). Mediana Dmax wynosiła odpowiednio 80 mm i 45 mm. Obecność wyraźnie wykształconej torebki rzekomej guza stwierdzono u trzynastu (46,4%) chorych z grupy I i u stu dziewiętnastu (56,4%) chorych grupy II.

Badania histopatologiczne przeprowadzone po operacji wykazały, że dominującym nowotworem był rak jasnokomórkowy (CCC) - stwierdzono go u dwudziestu trzech (82%) chorych z grupy I i u stu sześćdziesięciu trzech (75%) chorych z grupy II. Utkanie pozostałych guzów różniło się istotnie pomiędzy grupami: grupa I - rak brodawkowaty (N=1), rak gruczołowy (N=1), rak Belliniego (N=2), nefroblastoma (N=1); grupa II - rak brodawkowaty (N=13), onkocytoma (N=12), rak gruczołowy (N=2), mięsak (N=2), rak niesklasyfikowany (N=2), nefroblastoma (N=1), angiomyolipoma - AML (N=3), rak chromofobny (N=2), rak torbielowaty (N=1), rak ziarnistokomórkowy (N=5), rak Belliniego (N=3), torbiel wielokomorowa (N=1), torbiel prosta (N=1).

U chorych z grupy I stwierdzono siedemnaście (60,7%) nowotworów złośliwych o stopniu zróżnicowania G3 lub G4, natomiast u chorych z grupy II liczba ta wyniosła czterdzieści pięć (21,3%).

Naciekanie przez nowotwór złośliwy tkanek okołonerkowych oraz istnienie przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych stwierdzono odpowiednio u trzynastu (46,4%) i u trzech (10,7%) chorych z grupy I oraz u dwunastu (6,2%) i u dziewięciu (4,6%) chorych z grupy II.

Analiza patomorfologiczna wszystkich nowotworowych czopów żylnych wykazała, że są one zbudowane z komórek niemal identycznych jak komórki guza pierwotnego. Jedynie u trzech chorych stopień zróżnicowania komórek budujących czop był mniejszy niż komórek guza nerki. Powierzchnię czopów stanowiła cienka warstwa włóknika. W obrębie prawie wszystkich czopów wykazano obecność naczyń krwionośnych o budowie patologicznej, podobnych do naczyń stwierdzonych w obrębie guza pierwotnego. Badania ujawniły obecność ognisk martwicy w obrębie czopa i pierwotnego guza u odpowiednio trzynastu i dwudziestu jeden chorych, przy czym u wszystkich chorych, u których stwierdzono ogniska martwicy w obrębie czopa wykazano także ich obecność w obrębie pierwotnego guza. Na podstawie oceny histopatologicznej nie wykryto naciekania żyły głównej dolnej przez TT. Naciekanie ściany żyły nerkowej lub wewnątrznerkowej gałęzi żylnej stwierdzono jedynie u ośmiu chorych, w tej liczbie u siedmiu, u których TT był ograniczony do żyły nerkowej oraz u jednego, u którego wnikał do żyły głównej dolnej.

Omówienie

Szczególna postać szerzenia się RCC, którą stanowi wnikanie masy nowotworowej do układu żylnego, jest dobrze znana. Taka droga rozprzestrzeniania się nowotworu jest wprawdzie charakterystyczną cechą RCC, niemniej występowanie TT stwierdzono także w przypadku guza Wilmsa [13] oraz wyjątkowo w przypadku angiomyolipoma (AML) nerki [14] i raka przejściowonabłonkowego nerki [15]. Częstość współistnienia TT z RCC określa się w szerokich granicach od 4% do 23% [5]. W naszym materiale TT stwierdziliśmy u dwudziestu sześciu spośród dwustu siedmiu chorych na RCC (12,6%) oraz u jednego chorego, u którego po operacji rozpoznano nefroblastoma i u jednego, u którego rozpoznano raka gruczołowego. Jeśli założyć, że stwierdzona przez nas częstość występowania TT u chorych leczonych chirurgicznie z powodu guza nerki odzwierciedla częstość tego zjawiska w Polsce, to można przyjąć, że liczby chorych poddanych leczeniu operacyjnemu z powodu guza nerki w roku 2004 i 2005 wyniosły odpowiednio około 531 i 571 (ryc. 1).

