english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Powierzchowne nowotwory pęcherza

Urolodzy z M. D. Andersen Cancer Center w Teksasie dokonali przeglądu piśmiennictwa na temat chemoprewencji nowotworów pęcherza substancjami znajdującymi się w przyjmowanych pokarmach. Najogólniej rzecz ujmując, wyniki publikowanych prac są sprzeczne. Duże dawki witaminy A, niektóre analogi witaminy A, pirydoksyna, witamina C, E i selen w jednych pracach były określane jako skuteczne, w innych zaś ? jako pozbawione wszelkiego działania. Niektóre z prac mówiły o roli prewencyjnej soi i zielonej herbaty, inne wręcz o promującej wzrost guza. Reasumując należy stwierdzić, iż w 2006 roku nie można polecić żadnego z leków doustnych do chemoprewencji nowotworów pęcherza [1].

W badaniach farmakologicznych nad nowymi lekami dawno już odkryto, że ich skuteczność, jak i toksyczność zależna jest od występujących różnic w śródkomórkowej zawartości podstawowych enzymów i receptorów osób przyjmujących leki. Obecnie uczyniono następny krok, który doprowadził do rozwoju nowej dziedziny, tzw. farmakogenetyki, badającej relacje zachodzące między ryzykiem zachorowania, odpowiedzią na leczenie i jego skutecznością w zależności od zmian występujących w genomie poszczególnych chorych. Okazało się, że polimorfizm w genach regulujących procesy zapalne (głównie Il-6), którego skutkiem są różne warianty genotypu dotyczące pojedynczego nukleotydu (SNP ? single nucleotide polimorphisms), a także współistnienie kilku różnych SNP, ma duże znaczenie nie tylko w zakresie ryzyka zachorowania na raka pęcherza, ale także w przewidywaniu wznów, progresji i przeżycia [2].

Podobną zależność odkryto dla różnic w genach modyfikujących odpowiedź immunogenetyczną. Mimo iż prace te, obejmujące zbyt małą liczbę chorych, są dopiero w początkowej fazie rozwoju i wymagają powtórzenia przez innych badaczy, już obecnie przewiduje się, że w przyszłości pozwolą na planowanie śródpęcherzowej immuno- i chemioterapii, wskazując na chorych, u których byłaby ona nieskuteczna [3].

W prospektywnym, randomizowanym badaniu przeprowadzonym na grupie stu piętnastu chorych z powierzchownymi nowotworami pęcherza, leczonych dopęcherzowymi wlewkami BCG, stwierdzono, że dwukrotne podanie ofloksacyny w dawce 200 mg (w sześć godzin po pierwszym oddaniu moczu po wlewce dopęcherzowej BCG i w 10-12 godzin później ? zwłoka konieczna w celu zapobieżenia antybakteryjnego wpływu antybiotyku na żywe szczepy BCG) powoduje zmniejszenie o 18,5% średnich i ciężkich objawów ubocznych leczenia. Z tego powodu w grupie chorych otrzymujących ofloksacynę, pełną kurację ukończyło 80% chorych, a w grupie otrzymującej placebo tylko 65,5% chorych. Ponieważ odsetek chorych, u których wystąpiła progresja, był nieznacznie wyższy w grupie otrzymującej ofloksacynę niż placebo (5,5% i 1,7%), konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy korzystny wpływ na objawy uboczne nie zostaje osiągnięty kosztem skrócenia czasu przeżycia wolnego od wznowy [4].

Autorzy francuscy przeprowadzili retrospektywne badanie, którego celem było określenie częstości występowania nowotworów pęcherza u 9410 chorych z przeszczepioną nerką. Nowotwory pęcherza wykryto u dwudziestu czterech z nich, co wskazuje na częstość występowania 255/100 000. Jest ona piętnastokrotnie wyższa od częstości występowania nowotworów pęcherza we Francji (15/100 000). 72% z nich było w stadium łpT1, a 63% w stopniu G3. Biorąc pod uwagę nieskuteczność BCG-terapii u chorych poddanych leczeniu immunosupresyjnemu, dużą częstotliwość tych nowotworów, jak i ich wysoką złośliwość, konieczne staje się ustalenie specjalnych, opartych na ultrasonografii i cytologii moczu, schematów monitorowania chorych z przeszczepioną nerką pod kątem wykrycia nowotworów pęcherza w jak najwcześniejszym stadium zaawansowania [5].

Przebadano wpływ Atorvastatiny (statyny stosowanej w leczeniu hiperlipidemii) na rozwój dwóch linii komórkowych raka pęcherza (RT4 i KU-7), stwierdzając, że hamowała ona proliferację komórek, syntezę DNA oraz indukowała apoptozę. Ponieważ lek ma bardzo dobry profil bezpieczeństwa, a palenie jest jednym z głównych czynników ryzyka rozwoju raka pęcherza, często łączy się z hiperlipidemią, miażdżycą i chorobami serca, stosowanie Atorvastatiny w chemoprewencji raka pęcherza wydaje się uzasadnione [6].

Bardzo intensywnie badana jest skuteczność dopęcherzowych wlewek gemcitabiny w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza w grupach średniego i wysokiego ryzyka progresji. Badania kliniczne II fazy potwierdziły jej wysoką skuteczność (22-100%) w doprowadzeniu do zaniku pozostawionych specjalnie po resekcji małych guzów (tzw. marker-lesions). Lek jest bardzo bezpieczny i minimalnie toksyczny. Trwają badania trzeciej fazy, mające na celu ustalenie optymalnego schematu stosowania leku, jak również określenie skuteczności gemcitabiny w grupie chorych po nieskutecznej BCG terapii [7].

Inny z chemioterapeutyków, pochodna indolochinonu (EO9-EOquin), w badaniu klinicznym II fazy powodował całkowite zniknięcie pozostawionych specjalnie po resekcji niedużych guzów (marker tumor) po sześciu dopęcherzowych wlewkach u 67% chorych. Objawy uboczne nie różnią się od tych obserwowanych po wlewkach innych chemioterapeutyków (Mitomycyna C, epirubicyna), a są łagodniejsze i rzadsze niż po wlewkach BCG. Dla pełnej oceny leku planowane jest badanie III fazy, porównujące skuteczność EO9 z BCG [8].

Onkolodzy i urolodzy z Niemiec zaproponowali alternatywne dla wlewek dopęcherzowych postępowanie wobec chorych z nowotworami T1 wysokiego ryzyka progresji (T1G3 lub T1/2 z towarzyszącym rakiem śródnabłonkowym, średnicą >5 cm, wieloogniskowością zmian). U stu trzynastu takich chorych w sześć tygodni po resekcji przezcewkowej stosowano radioterapię (RT) w średniej dawce 55,8 Gy (28 chorych) lub radiochemioterapię (RCT), kiedy napromienianie łączono z podawaniem cisplatyny 25 mg/m. kw. /dzień, karboplatyny lub jednego z tych leków z fluorouracilem (stu trzynastu chorych). U 121/137 chorych uzyskano kompletną remisję (88%). Progresję odnotowano u 19% i 30% odpowiednio po pięciu i dziesięciu latach. Przeżycie swoiste dla nowotworu odnotowano u 82% i 73% odpowiednio po pięciu i dziesięciu latach. Pęcherz zachowało ponad 80% chorych; 70,4% z nich było bardzo zadowolonych z leczenia. Zaproponowany sposób leczenia jest godną uwagi alternatywą dla wczesnej cystektomii lub dopęcherzowej kuracji BCG [9].

Na podstawie danych, dotyczących 2596 chorych z guzami pęcherza w stadium Ta i T1, leczonych w randomizowanych doświadczeniach klinicznych EORTC (European Organisation for Research and Treatement of the Cancer), stworzono tabele pozwalające ocenić dokładnie (w procentach) ryzyko wznowy i progresji po roku i po pięciu latach. Każdemu z sześciu parametrów (liczba guzów, wielkość największego guza, liczba uprzednich wznów, stadium T, stopień G oraz współobecność raka śródnabłonkowego) przypisana jest odpowiednia liczba punktów. Zsumowane indywidualnie dla każdego chorego i porównane z odpowiednim wykresem, pozwalają na ścisłe określenie ryzyka wznowy i progresji oraz pozwalają zarówno lekarzowi, jak i choremu na decyzję co do bardziej lub mniej agresywnego postępowania. Tabele zamieszczono w wytycznych leczenia powierzchownych nowotworów pęcherza Europejskiego Towarzystwa Urologicznego [10].

Naciekające nowotwory pęcherza

U niewielkiego odsetka chorych z naciekającymi nowotworami pęcherza uzasadnione jest wykonanie częściowego wycięcia pęcherza. Urolodzy z Houston w latach 1982-2003 znaleźli wskazanie do wykonania tej operacji u trzydziestu siedmiu chorych. Przeżycie całkowite, przeżycie zależne od nowotworu i przeżycie wolne od nowotworu wyniosły odpowiednio 67%, 87% i 39%. Głębokość nacieczenia ściany pęcherza była głównym czynnikiem ryzyka obniżenia czasu przeżycia wolnego od wznowy. 65% chorych ma zdrowy pęcherz w pięcioletniej obserwacji, 16% umarło z powodu nowotworu. Ponieważ wznowy nowotworu są częste i mogą być przyczyną zgonu, chorzy ci wymagają ścisłej kontroli do końca życia. Rola chemioterapii systemowej u tych chorych nie jest wyjaśniona [11].

Kilka czołowych ośrodków amerykańskich poddało analizie kolejnych 955 chorych, u których wykonano cystektomię z powodu raka pęcherza. U pięćdziesięciu dziewięciu (7%) z nich w badaniu histologicznym wyciętego pęcherza nie odnaleziono komórek nowotworowych (pT0). Mimo stwierdzenia stanu pT0, nie wszyscy chorzy są wyleczeni z nowotworu. U dwóch (3%) stwierdzono przerzuty w węzłach chłonnych, u sześciu (10%) progresje choroby nowotworowej. Pięcio- i dziesięcioletnie przeżycie wolne od progresji oraz przeżycie zależne od nowotworu stwierdzono odpowiednio u 90% i 81% oraz u 95% i 85% chorych. Niestwierdzenie komórek nowotworowych w wyciętym pęcherzu świadczy o rozsiewie nowotworu przed cystektomią, a nie o błędnych wskazaniach do operacji [12].