Znaczenie rokownicze obecności TT u chorych na RCC było przedmiotem wielu badań. Analiza przeprowadzona przez nas wykazuje, że raki nerkowokomórkowe z TT w porównaniu z rakami tego rodzaju bez TT są większe (różnica statystycznie znamienna - p=0,02), bardziej złośliwe oraz w ich przypadku częściej stwierdza się przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych. Badania przeprowadzone przez innych autorów świadczą także, iż u chorych na RCC z TT zaawansowanie guza pierwotnego jest większe, oraz że u tych chorych częściej stwierdza się przerzuty odległe w momencie rozpoznania guza [5,16,17]. Nie dziwi więc, że przez wiele lat uważano, iż sama obecność TT stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy. Przekonanie to ugruntowały prace, które wykazały, że rokowanie co do przeżycia chorych, u których guzowi nerki towarzyszył TT jest gorsze niż w odniesieniu do chorych bez TT [18,19]. Trzeba jednak podkreślić, że wobec względnie niedużej liczebności grup chorych z TT badanych przez różnych autorów, nie było możliwe przeprowadzenie analizy wieloczynnikowej, umożliwiającej oszacowanie wpływu na rokowanie wyłącznie TT z pominięciem innych, niekorzystnych czynników rokowniczych. Na podstawie niedawno opublikowanych badań wykazano, że przeżycie chorych na RCC z TT, u których guzowi nerki towarzyszą inne niekorzystne czynniki rokownicze, np. przerzuty do węzłów chłonnych lub naciekanie pozanerkowe, jest istotnie gorsze od przeżycia chorych z TT, u których te czynniki nie występują [20]. Ponadto stwierdzono, że rokowanie u chorych z TT oraz u chorych bez TT odpowiednio dobranych pod względem stopnia miejscowego zaawansowania i złośliwości guza pierwotnego oraz pod względem stanu węzłów chłonnych i przerzutów odległych, jest porównywalne [16]. Dlatego obecnie uważa się, że istnienie TT w żyle nerkowej lub nawet w VCI nie jest per se niekorzystnym czynnikiem rokowniczym, a rokowanie zależy głównie od innych cech onkologicznych RCC. Rokowanie po nefrektomii radykalnej z usunięciem TT zależy zasadniczo od stopnia miejscowego zaawansowania RCC, jego złośliwości oraz od obecności przerzutów w węzłach chłonnych i przerzutów odległych [16, 21-23]. Wobec tego, że istnieniu TT na ogół towarzyszy większe zaawansowanie nowotworu, można przyjąć, że powstanie TT jest wyrazem upływu długiego czasu od rozpoczęcia przemian nowotworowych do rozpoznania choroby [24].

Budowa histologiczna czopa nowotworowego, który towarzyszy guzom nerki była przedmiotem niewielu prac. Dane przedstawione przez nas świadczą, że charakterystyka patomorfologiczna (m. in. typ budowy i złośliwość) żylnych czopów nowotworowych nie odbiega od charakterystyki guza pierwotnego. Najczęściej TT tworzą raki jasnokomórkowe nerki (CCC). Częstość występowania czopa nowotworowego w obrębie układu żylnego nerki dotkniętej nowotworem o tym typie utkania jest znacznie większa niż u pozostałych chorych na RCC. Podobne obserwacje poczynili autorzy niedawno opublikowanej pracy, uznanej przez nich za pierwszą dotyczącą patomorfologii TT [5].