Chorzy, u których po wycięciu pęcherza wytworzono przetokę moczowodowo-skórną za pośrednictwem wstawki jelita (operacja Brickera), a nawet zastępczy pęcherz jelitowy, mogą być bezpiecznie poddani chemioterapii systemowej. U dwudziestu pięciu chorych po operacji Brickera i u piętnastu z zastępczym pęcherzem jelitowym onkolodzy z Miami stwierdzili toksyczność 1., 2., 3. i 4. stopnia, odpowiednio u 55%, 23%, 18% i 14% z nich. Żaden chory nie miał trwałego uszkodzenia jakiegokolwiek z organów i żaden nie zmarł z powodu chemioterapii. Nie stwierdzono specjalnej różnicy między terapią wielolekową MVAC (metotreksat, winblastyna, adriblastyna, cisplatyna), gemcytabiną z cisplatyną oraz karboplatyną czy paclitakselem, jak również sposobem odprowadzenia moczu. Obawy, iż nadmierne wchłanianie się chemioterapeutyków z użytej do rekonstrukcji wstawki jelitowej (zwłaszcza w przypadku zastępczego pęcherza jelitowego) może doprowadzić do ciężkich powikłań, nie potwierdziły się [13].

Nowotwory nerki i moczowodu

Klasyfikacja Fuhrmana, stosowana dość powszechnie do określania stopnia złośliwości nowotworów nerki z powodu jej wysokich wartości prognostycznych (oparta jest na ocenie zmian dotyczących jąder komórek nowotworowych), odznacza się jednocześnie niskim stopniem odtwórczości. Oznacza to, iż ten sam preparat oceniany przez tego samego histologa po pewnym czasie lub przez różnych histologów dość często zakwalifikowany jest do innego z czterech stopni klasyfikacji Furmana. Urolodzy ze Strasburga proponują, aby pozostawić jedynie dwa stopnie: pierwszy z połączenia dawnego stopnia pierwszego i drugiego, a drugi ze stopnia trzeciego i czwartego. Tak zmodyfikowana klasyfikacja nie traci swych walorów prognostycznych, zyskuje natomiast wyższą odtwórczość, co zwiększy jej znaczenie, przez umożliwienie bardziej wiarygodnego porównywania prac pochodzących z różnych ośrodków [14].

Urolodzy z Pensylwanii przeprowadzili metaanalizę dziesięciu prac, dotyczących obserwacji 286 niedużych (średnio 2,6 cm średnicy) guzów nerek, wzmacniających się po podaniu środka cieniującego w badaniu KT. W średnim czasie obserwacji wynoszącym trzydzieści cztery miesiące, guzy powiększały swoją średnicę o 0,28 cm rocznie (0,09-0,86). Wyjściowa wielkość guza nie przesądzała o szybkości wzrostu. U trzech chorych (1%) w okresie obserwacji stwierdzono pojawienie się przerzutów. Rutynowe badania radiologiczne nie pozwalają przewidzieć, w którym przypadku może dojść do progresji, tak więc zarówno lekarze, jak i pacjenci muszą brać pod uwagę to ryzyko, rezygnując z różnych przyczyn z leczenia operacyjnego [15].

Postawa wyczekująca może być uzasadniona tym, iż ? jak donoszą autorzy z Perth w Australii ? około 30% małych guzów nerek nie jest złośliwych. U stu kolejnych chorych wykonali przezskórną biopsję rdzeniową guza. W 70% dostarczyła ona materiału, który umożliwił zadowalające badanie histologiczne; w 30% uznana była za niediagnostyczną. U chorych poddanych operacji badanie histologiczne potwierdziło 100% zgodność z wynikami z biopsji. Tylko u jednego chorego (1%) wystąpiło powikłanie w postaci krwawienia po biopsji. U chorych wahających się z podjęciem decyzji co do operacji, przezskórna biopsja rdzeniowa może być argumentem rozstrzygającym [16].

Resekcja niedużych, egzofitycznych lub położonych biegunowo guzów (NSS ? nephron sparing surgery), nawet w przypadku zdrowej drugiej nerki, zyskała już powszechną akceptację. W przypadku nowotworów położonych centralnie, sposób postępowania jest ciągle przedmiotem sporów. Pojawia się coraz więcej doniesień na ten temat.

We wspólnej pracy urologów z Hajfy i z Nowego Jorku porównano zabieg operacyjny, powikłania i wyniki odległe u trzydziestu pięciu chorych z centralnie i osiemdziesięciu trzech chorych z peryferyjnie zlokalizowanym nowotworem nerki. W przypadku nowotworów zlokalizowanych centralnie znacznie częściej (p=0,035) dochodziło do otwarcia i konieczności naprawy układu kielichowo-miedniczkowego, jak i do transfuzji (p=0,033). Dwa pooperacyjne zgony odnotowano w przypadku nowotworów peryferyjnych, a dwie wtórne nefrektomie w przypadku nowotworów położonych centralnie. Wśród chorych z nowotworem położonym centralnie u jednego stwierdzono komórki w linii cięcia chirurgicznego, u dwóch wznowę miejscową, a u jednego przerzuty odległe. Wśród chorych z nowotworem zlokalizowanym peryferyjnie nie stwierdzano komórek nowotworowych w linii cięcia, stwierdzono zaś dwie wznowy miejscowe i przerzuty u czterech chorych. Odnotowano statystycznie znamienną różnicę na niekorzyść nowotworów zlokalizowanych centralnie, co do częstości wznów miejscowych (p=0,04), ale już nie co do przeżycia (p=0,71). NSS guzów zlokalizowanych centralnie pozwala na uniknięcie lub odłożenie w czasie nefrektomii u 94,3% chorych [17].

Frank z ekipy z Cleveland Foundation, kierowanej przez Gilla, porównał wyniki leczenia stu pięćdziesięciu czterech chorych z guzem nerki położonym centralnie z wynikami leczenia dwustu dziewięciu chorych z guzami egzofitycznymi, u których przeprowadzono NSS laparoskopowo. Guzy położone centralnie były większe niż egzofityczne (3 cm i 2,4 cm). Podczas operacji utrata krwi w obu grupach była jednakowa (150 ml). Czas ciepłego niedokrwienia (33,5 i 30 min), czas operacji (3,5 i 3 godz.) i pobyt w szpitalu (67 i 60 godz.) były dłuższe w przypadku guzów zlokalizowanych centralnie. Odsetek komórek nowotworowych w linii cięcia (1%), poziom pooperacyjny kreatyniny we krwi (1,2 i 1,1 mg%), odsetek powikłań sródoperacyjnych i odległych były porównywalne w obu grupach, ale odsetek powikłań pooperacyjnych był wyższy w grupie chorych z guzem zlokalizowanym centralnie (6% i 2%). Wskazania do laparoskopowej NSS powinny być rozszerzone o grupę chorych z guzem położonym centralnie, tylko w przypadku ekip o dużym doświadczeniu w zabiegach laparoskopowych [18].

Goel z Cleveland Foundation, tym razem z grupy A. Novicka, przedstawił doświadczenia zdobyte na wyselekcjonowanej grupie dwunastu chorych z nowotworami urotelialnymi nerki (1 x Tis, 3 x T1, 2 x T2, 6 x T3), u których wykonano resekcję częściową. Długotrwałe przeżycie (62 mies.) osiągnięto u 50% chorych. Resekcja częściowa nerki w przypadku wyselekcjonowanych chorych z nowotworami urotelialnymi nerki jest możliwa, dializy i przeszczep nerki może być uniknięty lub opóźniony, ale niezbędne jest ścisłe monitorowanie tych chorych [19].

Obecność martwicy w nowotworach urotelialnych górnych dróg moczowych może być niezależnym czynnikiem rokowniczym. Urolodzy uniwersytetu z Graz w Austrii analizowali losy dwustu sześćdziesięciu ośmiu chorych. Martwicę guza stwierdzało się u stu trzynastu z nich (42,2%). U 23,5% chorych stwierdzono martwicę ogniskową (poniżej 10% powierzchni nowotworu). Pięcioletnie przeżycie wolne od przerzutów stwierdzono u 78% chorych, u których nie stwierdzono martwicy guza, u 45% z martwicą ogniskową i u 24% z martwicą rozległą. Analiza wieloczynnikowa ustaliła, iż niezależnymi czynnikami prognostycznymi niekorzystnego przebiegu choroby są: stadium zaawansowania powyżej T1 (p<0,001), wysoki stopień złośliwości G (p<0,001) i rozległa martwica guza (p=0,02) [20].

Wykrywanie coraz mniejszych guzów u coraz starszych osób stwarza potrzebę rozwijania minimalnie inwazyjnych technik, które zapewniłyby jednocześnie zniszczenie guza. Z wszystkich minimalnie inwazyjnych technik krioablacja jest najlepiej przebadana, ma również najdłuższe obserwacje kliniczne. Największym materiałem dysponuje Gill z Cleveland Foundation. Pięćdziesięciu sześciu z jego stu piętnastu chorych poddanych krioablacji ukończyło już trzyletni okres obserwacji pooperacyjnej. Średnia średnica guza wynosiła 2,3 cm, średni czas krioablacji 19,5 min, średnia utrata krwi 87 ml. Po sześciu miesiącach biopsja pod kontrolą KT wykryła komórki nowotworowe u trzech chorych. Przeżycie zależne od nowotworu po trzech latach wyniosło 98%, a blizna po krioablacji zmniejszyła się o 75% [21].

W wieloośrodkowej pracy z USA podkreślono zalety embolizacji naczyniako-mięśniako-tłuszczaków nerki (AML ? angiomyolipoma) w zespole stwardnienia guzowatego. Embolizowano dwadzieścia siedem guzów (od 4 do 21 cm średnicy), poddanych embolizacji podczas osiemnastu zabiegów. U wszystkich chorych poddanych obserwacjom odległym stwierdzono zmniejszenie się guza, u żadnego z przebadanych w okresie do dziewięciu lat po zabiegu nie stwierdzano ponownego wzrostu guza, ani razu nie doszło do utraty zdrowej części miąższu ani do niewydolności nerek. Wstępna embolizacja AML powinna być uznana leczeniem z wyboru [22].

Dotychczas nie istniało skuteczne leczenie miejscowo zawansowanego lub/i rozsianego raka nerki. Wyniki ? po najczęściej stosowanej immunoterapii lub immunochemioterapii opartej na Interferonie, Interleukinie-2 i 5-Fluorouracilu ? były niezadowalające. Uzyskiwano kilkuprocentowy odsetek odpowiedzi całkowitych i około 20% odsetek odpowiedzi częściowych, ale czas ich trwania nie przekraczał średnio dwunastu miesięcy. Ponadto leczenie to z powodu swej toksyczności mogło być stosowane tylko u chorych w dobrym stanie ogólnym (0-2 wg ECOG). W ostatnich latach nastąpił prawdziwy postęp w tej dziedzinie w związku z pojawieniem się całej grupy na ogół doustnych leków tzw. smart drugs. W trzech artykułach, sumujących dotychczasowy stan naszej wiedzy, przedstawione są mechanizmy działania tych leków, omówione najważniejsze próby kliniczne z ich zastosowaniem, ale także wszystkie dotychczasowe wątpliwości oraz kierunki zmian w leczeniu zaawansowanych nowotworów nerki, jakie są nie do uniknięcia w związku z pojawieniem się nowych preparatów. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu na różnych etapach drogi prowadzącej do proliferacji komórek i angiogenezy, kaskady wywołanej przez czynniki stymulowane hipoksją (HIF ? hypoxia-inducible factors), aktywowane na skutek mutacji lub hypermetylacji genu VHL (von Hippel-Lindau) i prowadzącej do aktywacji genów (hypoxia inducible), takich jak: śródbłonkowy czynnik wzrostu VGEF, płytkowy czynnik wzrostu, erytropoetyna, czynnik wzrostu nowotworu a i innych. Ponieważ inaktywację genu VHL stwierdza się u 70% chorych na nowotwór nerki, logicznym następstwem było poszukiwanie leków, które są inhibitorami wyżej wymienionych genów, przede wszystkim VGEF, kinazy RAF czy kinazy tyrozyny.

Chociaż wiele prób klinicznych jeszcze trwa, już dzisiaj wiadomo, iż dają one w porównaniu z chemioimmunoterapią znacznie wyższy odsetek odpowiedzi oraz wielomiesięczne przedłużenie przeżycia wolnego od progresji albo przeżycia całkowitego. Najbardziej zaawansowane są badania nad bevacizumabem, sutinibem, sorafenibem, temsirolimusem, które znajdują się w II/III lub III fazie badań klinicznych. Leki te, już zatwierdzone lub w trakcie rejestracji w FDA, były na ogół testowane jako leki drugiego rzutu po immunochemioterapii. Rozpoczynają się badania nad ich zastosowaniem jako leków pierwszego rzutu u chorych z nowotworem rozsianym czy nawet w grupie dużego ryzyka progresji jeszcze przed rozsiewem. Bardzo ważnym zadaniem będzie ustalenie nowych kryteriów odpowiedzi, gdyż tradycyjnie stosowany w przypadku chemioterapeutyków RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), oparty na zmniejszeniu się wielkości guza, jest tutaj nieprzydatny, gdyż trzeba będzie oceniać czas wolny od progresji, zmniejszenie unaczynienia guza lub inne biologiczne wskaźniki pomiaru aktywności guza.

Kiedy przerwać leczenie? Które z leków trzeba będzie i można łączyć? Jaka jest rola nefrektomii czy chirurgicznego leczenia przerzutów, jaka jest cena długotrwałego leczenia (są to na razie leki bardzo drogie)? To zaledwie niewielka część pytań, z tych, na które będziemy musieli odpowiedzieć. Czy uda nam się z ich pomocą zmienić nieuchronny w rozsianym raku nerki wyrok śmierci na chorobę przewlekłą, z którą chory będzie się musiał nauczyć żyć, jak to się dzieje już obecnie w przypadku innych nowotworów? [23,24,25].

Leczenie rozsianej choroby nowotworów urotelialnych

Urolodzy z Memorial S-K Cancer Center w Nowym Jorku prześledzili losy stu jeden chorych z co najmniej jednym dodatnim (zawierającym komórki dysplastyczne) wynikiem badania cytologicznego moczu po cystektomii. Tylko u dziewięciu ze stu jeden chorych (9%) w momencie pierwszej dodatniej cytologii można było udokumentować radiologicznie wznowę guza w górnych drogach moczowych. Ostatecznie wznowa urotelialna udowodniona została u pięćdziesięciu siedmiu chorych. Średni czas od pierwszej dodatniej cytologii do rozpoznania radiologicznego wynosił dwadzieścia pięć miesięcy. Obecność zmian histologicznych w wyciętych podczas cystektomii przypęcherzowych odcinkach moczowodów skutkowała częstszymi wznowami. Średnie przeżycie po rozpoznaniu wznowy bez względu na leczenie chirurgiczne czy chemioterapię wynosiło 2,1 roku. Brak jest wiedzy na temat potencjalnej roli chemioterapii włączanej bezpośrednio po pierwszym dodatnim badaniu cytologicznym [26].

Czy rozsiew nowotworów wywodzących się z nabłonka układu kielichowo-miedniczkowego, moczowodów i pęcherza może być skutecznie leczony chemioterapią systemową? Trwają poszukiwania najbardziej skutecznego, a jednocześnie najmniej toksycznego zestawu leków.

Urolodzy z Tokio oceniali skuteczność i toksyczność terapii wielolejkowej opartej na gemcytabinie, etopozydzie i cisplatynie. W fazie I ustalono, iż aby móc stosować dawki gemcitabiny 800 mg/m. kw dawka cisplatyny nie może być wyższa od 20 mg/m. kw, a etopozydu 60 mg/m. kw. Leczono trzydziestu jeden chorych. Supresja szpiku trzeciego i czwartego stopnia wystąpiła u 100%, a neutropenia i trombocytopenia u 70% chorych. Nie odnotowano żadnego zgonu, związanego z toksycznością chemioterapii. Obserwowano sześć remisji całkowitych i piętnaście częściowych (67% odpowiedzi). Odpowiedź u chorych z przerzutami do węzłów była lepsza niż u chorych z przerzutami trzewnymi (78,9% i 50%). Średnie przeżycie wyniosło 13,1 miesiąca, czterech chorych żyje ponad dwa lata bez wznowy. Dłuższe przeżycie obserwowano u chorych poniżej 65. roku życia (p=0.026) [27].

W poszukiwaniu mniej toksycznego zestawu leków urolodzy z Tajpei na Tajwanie testowali zestaw P-HDFL: cisplatyna 35 mg/m. kw, fluorouracil w wysokiej dawce 2,600 mg/m. kw i lecovorin 300 mg/m. kw. Leczono trzydziestu dwóch chorych, uzyskując 28,1% całkowitych i 34,4% częściowych odpowiedzi (62,5% odpowiedzi). Toksyczność była bardzo mała, tylko u jednego chorego odnotowano trombocytopenię i leukopenię trzeciego stopnia według WHO, co czyni ten program szczególnie atrakcyjnym dla chorych w złym stanie ogólnym. Konieczne są randomizowane badania, porównujące ten program z klasycznymi zestawami leków [28].

Nowotwory jądra

W artykule redakcyjnym ?Journal of Clinical Oncology? R. Steingart z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku podsumowuje naszą wiedzę na temat kardiotoksyczności chemioterapii opartej na cisplatynie i etopozydzie (z /lub bez bleomycyny) u chorych na raka jądra. Przypomina, iż u chorych po chemioterapii, wyleczonych z raka jądra, ryzyko chorób naczyniowo-sercowych jest dwukrotnie większe. Jak wykazują ostatnie badania, oprócz nadciśnienia i hypercholesterolemii, w następstwie chemioterapii wzrasta znamiennie czynnik von Willebranda (vWF), sugerujący stałą stymulację i/albo uszkodzenie endotelium. Wyniki tych badań wskazują, zdaniem autora, że u chorych powyżej dwudziestego roku życia konieczna jest kontrola ciśnienia co dwa lata, profilu lipidów we krwi co pięć lat oraz podwyższona czujność w poszukiwaniu wczesnych objawów niedokrwienia serca [29].

Choroby stercza

Interdyscyplinarna grupa badaczy z Heidelbergu donosi, że poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu II (IGFII) jest znamiennie wyższy (p<0,0001) w przypadku raka stercza (833,9 ng/ml), niż w przypadku łagodnego rozrostu stercza (633,3 ng/ml), a łączna ocena PSA i IGF II poprawia zdolność rozpoznawania stopnia zaawansowania raka stercza (p=0,175). Autorzy uważają, że konieczne jest zbadanie współzależności między IGF II a poziomami wolnego czy związanego PSA. Sugerują także, że łączne oznaczania poziomu IGF II i PSA mogą przyczynić się do wczesnego rozpoznawania raka stercza u chorych z niskim poziomem PSA, który sam przez się nie stanowi wskazania do biopsji diagnostycznej [30].

Rak stercza

Urolodzy z Cleveland w Ohio obserwowali przez pięć lat stu siedemdziesięciu siedmiu chorych, u których w pierwszej biopsji nie wykryto raka stercza. U stu czterdziestu czterech z nich rozpoznano objawy przewlekłego zapalenia (izolowane lub z innymi stanami patologicznymi), u trzydziestu trzech nie znaleziono śladów stanu zapalnego. W ponownej biopsji po pięciu latach w pierwszej grupie wykryto dwadzieścia dziewięć raków (20%), w drugiej tylko dwa (6%). Przewlekłe zapalenie może być czynnikiem ryzyka rozwoju raka stercza. Autorzy stawiają dwa pytania. Czy chorzy ze stanami zapalnymi w sterczu powinni być bardziej wnikliwie monitorowani w kierunku rozwoju raka? Czy chorzy z rakiem niskiego stopnia ryzyka, ale z towarzyszącym stanem zapalnym, mogą wchodzić do programów aktywnej obserwacji? [31].