Na podstawie badań opublikowanych niedawno wysunięto wiarygodnie udokumentowaną sugestię, że obecność ognisk martwicy potwierdzonych patomorfologicznie w obrębie usuniętego guza nerki stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy [25]. Jest możliwe, że u podłoża tego zjawiska leży bardzo duże tempo podziału komórek nowotworowych. Zaopatrzenie guza w krew przez naczynia krwionośne guza powstające w procesie neoangiogenezy jest niewystarczające w stosunku do potrzeb metabolicznych guza zwiększających się wraz z powiększaniem się jego masy. Mimo podobnej budowy histologicznej czopa i guza pierwotnego, częstość występowania martwicy w ich obrębie nie jest jednakowa. Zjawisko to zasługuje na szczegółowe wyjaśnienie w toku dalszych badań. Obecnie można jedynie przypuszczać, że jedynym, najbardziej prawdopodobnym mechanizmem zaopatrzenia komórek TT w tlen i czynniki odżywcze jest przepływ krwi przez własne naczynia czopa. Niemniej, innych mechanizmów (np. bezpośredniego przenikania przez powierzchnię czopa tlenu i czynników odżywczych zawartych we krwi żylnej opływającej czop) nie można wyłączyć, choć wydają się one mało prawdopodobne.

Mechanizm powstawania nowych, z reguły patologicznych naczyń krwionośnych w procesie neoangiogenezy jest dobrze znanym czynnikiem warunkującym wzrost guza [26]. Powszechnie wiadomo, że nowotwór może rozwijać się bez powstawania w nim naczyń krwionośnych do średnicy 2-3 mm [27]. Dalszy wzrost nowotworu możliwy jest dzięki dopływowi do niego krwi poprzez powstające w nim naczynia. Istnienie neoangiogenezy w obrębie pierwotnego raka nerkowokomórkowego udowodniono [26]. Prawdopodobnie taki sam proces występuje w obrębie czopa nowotworowego, niemniej w dostępnym nam piśmiennictwie nie spotkaliśmy prac dotyczących tego zagadnienia. Ponadto nie dostrzegliśmy opracowań, które wyjaśniałyby, jakie mechanizmy leżą u podstaw genezy czopa. Na podstawie przeprowadzonych przez nas badań również nie jesteśmy w stanie wyjaśnić tego zagadnienia.

Tempo wzrostu raka nerkowokomórkowego, mierzone przyrostem objętości masy guza w ciągu roku lub czasem podwojenia masy guza, było przedmiotem kilku badań. Na podstawie kilku prac dowiedziono, że powiększenie średnicy guza w ciągu roku jest wysoce odmienne u różnych chorych: od średnio 0,36 cm [28] do średnio 0,54 cm (zakres: 0,1-1,35 cm) [29]. Tempo wzrostu masy TT nie zostało określone i należy wątpić, czy w ogóle istnieje możliwość jego zbadania, ponieważ do tego celu trzeba by objąć chorych na RCC z TT względnie długą obserwacją, co wobec konieczności poddania tych chorych leczeniu operacyjnemu bez zwłoki nie jest możliwe. Jedyny model badawczy, który można by wykorzystać, stanowią chorzy na RCC z TT, u których występują bezwzględne przeciwwskazania do leczenia chirurgicznego. Liczba tych chorych jest oczywiście bardzo ograniczona.

Wnioski

1. Guzy nerki, wnikające do naczyń żylnych, cechują się niekorzystną charakterystyką onkologiczną oraz są większe niż guzy, które nie tworzą czopa żylnego.

2. Żylny czop nowotworowy stwierdza się częściej u chorych na raka jasnokomórkowego nerki niż u chorych na raka nerkowokomórkowego o innym typie budowy histologicznej.