W podobnym kierunku zmierza praca epidemiologów z Michigan. W populacji czarnych mężczyzn w USA przebyta rzeżączka podwyższa o 1,78, a zapalenie stercza o 4,3 ryzyko rozwoju raka stercza w porównaniu z mężczyznami z grupy kontrolnej. Rozwój raka stercza może być także powiązany ze zwiększonym ryzykiem przekazywania zakażenia na drodze stosunków płciowych (sexually transmitted diseases). U mężczyzn, deklarujących stosunki z więcej niż dwudziestoma pięcioma partnerkami, ryzyko rozwoju raka jest 2,8 razy większe niż u mężczyzn, mających stosunki z mniej niż pięcioma kobietami [32].

U czterdziestu siedmiu chorych na raka stercza w stadium T1-3, N0, M0 uczeni w Japonii oznaczali poziom dihydrotestosteronu w tkance stercza oraz poziom androgenów we krwi. U chorych na raka w stopniu Gleasona 7-10 poziom dihydrotestosteronu w tkankach stercza był znamiennie niższy niż u tych ze stopniem Gleasona 2-6 (p=0,025), przy porównywalnym poziomie androgenów w surowicy krwi. Autorzy sugerują, że niski poziom dihydrotestosteronu w tkankach stercza jest powodem aktywowania receptorów androgenowych ułatwiających rozwój raka [33].

Test PSA stosowany jest w praktyce klinicznej od dwudziestu pięciu lat do wykrywania, ustalania rokowania i monitorowania chorych na raka stercza. S. J. Freedland i A. W. Partin sumują naszą wiedzę na temat roli PSA na początku 2006 roku. Nie ma poziomu (progu) PSA, który gwarantowałby, iż chory nie ma raka stercza, mimo to PSA pozostaje znaczącym czynnikiem prognostycznym w rozpoznawaniu szczególnie raka stercza w wysokim stopniu zróżnicowania. Chociaż poziom PSA słabo koreluje z objętością guza, to jednak jest bardzo dobrym czynnikiem rokowniczym u chorych po leczeniu radykalnym. Wzrasta rola (patrz też dalej) obserwacji zmian PSA (kinetyki PSA) w czasie (czas podwojenia PSA, PSA velocity) w identyfikacji chorych z wysokim ryzykiem śmierci z powodu raka. Mimo swoich ograniczeń, test PSA pozostaje ciągle najlepszym markerem raka stercza, a obserwacja zmian PSA w czasie pozwala coraz lepiej rozpoznać chorych z rakiem wysokiego ryzyka [34].

W leczeniu raka stercza nomogramy zastępują coraz częściej tzw. doświadczenie własne, stanowiąc najbardziej dokładne narzędzie, pozwalające z dużym prawdopodobieństwem przewidzieć wynik leczenia dla każdej wybranej metody w zależności od parametrów wyjściowych, które pozwalają ustalić stadium zaawansowania, stopień zróżnicowania i masę guza. W artykule, którego współautorem jest twórca wielu nomogramów M. W. Kattan, podkreślono, że nomogramy nie mogą stanowić wytycznych co do leczenia, ani zastąpić dyskusji chorego z lekarzem, ale powinny stanowić podstawę wyjściową do rozmowy z chorym, która doprowadzi do wyboru metody leczenia [35].

Rozmowa z chorym jest szczególnie istotna, ponieważ pozwala poznać jego oczekiwania. Kiedy na przykład nomogramy przewidujące prawdopodobieństwo wznowy pokazują, że jest ono identyczne bez względu na zastosowaną metodę, lekarz musi przekonać się, jakie są obawy i nadzieje chorego. Chorzy, którzy wybierają brachyterapię, kierują się zazwyczaj wysokimi wymaganiami co do jakości życia po leczeniu, a chorzy wybierający prostatektomię radykalną spodziewają się ?całkowitego usunięcia guza?, bez względu na następstwa leczenia. Rozmowa z chorym pozwoli uniknąć stresu związanego z decyzją i zminimalizować żal z powodu złego wyboru, kiedy dochodzi do uciążliwych objawów ubocznych, wywołanych terapią, czy do nawrotu choroby. Lekarz, bez względu na to, jaką metodę leczenia uznaje sam w danym przypadku za najlepszą, musi doprowadzić do świadomego podjęcia decyzji przez chorego, przedstawiając mu informacje na temat wyników leczenia na podstawie już istniejących nomogramów, prawdopodobieństwo i skalę skutków ubocznych leczenia, zawartych w dostępnym piśmiennictwie, jak też z wykorzystaniem już powstających w tym celu nomogramów [36].

Chorzy z sumą punktów Gleasona 7 mają znacznie gorsze rokowanie niż chorzy z sumą punktów 5 czy 6. Grupa z sumą punktów Gleasona 7 jest bardzo niejednorodna. Dotychczas uważaliśmy, że znacznie lepsze rokowanie mają chorzy z przeważającą w preparacie histologicznym cechą pierwotną 3 (3+4), niż ci z cechą pierwotną 4 (4+3). Okazuje się obecnie, że bardzo ważna jest również cecha trzeciorzędowa. Urolodzy z Uniwersytetu Indiana stwierdzili, że aż u 41% u chorych z cechą pierwotną 4 występuje trzeciorzędowa cecha 5, która występuje tylko u 9% chorych z pierwszorzędową cechą 3. Bez względu na to, czy cechą pierwszorzędową jest 3 czy 4, rokowanie zależne jest od trzeciorzędowej cechy 5. Pięcioletnie przeżycie wolne od wznowy biochemicznej stwierdza się u 19% chorych z trzeciorzędową cechą 5 i aż u 70% kiedy nie występuje. Oznaczanie i podawanie w raporcie histopatologicznym po prostatektomii radykalnej cechy trzeciorzędowej w klasyfikacji Gleasona powinno się stać nowym standardem [37].

Chorzy, u których na biopsji stercza wykryto nowotwór o wysokim ryzyku progresji (Gleason 8-10), w mniemaniu wielu urologów rzadko bywają wyleczeni przez prostatektomię radykalną, w związku z tym nie powinni być operowani. Problem ten zbadali urolodzy z Memorial S-K Center w Nowym Jorku oraz Baylor College w Teksasie. Z 5662 chorych poddanych biopsji w ciągu ostatnich dwudziestu lat 238 miało stopień 8-10 w skali Gleasona. U 39% z nich w dziesięć lat po prostatektomii radykalnej nie stwierdza się wznowy biochemicznej. U 45% z nich stopień Gleasona określony w preparacie pooperacyjnym był niższy niż w biopsji. Obniżenie stopnia było szczególnie częste u chorych w stadium T1c i ze stopniem 8 w skali Gleasona w biopsji [38].

Pod koniec 2005 roku w ?Journal of Clinical Oncology? ukazał się artykuł pod znamiennym tytułem ?The changing face of prostate cancer? (?Zmieniające się oblicze raka stercza?), sumujący doświadczenia grupy CAPSURE (The Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor), skupiającej we wspólnym rejestrze dane dotyczące chorych z udowodnionym na drodze biopsji rakiem stercza z trzydziestu jeden ośrodków urologicznych w USA. Na skutek badań przesiewowych ryzyko odkrycia raka z wysokim ryzykiem progresji spadło z 36,6% w latach 1989-1992 do 16% w latach 2000-2002, a ryzyko wykrycia raka z niskim ryzykiem progresji wzrosło w tych samych przedziałach czasowych z 29,5% do 46,8% [39].

Wielu urologów od dawna dostrzega ten problem. Wiemy, iż na skutek rozpowszechnienia testu PSA i badań przesiewowych u chorych z rakiem stercza stosunek wykrywalności do śmiertelności wzrósł siedmiokrotnie; z 2,5:1 do 17:1. Obecnie ryzyko wykrycia raka stercza w ciągu całego życia w całej populacji męskiej wynosi około 16%, ale tylko 3% mężczyzn umrze z powodu nowotworu. Świadczy to o tym, iż mniej niż 20% chorych, u których rozpoznano raka stercza, nie umrze z powodu choroby nowotworowej, nawet jeżeli nie wdrożono u nich żadnego leczenia. Co więcej, 80% chorych leczonych jest prawdopodobnie niepotrzebnie, a samo leczenie, chirurgia, radioterapia czy hormonoterapia, może być przyczyną powikłań i znacznego obniżenia jakości życia [40].

Wiemy także, że mimo spostrzeżeń zawartych w dwóch powyższych doniesieniach, nie możemy mówić o nadwykrywalności, gdyż nawet wśród raków wykrytych przy bardzo niskich wartościach PSA znajdują się te z dużym ryzykiem progresji. Problem więc w tym, że wielu chorych leczymy najprawdopodobniej niepotrzebnie (overtreatment). Przy obniżeniu progu PSA do 2,5 ng/ml w samych tylko USA wśród mężczyzn między 40. a 69. rokiem życia należałoby wykonać dodatkowo 1,8 miliona biopsji. Raka stercza wykryto by u 450 tysięcy z nich. Jeżeli u wszystkich 450 tysięcy mężczyzn wykonano by prostatektomię radykalną, prawdopodobnie 180 000 tysięcy, miałoby zaburzenia erekcji, 40 000 nietrzymanie moczu a 1000 zmarłoby na skutek operacji [41].

Ostatnio ogłoszono wyniki dwóch dużych prac, w których chorych na raka stercza obserwowano [42,43] oraz jednej pracy, w której randomizowano chorych między obserwacją a leczeniem radykalnym [44].

Pierwsza z nich, to retrospektywne badanie populacyjne (Connecticut Tumor Registry), obejmujące 767 mężczyzn chorych na raka stercza, obserwowanych średnio przez 24 lata (rozpoznanie postawiono w latach 1971-1984). Jedynie u nielicznych mężczyzn z nowotworem niskiego stopnia (G1, Gleason 2-4) stwierdzono zgon z powodu progresji raka w dwudziestoletnim okresie obserwacji (6 zgonów na 1000 osobo-lat). Większość mężczyzn z nowotworem wysokiego stopnia (Gleason 7 i 8-10) umiera z powodu raka bez względu na wiek w momencie rozpoznania, często mimo leczenia radykalnego (65 i 121 zgonów na 1000 osobo-lat. Największym wyzwaniem jest ustalenie rokowania u mężczyzn ze średnio zróżnicowanym nowotworem (Gleason 5 i 6, G2) i spodziewanym przeżyciem piętnastu lat (30 i 65 zgonów na 1000 osobo-lat) [42].

W Orebro w Szwecji obserwowano dwustu czterdziestu chorych, u których w erze przed wprowadzeniem testu PSA, rozpoznano raka stercza w wycinkach po resekcji przezcewkowej. Prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka stercza po dwudziestu latach wynosi: przy Gleason ł6?17%, Gleason ł7?29%, Gleason ł8?48%. Chociaż wysoki stopień w skali Gleasona determinuje śmierć z powodu raka, jego pozytywna wartość przepowiadająca (PPV) jest niska [43].

W prospektywnym badaniu przeprowadzonym w Skandynawii w latach 1989-1999 randomizowano chorych między prostatektomią radykalną (347 chorych) a obserwacją (348 chorych). Do badania kwalifikowano chorych w stadium T1b, T1c, T2, nie kwalifikowano chorych z wysokim stopniem G. W analizie obejmującej całą grupę, w dziesięcioletniej obserwacji stwierdzono, że po prostatektomii radykalnej zmniejsza się odsetek zgonów z powodu raka, śmiertelność ogólna i ryzyko progresji miejscowej i odległej. Zmniejszenie całkowitej liczby zgonów jest nieduże, za to zmniejszenie odsetka progresji miejscowej i przerzutów odległych wyraźne. Ale już w grupie chorych po 65. roku życia, odsetki zgonów z powodu raka w grupie chorych operowanych i obserwowanych nie różnią się [44].

Jak widać z poprzednich doniesień, leczymy radykalnie zbyt wielu chorych na raka stercza. Znaczny odsetek z nich umiera z powodu schorzeń towarzyszących, a nie z powodu raka. Jak jednak odnaleźć tych, u których nieleczony rak stercza nie będzie przyczyną zgonu. Na ogół uważa się, że korzystny przebieg choroby występuje u chorych z rakiem w stopniu Gleasona <7, w stadium T1c-T2a, przy PSA <10 ng/ml. Cechami tymi charakteryzuje się 50% chorych na raka stercza w momencie rozpoznania, ale u niektórych mimo wszystko wystąpi progresja, będąca przyczyną progresji rozsiewu i śmierci [40].

Te czynniki prognostyczne zawodzą tym bardziej, iż określenie stopnia zróżnicowania nowotworu na podstawie biopsji jest trudne i często wątpliwe. Kulkarni w oparciu o badanie histopatologiczne 369 wyciętych prostat, stwierdził, iż stopnie Gleasona >7 w preparacie, a więc te o wysokim ryzyku progresji, rozpoznano tylko w 74,3% poprzedzających biopsji. Co więcej, czułość biopsji stercza w zakresie wykrywania nowotworów o wysokim stopniu zależna jest od wielkości stercza i wynosi: 81,4% w gruczołach Ł30,7 ml, ale już tylko 62,5% w gruczołach ł53,4 ml [45].

Obserwacje te potwierdza zespół z Hamburga. W oparciu o wyniki histopatologiczne preparatów uzyskanych po 3564 prostatektomiach radykalnych stwierdzono, iż u 43% chorych z rakiem stercza w niskim stopniu ustalonym na podstawie biopsji, badanie wyciętej prostaty odnajduje nowotwór o wysokim stopniu zróżnicowania. Przedstawiono nomogram, który pozwala na określenie prawdopodobieństwa zmiany stopnia na wyższy (upgrading) w oparciu o stadium zaawansowania, PSA, sumę punktów Gleasona oraz pierwszo- i drugorzędowe cechy histologiczne guza [46].

Niedoskonałość tradycyjnych czynników prognostycznych w określaniu ryzyka progresji powoduje, iż coraz częściej uzupełnia się je określaniem kinetyki PSA, a więc tempem wzrostu stężenia PSA (PSAV-PSA velocity) i czasem podwajania PSA (SA-DT ? PSA doubling time). Współistnienie raka z łagodnym rozrostem (BPH) może utrudniać rozpoznanie szybkiego wzrostu spowodowanego nowotworem, gdyż wysoki poziom wyjściowy PSA związany z BPH może utrudniać obserwowanie kinetyki PSA. Rozwiązaniem może być odjęcie wyjściowych wartości PSA od wszystkich kolejnych oznaczeń i w ten sposób obliczanie PSA-DT i PSAV. Pozwala to na poprawienie swoistości testu PSA, ale przede wszystkim na rozpoznanie nowotworów wysokiej agresywności [47].

Przeciętny wiek rozpoznania raka stercza to 60. rok życia, a przeciętny wiek śmierci z powodu nowotworu to 75. rok życia. Niejawna klinicznie progresja trwa trzydzieści lat, a progresja kliniczna ? piętnaście lat. U większości chorych istnieje więc długie ?okno terapeutyczne? (window of curability), w którym możliwe jest wyleczenie, szczególnie w przypadku raka we wczesnym stadium rozwoju z korzystnymi czynnikami ryzyka. Stwarza to możliwość długiej obserwacji chorych bez konieczności natychmiastowego leczenia. Obliczono, że trzeba leczyć stu chorych, aby uniknąć śmierci jednej osoby z powodu raka, innymi słowy równa się to dodatkowym dwóm, trzem tygodniom przeżycia na jednego leczonego chorego. Bazując na narastającej świadomości skali niepotrzebnego leczenia (overtreatment) oraz pozyskując nowe markery, odzwierciedlające kinetykę PSA i ułatwiające rozpoznanie nowotworów agresywnych, powstały strategie aktywnej obserwacji z intencją leczenia w razie progresji (active surveillance with intention to treat). Strategia ta zakłada, że chorzy na raka stercza o niskim ryzyku progresji, zwłaszcza starsi z dodatkowymi obciążeniami, są obserwowani. W razie progresji rozumianej jako szybkie wzrastanie stężenia PSA, podwyższenie stopnia zróżnicowania w kolejnych biopsjach powoduje, że chory kierowany jest do prostatektomii radykalnej lub napromieniania. Dla przykładu, u chorego na raka stercza w stadium T1C, w stopniu Gleasona 6, ze stężeniem PSA 5 ng/ml, ryzyko progresji biochemicznej po pięciu latach wynosi według nomogramu Kattana 9%. Jeżeli leczenie opóźnić do czasu, kiedy PSA narośnie do 10 ng/ml lub 15 ng/ml, ryzyko wznowy biologicznej wyniesie po pięciu latach odpowiednio 13% i 20%. Chorzy zachowują wiec wysoką szansę na wyleczenie, mimo iż są w najniekorzystniejszej rokowniczo grupie pod względem szybkości podwajania PSA [48].

W tym roku ogłoszono wyniki dwóch doświadczeń klinicznych, opierających się na strategii bacznej obserwacji z intencją leczenia. L. Klotz z Kanady obserwował 423 chorych. Kryteria włączenia do badania to PSA Ł10, Gleason Ł6, stadium T1c-T2, a dla chorych w wieku poniżej 55 lat kryteria Epsteina ?choroby nieistotnej klinicznie? (liczba dodatnich wycinków <3 dla biopsji sekstansowej lub 3 dla biopsji z pobraniem 8-12 wycinków, żaden z wycinków nie przekraczał 50% nowotworu). Średni wiek chorych 67 lat, średni czas obserwacji ? 4,5 roku (0,5-10). Dla chorych obserwowanych dziesięć lat przeżycie ogólne wyniosło 85%, a przeżycie swoiste dla raka stercza ? 99,5%. 35% chorych wypadło z obserwacji i było leczonych radykalnie: 19% na skutek szybkości podwajania się PSA (poniżej trzech lat), 7% na skutek progresji stopnia histologicznego >7 w skali Gleasona na kolejnych biopsjach, a 9% na skutek decyzji chorego (rezygnacja z programu spowodowana lękiem przed rozwojem nowotworu). 421 chorych żyje lub zmarło z przyczyn innych niż rak stercza. Dwaj chorzy, którzy zmarli z powodu raka (PSA-DT 7 i 13 miesięcy), miało nierozpoznane przerzuty w momencie rozpoznania i leczenie radykalne nie uchroniłoby ich od śmierci. W okresie dziesięciu lat prawie wszyscy chorzy z korzystnym pod względem ryzyka progresji rakiem stercza prowadzeni według powyższego schematu umierają z przyczyn niezwiązanych z rakiem stercza. Dalsze obserwacje są niezbędne, aby potwierdzić bezpieczeństwo takiego postępowania w dłuższym okresie. Planowane jest randomizowane badanie kliniczne, porównujące powyższy schemat do obecnie przyjętego postępowania standardowego [49].

Grupa z Rotterdamu, stanowiąca sekcję europejskiego programu badającego zasadność badań przesiewowych związanych z rakiem stercza, opublikowała własne wyniki leczenia chorych według strategii aktywnej obserwacji. Z 1014 mężczyzn, u których wykryto raka stercza w badaniach przesiewowych, 293 (28,9%) spełniało kryteria kwalifikacji: Gleason Ł 3+3, w jednym lub w dwóch wycinkach, PSA Ł15 ng/ml, gęstość PSA <0,2, stadium zaawansowania T1C lub T2. Stu trzydziestu sześciu chorych (46,6%) zdecydowało się na prostatektomię radykalną, dziewięćdziesięciu jeden (31,1%) na radioterapię, a sześćdziesięciu czterech (21,8%) na aktywną obserwację. Dla całej grupy (293 chorych) przeżycie ogólne wyniosło 85,4%, przeżycie zależne od raka 99,2%. Trzech chorych zmarło na raka stercza, żaden w grupie aktywnej obserwacji. W grupie aktywnej obserwacji dziewiętnastu chorych z różnych powodów zakwalifikowano do leczenia radykalnego. Ośmioletnie przeżycie wolne od progresji wynosiło 100%, u nikogo nie rozwinęły się przerzuty, nikt nie zmarł z powodu raka stercza, ośmiu chorych (17,8%) zmarło z innych powodów. Autorzy konkludują, iż strategia aktywnej obserwacji jest skuteczna w ograniczaniu overtreatment, ale ciągle zbyt mało wiemy jeszcze o kryteriach kwalifikacji, kryteriach oceny progresji w trakcie obserwacji i o ryzyku utraty ?okna terapeutycznego? [50].