3. Budowa żylnego czopa nowotworowego nie różni się znacząco od budowy guza pierwotnego.

1. http://www-dep.iarc.fr (21 sierpnia 2006)
2. http://seer.cancer.gov (21 sierpnia 2006)
3. Chow WH, Devesa SS, Warren JL et al: Rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA 1999, 281, 1628-1631.
4. http://85.128.14.124/krn (21 sierpnia 2006)
5. Rabbani F, Hakimian P, Reuter VE et al: Renal vein or inferior vena caval extension in patients with renal cortical tumors: impact of tumor histology. J Urol 2004, 171, 1057-1061.
6. Borówka A, Dobruch J: Surgical treatment of renal cancer. Tumor thrombus within local veins as surgical problem. Współ Onkol 2005, 9, 1-5.
7. et al: Surgical management of renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus. Am J Surg 2002, 183, 292-299.
8. Libertino JA, Zinman L, Watkins E: Long term results of renal cell cancer with extension into inferior vena cava. J Urol 1987, 137, 21-24.
9. Slaton JW, Balbay MD, Levy DA et al: Nephrectomy and vena caval thrombectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Urology 1997, 50, 673-677.
10. Naitoh J, Kaplan A, Dorey F et al: Metastatic renal cell carcinoma with concurrent inferior vena caval invasion: long-term survival after combination therapy with radical nephrectomy, vena caval thrombectomy and postoperative immunotherapy. J Urol 1999, 162, 46-50.
11. Fleming ID: AJCC Cancer Staging Manual. Philadelphia 1997, 5-e wydanie, Fleming ID (red), Lippincott-Raven, 231-232.
12. Fuhrman SA, Lasky K, Limas C: Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982, 6, 655-663.
13. Shamberger RC, Ritchey ML, Haase GM et al: Intravascular extension of Wilms tumor. Ann Surg 2001, 234: 116-121.
14. Ito H, Nakashima S, Toma H, Misaki T: Renal angiomyolipoma associated whithin inferior vena cava and right atrial thrombus. J Urol 1999, 162: 1371-1372.
15. Juan YS, Jang MY, Shen JT et al: Transitional cell carcinoma of the renal pelvis with extension into the inferior vena cava: a report of two cases. Kaohsiung J Med Sciences 2003, 19, 362-367.
16. Kim HL, Zisman A, Han KR et al: Prognostic significance of venous thrombus in renal cell carcinoma. Are renal vein and inferior vena cava involvement different? J Urol 2004, 171, 588-591.
17. Zisman A, Wieder JA, Pantuck AJ et al: Renal cell carcinoma with tumor thrombus extension: biology, role of nephrectomy and response to immunotherapy. J Urol 2003, 169, 909-916.
18. Siminovitch JMP, Montie JE, Straffon RA: Prognostic indicators in renal adenocarcinoma. J Urol 1983, 130, 20-23.
19. Virdi JS, Kelly DG: Prognostic value of renal venous involvement in renal carcinoma. Br J Urol 1992, 69, 481-485.
20. Ficarra V, Righetti R, D´Amico A et al: Renal vein and vena cava involvement does not affect prognosis in patients with renal cell carcinoma. Oncology 2001, 61, 10-15.
21. Thrasher JB, Paulson DF: Prognostic fractors in renal cancer. Urol Clin North Am 1993, 20, 247-262.
22. Delanhunt B: Histopathologic prognostic indicators for renal cell carcinoma. Semin Diagn Pathol 1998, 15, 68-76.
23. Glazer AA, Novic AA: Long-term followup after surgical treatment for renal cell carcinoma extending into the right atrium. J Urol 1996, 155: 448-450.
24. Sweeney P, Wood CG, Pisters LL et al: Surgical management of renal cell carcinoma associated with coplex inferior vena cava thrombi. Urol Oncol 2003, 21, 327-333.
25. Frank I, Blute ML, Cheville JC et al: An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol 2002, 168, 2395-2400.
26. Lam JS, Leppert JT, Belldegrun AS, Figlin RA: Novel approaches in the therapy of metastatic renal cell carcinoma. World J Urol 2005, 23, 202-212.
27. Campbell SC: Advances in angiogenesis research: relevance to urological oncology. J Urol 1997, 158, 1663-1674.
28. Bosniak MA, Birnbaum BA, Krinsky GA, Waisman J: Small renal parenchymal neoplasms: further observations on growth. Radiology 1995, 197, 589-597.
29. Oda T, Miyao N, Takahashi A et al: Growth rates of primary and metastatic lesions of renal cell carcinoma. Int J Urol 2001, 8, 473-477.

Jakub Dobruch
Oddział Urologii
Międzyleski Szpital Specjalistyczny
ul. Bursztynowa 2
04-749 Warszawa
tel. 0503 072 230
kubadobr@wp.pl