Radioterapeuci z Filadelfii stwierdzili, że wiek nie powinien wpływać na selekcję chorych do różnych radykalnych metod leczenia raka stercza we wczesnych stadiach zaawansowania. Chorych, których leczono napromienianiem, podzielono na trzy grupy I <55 lat, II 60-69 lat i III >70 lat. Nie było różnic statystycznie znamiennych między grupami, jeżeli chodzi o pięcioletnie przeżycie całkowite, pięcioletnie przeżycie wolne od wznowy biochemicznej i przeżycie bez przerzutów odległych, odpowiednio: 94, 95 i 87%, 82, 76 i 70 % oraz 96, 97 i 98%. Obserwacje te zdają się rewidować powszechny pogląd, iż chorych młodszych należy raczej poddawać prostatektomii radykalnej niż napromienianiu [51].

Coraz powszechniej uważa się, że zwiększenie dawki promieniowania jest korzystne dla wyników leczenia. Radiolodzy z Memorial S-K Center w Nowym Jorku leczyli 561 chorych ze zlokalizowanym rakiem stercza, stosując technikę modulowanej intensywności (intensity-modulated radiotherapy) do dawki 81Gy. Ośmioletnie przeżycie wolne od wznowy biochemicznej uzyskano u 89%, 78% i 67% chorych odpowiednio w grupach o korzystnym, umiarkowanym i niekorzystnym ryzyku progresji, a przeżycie zależne od nowotworu wyniosło odpowiednio 100%, 96% i 84%. Mimo tak intensywnego napromieniowania, powikłania były rzadkie. Krwawienia z odbytnicy obserwowano jedynie u 2% chorych [52].

W bazie danych SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) w USA prześledzono losy 1093 chorych z rakiem stercza w stadium T4, N+ lub N- M0, których leczono prostatektomią radykalną, radioterapią, radioterapią z hormonoterapią, samą hormonoterapią lub obserwowano. Najlepsze przeżycia osiągnięto u chorych, u których wykonano prostatektomię radykalną, zwłaszcza w grupie z przerzutami do węzłów chłonnych. Zbliżone wyniki osiągnięto po napromienianiu połączonym z hormonoterapią. Najkrótsze przeżycia obserwowano w grupie chorych nieleczonych [53].

Urolodzy z San Antonio i Colorado po wnikliwym przeglądzie piśmiennictwa dochodzą do wniosku, że tak jak i w przypadku innych nowotworów, leczenie cytoredukcyjne może mieć duże znaczenie również w leczeniu raka stercza. U chorych z przerzutami do węzłów chłonnych oraz możliwymi przerzutami odległymi, chirurgiczne usunięcie stercza może powodować lepszą odpowiedź na leczenie hormonalne i chemioterapię systemową. Ich zdaniem jest najwyższy czas, aby w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych wyjaśnić znaczenie agresywnego podejścia do guza pierwotnego w leczeniu raka stercza z przerzutami [54].

Kilka ciekawych prac tego roku dotyczyło ratującej radioterapii (salvage radiotherapy) po prostatektomii radykalnej.

J. F. Pazona przedstawił retrospektywną pracę opartą na doświadczeniu jednego chirurga (W. J. Catalona), dotyczącą 3478 prostatektomii radykalnych wykonanych w latach 1983-2003. Z 631 chorych (18%), u których wykryto progresję biochemiczną, 307 było napromienianych. Obserwacje dostatecznie odległe zgromadzono u 223.

U 162 (73%) uzyskano obniżenie poziomu PSA do poziomu <0,3 ng/ml. Nie było istotnych różnic w stadium zaawansowania u chorych, którzy odpowiedzieli lub nie na radioterapię. Średni poziom PSA w momencie napromieniania wynosił 0,7 ng/ml u chorych z pozytywną odpowiedzią i 1,2 ng/ml u chorych, u których nie uzyskano obniżenia PSA. Pięcio- i dziesięcioletnie przeżycie wolne od progresji PSA uzyskano odpowiednio u 55% i 35% z nich. Autorzy konkludują, iż 1/4 mężczyzn napromienianych z powodu wznowy biochemicznej po prostatektomii radykalnej ma trwałą (dziesięcioletnią) odpowiedź w postaci przeżycia wolnego od progresji i jest ona częstsza u mężczyzn z niższym PSA w momencie rozpoczęcia radioterapii, u których nie stwierdzało się nacieku pęcherzyków nasiennych ani przerzutów do węzłów chłonnych [55].

Dwie prace dotyczą wczesnego napromieniania chorych, u których stwierdzono naciekanie raka poza torebkę i komórki nowotworowe w linii cięcia chirurgicznego, bez przerzutów do węzłów chłonnych, przerzutów odległych i bez podwyższenia poziomu PSA po operacji.

W prospektywnej pracy EORTC (22911), porównano 503 chorych, których napromieniono w dawce 50 GY z 503 chorymi, których obserwowano. Pięcioletnie przeżycie wolne od wznowy biochemicznej stwierdzono u 74% w grupie napromienianej i 52,6% w grupie obserwowanej (p<0,0001). Znamiennie lepsze było również przeżycie wolne od progresji klinicznej (p=0,0009). Objawy uboczne powyżej 3. stopnia stwierdzono u 4,2% napromienianych [56].

W zbiorczej pracy ze Stanów Zjednoczonych, obejmującej najdłuższy okres obserwacji, porównano czterdziestu czterech takich chorych (napromieniowanie 60Gy) z grupą kontrolną 189 chorych, których obserwowano. Dziesięcioletnie przeżycia wolne od wznowy biochemicznej wynosiły odpowiednio 66,4% i 54,5% (p=0,0012). Średni czas do wznowy wyniósł odpowiednio 88,6 i 43,5 miesiąca (p=0,017). Czynnikami ryzyka była suma punktów Gleasona powyżej 7 i brak napromienienia [57].

W obu powyższych pracach czas obserwacji jest jeszcze zbyt krótki, aby ocenić wpływ napromieniania na przeżycie całkowite i zależne od nowotworu. Chociaż wszystkie trzy powyższe prace sugerują, iż niektórzy chorzy po prostatektomii radykalnej mogą odnieść korzyść z następowej radioterapii, są i tacy, u których jest ona zbędna lub nieskuteczna. D?Amico w retrospektywnej pracy obejmującej 1011 chorych stwierdził, iż czas podwajania PSA (PSA -DT) krótszy niż trzy miesiące łączył się z szybkością narastania PSA w okresie przed operacją wyższą niż 2 ng/ ml/rok i wyższym stopniem zróżnicowania histologicznego. Wznowa biochemiczna po prostatektomii radykalnej jest stanem heterogennym, który może odzwierciedlać przetrwałe łagodne komórki stercza i nieuleczalną wznowę miejscową. Chorzy z czasem podwajania się PSA po operacji dłuższym niż dwunaście miesięcy, najprawdopodobniej nie wymagają radioterapii (salvage radiotherapy) [58].

Bardzo mało wiemy o roli następowej brachyterapii (salvage brachyterapy) w leczeniu wznowy miejscowej raka stercza po napromienianiu ze źródeł zewnętrznych. W Mayo Clinic leczono w ten sposób siedemnastu chorych, łącząc terapię antyandrogenową z brachyterapią przy użyciu J125 lub Pd103. Dawka napromieniania wynosiła 126 Gy. Średni poziom PSA w momencie leczenia wynosił 4,7 ng/ml. W czteroletniej obserwacji 75% chorych nie ma wznowy biochemicznej. Powikłania dotyczące dolnych dróg moczowych były bardzo częste: u 41% chorych trzeciego stopnia, a u 6% chorych czwartego stopnia [59].

Ginekomastia jest jednym z powodów, dla których chorzy porzucają leczenie hormonalne. Za jej przyczynę uważa się zwiększony stosunek estrogenów do androgenów w surowicy. Najmniejszy odsetek ginekomastii odnotowuje się po kastracji chirurgicznej (około 10%), nieco większy po kastracji farmakologicznej (analogi LHRH), i po antyandrogenach steroidowych (około 50%), a największy po estrogenach (około 70%). Profilaktyczna radioterapia obniża częstość tego powikłania o 50%. We wczesnej fazie Tamoxifen może doprowadzić do zmniejszenia przerostu lub nawet do jego wycofania się. W późnej utrwalonej postaci jedynym leczeniem pozostaje chirurgia plastyczna [60].

Zespół pod kierunkiem U. E. Studera ogłosił wyniki bardzo ważnego badania EORTC numer 300891, w którym 985 chorych na raka stercza T0-4, N0-2, M0 (odmawiający leczenia radykalnego lub niekwalifikujący się do tego leczenia z powodu zaawansowania choroby, prognozowanego przeżycia i chorób towarzyszących) było randomizowanych do hormonoterapii wczesnej lub odroczonej. Po średnim czasie obserwacji 7,8 roku zmarło 541 chorych (z tego 193 na raka, 185 z powodu chorób naczyniowo-sercowych). W grupie wczesnej hormonoterapii całkowite przeżycie było nieco wyższe (p=0,6), głównie z powodu mniejszego odsetka śmierci nienowotworowych. Śmiertelność związana z rakiem stercza była zbliżona w obu grupach. W grupie hormonoterapii odroczonej leczenie włączano średnio po siedmiu latach obserwacji. 25,6% chorych z tej grupy zmarło bez konieczności leczenia. Wczesna hormonoterapia nieznacznie zwiększa ogólne przeżycie (znacząco statystycznie), ale nie ma wpływu na śmiertelność spowodowaną rakiem. Odbywa się to kosztem znaczących objawów ubocznych długotrwałego leczenia antyandrogenowego, których unika większość chorych poddanych leczeniu odroczonemu [61].

Wczesna monoterapia Bikalutamidem (150 mg/dzień) nie powinna być stosowana u chorych ze zlokalizowanym rakiem stercza o niskim ryzyku progresji. Oprócz objawów ubocznych w postaci powikłań naczyniowo-sercowych i ginekomastii stwierdza się trend w kierunku skrócenia przeżycia. U chorych z zaawansowanym miejscowo, słabo zróżnicowanym rakiem stercza, monoterapia bikalutamidem wydłuża przeżycie wolne od progresji, ale nie wykazano, aby przedłużała przeżycie całkowite czy przeżycie zależne od nowotworu. Również u tych chorych kastracja chirurgiczna czy farmakologiczna powinna być leczeniem pierwszego wyboru przed monoterapią bikalutamidem [62].

Przed tym, że monoterapia bikalutamidem we wczesnych postaciach zlokalizowanego miejscowo raka stercza skraca przeżycie całkowite w stosunku do bacznej obserwacji, przestrzega również Patrick C. Walsh. Uświadamia urologom amerykańskim, że już Anglia i Kanada wycofały licencję na stosowanie bikalutamidu z powyższych wskazań, jednocześnie przypomina do czego prowadzi ignorowanie wczesnych ostrzeżeń, scenariusz, który obserwowaliśmy w przypadku preparatu Vioxx [63].

Na niekorzystne skutki leczenia antyandrogenowego zwracają również uwagę urolodzy z Toronto. Szczególnie rozsądnie należy rozważać wdrożenie leczenia hormonalnego u osób młodych z chorobami naczyń. Niekorzystne objawy uboczne dotyczą układu naczyniowo-sercowego: wydłużenie odcinka QT predysponujące do arytmii, niekorzystne zmiany w profilu lipidów, nadciśnienie, nietolerancja glukozy, podwyższona krzepliwość krwi. Zwracają uwagę na to, że wśród chorych z rakiem stercza odnotowuje się więcej zgonów z przyczyn naczyniowo-sercowych niż nowotworowych. Natomiast korzystne zmiany w wyżej opisanych parametrach obserwować można podczas leczenia uzupełniającego testosteron u mężczyzn w zespole niedoboru androgenów [64].

Leczeniu hormonalnemu poddanych zostało 847 chorych po prostatektomii radykalnej i 261 po radioterapii, u których stwierdzono progresję biochemiczną pod nieobecność widocznych przerzutów w scyntygrafii kośćca. 75% zgonów związanych z chorobą nowotworową (prostate cancer ? specific mortality) stwierdzono u chorych z PSA DT krótszym od trzech miesięcy, także, jeżeli nadir, do którego obniżyło się PSA po ośmiu miesiącach leczenia, jest wyższy od 0,2 ng/ml. Doniesienie to po raz kolejny potwierdza znaczenie zmian PSA w czasie (PSA velocity, PSA DT ? PSA doubling time) do rozpoznawania agresywnych biologicznie raków stercza i dla rokowania [65].

Kinetyka wzrostu PSA jako markera rokowniczego sprawdza się również w schyłkowym stadium choroby, w przypadku hormonoopornego raka stercza. (HPRC ? hormone-refractor prostate cancer). W Kanadzie przebadano PSA-DT u 224 chorych z HPRC. Jeżeli PSA-DT był wyższy od siedemdziesięciu dni, chorzy przeżywali średnio dziewiętnaście miesięcy, jeżeli niższy ? tylko jedenaście miesięcy (P<0,0001) [66].

Urolodzy z Vancouver badali wpływ kolejności stosowania docetaksolu oraz mitoksantronu u chorych z hormonoopornym rakiem stercza. Tylko zastosowanie docetaksolu jako leku pierwszego rzutu przedłuża przeżycie, efektu tego nie obserwowano, jeżeli lekiem pierwszego rzutu był mitoksantron. Zarówno docetaksol, jak i mitoksantron były nieskuteczne jako leki drugiego rzutu. W związku z tym chemioterapia drugiego rzutu musi być traktowana ciągle jako eksperymentalna i chorzy tacy powinni być kwalifikowani do doświadczeń klinicznych z nowymi lekami [67].

Badania kliniczne przechodzi nowy lek Satraplatin (lek z trzeciej generacji doustnych analogów cisplatyny). Badania kliniczne I fazy ustaliły, iż rekomendowanym schematem jest pięciodniowy cykl leku w dawce 80-120 mg/m. kw/dzień, powtarzany co 4-5 tygodni. W badaniu III fazy (EORTC 30972) u chorych z hormonoopornym rakiem stercza, stwierdzono wyższy odsetek przeżycia wolnego od wznowy i częstsze obniżenie PSA w grupie chorych leczonych Satraplatyną i prednizolonem, niż w grupie chorych leczonych samym prednisolonem. Oczekiwane są wyniki badania SPARC, w którym badana jest skuteczność Satraplatyny jako leku drugiego rzutu w hormonoopornym raku stercza po niepowodzeniu chemioterapii opartej na taksanach [68].

Donosiliśmy powyżej o korzystnym wpływie statyn w chemoprewencji raka pęcherza. W wieloośrodkowej pracy ze Stanów Zjednoczonych stwierdzono w ośmioletniej obserwacji korzystny, chociaż nieznamienny statystycznie wpływ statyn na przeżycie wolne od progresji biochemicznej u 512 kolejnych chorych po brachyterapii z powodu raka stercza. Przeżycie wolne od wznowy stwierdzono u 97% chorych przyjmujących statyny wobec 94,3% chorych nieleczonych statynami i u 97,8% chorych, leczonych Atorvastatyną wobec 94,7% chorych leczonych innymi statynami [69].

Szwecja dysponuje bardzo dokładnymi archiwami epidemiologicznymi. Po ich przeglądzie odnaleziono czterdziestu jeden chorych, u których pierwotnie wykryto raka stercza, a wtórnie raka piersi. Chorzy ci byli znacznie częściej leczeni estrogenami, niż chorzy z samym rakiem stercza. Średni czas między rozpoznaniem raka stercza a rakiem piersi wynosił 47,6 miesiąca. Leczenie estrogenami jest główną przyczyną rozwoju raka piersi u mężczyzn, chociaż w małej grupie chorych nie można wykluczyć, iż przyczynę może stanowić mutacja genu BRCA2 [70].

1. 1. Busby JE, Kamat AM: Chemoprevention for bladder cancer. J Urol 2006, 176, 1914-1920.
2. 2. Leibovici D, Grossman HB, Dinney CP i et al: Polimorphisms in inflamation genes and bladder kancer, from initiation to recurrence, progression and survival. J Clin Oncol 2005, 23, 5746-56.
3. 3. O?Donnell M: Entrez into the immunogenetics of superficial bladder cancer response to Bacilllus Calmette-Guerin. J Urol 2006, 175, 1197-98.
4. 4. Colombel M, Saint F, Chopin D et al: The effect of ofloxacin on Bacillus Calmette-Guerin induced toxicity in patients with superficial bladder cancer, results of a randomised, prospective, double-blind, placebo controlled, multicenter study. J Urol 2006, 176, 935-939.
5. 5. Neuzillet Y, Cabaniols L, Karam G et al: Etude des tumeurs urotheliales de vessie chez les transplantes renaux. Prog Urol 2006, 16, 343-46.
6. 6. Kamat AM, Nelkin GM: Atorvastatin, a ppotential chemopreventive agent in bladder cancer. Urology 2005, 66, 1209-1212.
7. 7. Gontero P, Marini L, Frea B: Intrevesical gemcitabine for superficial bladder cancer, rationale for a new treatment option. BJU Int 2005, 96, 970-976.
8. 8. Van der Heijden A, Moonen PMJ, Cornel EB et al: Phase II marker lesion study with intravesical instillation of Apaziquine for superficial bladder cancer, toxicity and marker response. J Urol 2006, 176, 1349-1353.
9. 9. Weiss Ch, Wolze C, Egehausen DG et al: Radiochemotherapy after transurethral resection for high-risk T1 bladder cancer, an alternative to intravesical therapy or early cystectomy. J Clin Oncol 2006, 24, 2318-2324.
10. 10. Sylvester RJ, Van der Meijden APM, Oosterlinck W et al: Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables, a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006, 49, 466-477.
11. 11. Kassouf W, Swanson D, Kamat AM et al: Partial cystectomy for muszle invasive urothelial carcinoma of the bladder, a contemporary review of the M. D. Anderson Cancer Center experience. J Urol 2006, 175, 2058-2062.
12. 12. Palapattu GS, Shariat SF, Karakiewicz PI et al: Cancer specific outcomes In patients with PT0 disease following radical cystectomy. J Urol 2006, 175, 1645-1649.
13. 13. Manoharan M, Reyes MA, Kava BR et al: Is adjuvant chemotherapy for bladder cancer safer in patients with an ileal conduit than a neobladder. BJU Int 2005, 96, 1286-1289.
14. 14. Letourneux H, Lindner V, Lang H et al: Reproductilibite du grade nucleaire de Fuhrman. Advantages d?un regroupement en deux grades. Prog Urol 2006, 16, 281-285.
15. 15. Chwala SM, Crispen PL, Hanlon AL et al: The natural history of observed enhacing renal masses, meta-analysis and review of the world literature. J Urol 2006, 175, 425-31.
16. 16. Vasudevan A, Davies RJ, Shannon BA et al: Incidental renal tumors, the fequency of benign lesions and the role of preoperative core biopsy. BJU Int 2006, 97, 946-949.
17. 17. Mullerad M, Kastin A, Adusumilli PS et al: Comparison of nephron-sparing surgery in centtral versus peripheral renal tumors. Urology 2005, 65, 467-472.
18. 18. Frank I, Colombo JR Jr, Rubinstein M et al: Laparoscopic partial nephrectomy for centrally located renal tumors. J Urol 2006, 175, 849-852.
19. 19. Goel MC, Matin FS, Derweesh I et al: Partial nephrectomy for renal urothelial tumors, clinical update. Urology 2006, 67, 490-95.
20. 20. Langner C, Hutterer G, Chromecki Th et al: Tumor necrosis as prognostic indicator in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. J Urol 2006, 176, 910-914.
21. 21. Gill IS, Remer EM, Hasan WA et al: Renal cryoablation, outcome at 3 years. J Urol 2005, 173, 1903-1907.
22. 22. Ewalt DH, Diamond M, Rees Ch et al: Long-term outcome of transcatheter embolization of renal angiolipomas due to tuberous sclerosis complex. J Urol 2005, 174, 1764-1766.
23. 23. Vogelzang NJ: Treatment options in metastatic renal carcinoma, an embarassement of riches. J Clin Oncol 2006, 24, 1-3.
24. 24. Patard J-J, Rioux-Leclerq N, Fergelot P: Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006, 49, 633-643.
25. 25. Sternberg C: Effects of new advances in drug therapy for kidney cancer. AUA News November 2005, 24-27.
26. 26. Raj GV, Bochner BH, Serio AM et al: Natural history of positive urinary cytology after radical cystectomy. J Urol 2006, 176, 2000-2005.
27. 27. Tsukamoto T, Yonese J, Qhkubo Y et al: Phase I/II study of a combined Gemcitabine, Etoposide, and Cisplatin chemotherapy regimen for metastatic urothelial carcinoma. Cancer 2006, 106, 2363-2368.
28. 28. Lin Ch-Ch, Hsu Ch-H, Huang Ch-Y et al: Weekly Cisplatin plus infusional high-dose 5-Fluorouracil and Leucovorin (P-HDFL) for metastatic urothelial carcinoma. Cancer 2006, 106, 1269-1275.
29. 29. Steingart R: Mechanisms of late cardiovascular toxicity from cancer chemotherapy. J Clin Oncol 2005, 23, 9051-9052.
30. 30. Trojan L, Bode Ch, Weiss CH et al: IGF-II levels increase discrimination between benign prostatic hyperplasia and prostate cancer and improve the predictive value of PSA in clinical staging. Eur Urol 2006, 49, 286-292.
31. 31. MacLennan GT, Eisenberg R, Fleshman RL et al: The influence of chronic inflammation in prostatic carcinogenesis, a 5-year followup study. J Urol 2006, 176, 1012-1016.
32. 32. Sarma AV, McLaughlin JC, Wallner LP et al: Sexual behavior, sexually transmitted diseases and prostatitis, the risk of prostate cancer in back men. J Urol 2006, 176, 1108-1113.
33. 33. Nishiyama T, Ikarashi T, Hasimoto Y et al: Association between the dihydrotestosterone level in the prostate and prostate cancer aggressiveness using the Gleason score. J Urol 2006, 176, 1387-1391.
34. 34. Freedland SJ, Partin AW: Prostate-specific antigen, update 2006. Urology 2006, 67, 458-460.
35. 35. Stephenson AJ, Kattan MW: Nomograms for prostate cancer. BJU Int 2006, 98, 39-46.
36. 36. Gwede CK, Pow-Sang J, Seigne J et al: Treatment decision-making strategies and influences in patients with localized prostate cancer. Cancer 2005, 104, 1381-1390.
37. 37. Hattab EM, Koch MO, Eble JN et al: Tertiary Gleason pattern 5 is a powerful predictor of biochemical relapse in patients with Gleason score 7 prostatic adenocarcinoma. J Urol 2006, 175, 1695-1699.
38. 38. Donohue JF, Bianco FJ, Kuroiwa K et al: Poorly differentiated prostate cancer treated with radical prostatectomy, long-term outcome and incidence of pathological downgrading. J Urol 2006, 176, 991-995.
39. 39. Cooperberg MR Moul JW, Carroll PR: The changing face of the prostate cancer. J Clin Oncol 2005, 23, 8146-8151.
40. 40. Klotz L: Active surveillance with selective delayed intervention using PSA doubling time for good risk prostate cancer. Eur Urol 2005, 47, 16-21.
41. 41. Welch GH, Scwartz LM, Woloshin S: Prostate-specific antigen levels in the United States, implications of various definitions for abnormal. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 1132-1137.
42. 42. Albertsen PC, Hanley JA, Fine J: 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA 2005, 293, 2095-2101.
43. 43. Andren O, Fall K, Franzen L et al: How well does the Gleason score predict cancer death? A 20-year followup of a population based cohort in Sweeden. J Urol 2006, 175, 1337-1340.
44. 44. Bill-Axelson A, Holmberg L Ruutu M et al: Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005, 352, 1977-1985.
45. 45. Kulkarni GS, Rami A-A, Lockwood G et al: Evidence for a biopsy derived grade artefakt among larger prostate glands. J Urol 2006, 175, 505-509.
46. 46. Chun FK-H, Steuber T, Erbersdobler A et al: Developement and internal validation of a nomogram predicting the probability of prostate cancer Gleason sum upgrading between biopsy and radical prostatectomy pathology. Eur Urol 2006, 49, 820-826.
47. 47. Perrin P: PSA velocity and prostate cancer detection, the absence of evidence is not the evidence of absence. Eur Urol 2006, 49, 418-419.
48. 48. Klotz L, Nam R: Active surveillance with selective delayed intervention for favourable risk prostate cancer, clinical experiebce and a 'number needed to treat' analysis. Eur Suppl 5, 2006, 479-496.
49. 49. Klotz L, Loblaw A, Nam R: Updated follow-up of active surveillance with selected delayed intervention for localised prostate cancer. Eur Urol suppl 5, 2006, abstr. 1187.
50. 50. Roemeling S, Robol MJ, Postma R et al: Management and survival of screen-detected prostate cancer patients who might have been suitable for active surveillance. Eur Urol 2006, 50, 475-482.
51. 51. Konski A, Eisenberg D, Horwitz E: Does age matter in the selection of treatment for men with early-stage prostate cancer. Cancer 2006, 106, 2598-602.
52. 52. Zelefsky MJ, Chan H, Hunt M et al: Long-term outcome of high dose intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localised prostate cancer. J Urol 2006, 176, 1415-1419.
53. 53. Johnstone PAS, Ward KC, Goodman M et al: Radical prostatectomy for clinical T4 prostate cancer. Cancer 2006, 106, 2603-2609.
54. 54. Swanson G, Thompson I, Basler J et al: Metastatic prostate cancer-does treatment of the primary tumor matter? J Urol 2006, 176, 1292-1298.
55. 55. Pazona JF, Han M, Hawkins SA et al: Salvage radiation therapy for prostatic specific antigen progression following radical prostatectomy, 10-year outcome estimates. J Urol 2005, 174, 1282-1286.
56. 56. Bolla M, van Poppel H, Collette L et al: Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy, a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005, 366, 572-578.
57. 57. Teh BS, Bastasch MD, Mai W-Y et al: Long-term benefis of elective radiotherapy after prostatectomy for patients with positive surgical margines. J Urol 2006, 175, 2097-2102.
58. 58. D?Amico AV, Chen M-H, Roehl A et al: Identifying patients at risk for significant versus insignificant postoperative prostate-specific antigen failure. J Clin Oncol 2005, 23, 4975-4979.
59. 59. Wong WW, Buskirk SJ, Schild SE et al: Combined prostate brachyterapy and short-term androgen deprivation therapy as salvage therapy for locally recurrent prostate cancer after external beam irradiation. J Urol 2006, 176, 2020-2024.
60. 60. Dobs A, Darkers MJM: Incidence and management of gynecomastia in men treated for prostate cancer. J Urol 2005, 174, 1737-1742.
61. 61. Studer UE, Whelan P, Albrecht W et al: Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate kancer not suitable for local treatment with curative Entent, European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) tral 30891. J Clin Oncol 2006, 24, 1868-1876.
62. 62. Abrahamsson P-A, Anderson J, Boccon-Gibod L et al: Risks and benefits of hormonal manipulation as monotherapy for adjuvant treatment in localised prostate cancer. Eur Urol 2005, 48, 900-905.
63. 63. Walsh PC: Accelerated deaths using Bicalutamide 150 mg in patients with localized prostate cancer. AUA News 2005, 10 (zeszyt 1), 1.
64. 64. Pintus JH, Trachtenberg J, Klotz L: Cardiovascular effects of androgen depletion and replacement therapy. Urology 2006, 67, 1126-1132.
65. 65. Stewart AJ, Scher HI, Chen M-H et al: Prostate-specific antigen nadir and cancer-specific mortality following hormonal therapy for prostate-specific antigen failure. J Clin Oncol 2005, 23, 6556-6560.
66. 66. Semeniuk RC, Venner PM, North S: Prostate-specific antigen doubling time is associated with survival in men with hormone-refractory prostate cancer. Urology 2006, 68, 565-69.
67. 67. Michels J, Montemurro T, Murray N et al: First- and second-line chemotherapy with docetaxel or mitoxantrone in patients with hormone-refractory prostate cancer. Cancer 2006, 106, 1041-1046.
68. 68. Sternberg CN: Satraplatin in treatment of hormone-refrectory prostate cancer. BJU Int 2005, 96, 990-994.
69. 69. Moyad MA, Merrick GS, Butler WM et al: Statins, especially Atorvastatin, may favorably influence clinical presentation and biochemical progression-free survival after brachytherapy for clinically localized prostate cancer. Urology 2005, 66, 1150-1154.
70. 70. Karlsson CT, Malmer B, Wiklund F et al: Breast cancer as a second primary in patients with prostate cancer-estrogen treatment or association with family history of cancer. J Urol 2006, 176, 538-43.

Andrzej Borkowski
Klinika Urologii AM
ul. Lindleya 4
02-005 Warszawa
tel. (022) 502 17 23
urolwa@warman.com.pl