PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Znaczenie stężenia testosteronu w surowicy u chorych leczonych hormonalnie z powodu raka stercza
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2007/60/2.

autorzy

Jakub Dobruch, Andrzej Borówka
Klinika Urologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, I Zespół Dydaktyki Urologicznej - Oddział Urologii Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego w Warszawie

słowa kluczowe

stercz, testosteron, rak stercza, leczenie hormonalne

streszczenie

Rak gruczołu krokowego (PCa - prostate adenocarcinoma) stanowi jeden z najczęściej rozpoznawanych nowotworów złośliwych u mężczyzn. Zasadniczym sposobem postępowania u chorych na zaawansowanego PCa jest leczenie hormonalne. Jego celem jest ograniczenie oddziaływania męskich hormonów płciowych na komórki nowotworowe. Największą część puli androgenów stanowi produkowany przez jądra testosteron (T). Najprostszym sposobem wyeliminowania jego wpływu jest chirurgiczne usunięcie jąder (orchiektomia obustronna). Doprowadza ono do zmniejszenia się stężenia T w surowicy (s. T) do wartości niższych niż 50 ng/ml, uznawanych powszechnie za kastracyjne. Alternatywą wobec orchidektomii jest stosowanie analogów gonadoliberyny (analogi LHRH). Wyrazem skuteczności takiego postępowania jest nieprzekraczające 50 ng/ml s. T. W niniejszym opracowaniu opisano wpływ nowych technologii, umożliwiających precyzyjne oznaczanie stężenia testosteronu w surowicy na jego wartość uznawaną dotychczas za kastracyjną oraz znaczenie tego zjawiska w odniesieniu do skuteczności stosowania analogów LHRH.

Rak gruczołu krokowego (PCa - prostate adenocarcinoma) należy do najczęściej rozpoznawanych nowotworów. W 2002 roku rozpoznano go u 679 023 mężczyzn na świecie [1]. Najwyższą zapadalność na PCa obserwuje się obecnie w Stanach Zjednoczonych, natomiast śmiertelność swoistą dla tego nowotworu w krajach skandynawskich i niektórych krajach Afryki [2]. Wprowadzenie pod koniec lat osiemdziesiątych XX wieku powszechnego oznaczania stężenia swoistego antygenu sterczowego w surowicy (s. PSA - serum prostatic specific antigen), będącego nadal najczulszym i najbardziej użytecznym klinicznie znacznikiem biologicznym PCa, doprowadziło nie tylko do zwiększenia liczby globalnej mężczyzn, u których rozpoznaje się ten nowotwór [3], ale także do zwiększenia udziału raków ograniczonych do stercza oraz do zmniejszenia udziału zaawansowanych postaci PCa wśród wszystkich nowo rozpoznanych raków stercza [4]. W USA, w wyniku najpewniej popularyzacji oznaczeń PSA, obserwuje się stopniowe zmniejszanie się śmiertelności swoistej dla PCa zarówno u mężczyzn rasy białej (od 1995 roku), jak i u dla mężczyzn rasy czarnej (od 1997 roku) [5]. W Polsce PCa zajął drugie pod względem zachorowalności oraz trzecie pod względem umieralności miejsce w 2004 roku [6]. Rozpoznano go u 6257 mężczyzn i zarejestrowano 3578 zgonów z jego powodu, co oznacza, że co najmniej co drugi mężczyzna, u którego rozpoznaje się PCa, umiera z jego powodu. Zapadalność i śmiertelność swoiste dla tego nowotworu stopniowo rosną w ciągu ostatnich lat w Polsce [7]. Mimo dostępności oznaczeń PSA, udział nowotworów klinicznie ograniczonych do stercza wśród wszystkich nowych rozpoznań PCa nie przekracza 66% [8]. U dużej grupy chorych na PCa w Polsce rozpoznaje się ten nowotwór w stanie co najmniej zaawansowania miejscowego lub w fazie uogólnienia.

Zasadniczym sposobem postępowania u chorych na zaawansowanego raka stercza jest paliatywne leczenie hormonalne. Jego historia sięga 1941 roku. W tym czasie Huggins i Hodges dowiedli, że rak stercza jest nowotworem zależnym od androgenów [9]. Testosteron (T) nie jest wprawdzie czynnikiem wywołującym raka stercza, jednak odgrywa ważną rolę w jego rozwoju [10]. Stosowanie leczenia hormonalnego, powodującego obniżenie stężenia T w surowicy (s. T - serum testosterone), lub/i prowadzącego do zablokowania receptorów androgenowych (ARs - androgen receptors) w tkankach docelowych, nie doprowadzi do wyleczenia raka stercza, jednak może szybko spowodować wybitne zmniejszenie masy guza pierwotnego i przerzutów oraz spowolnić dalszy rozwój nowotworu do czasu uniezależnienia się raka od androgenów [11].

Największą część puli androgenów u mężczyzn stanowi T produkowany przez jądra. Tylko 5% androgenów krążących we krwi pochodzi z nadnerczy. T wydzielany jest w dużej ilości (ok. 7000 mg na dobę) przez komórki Leydiga jąder oraz powstaje pod wpływem dehydrogenazy 17b-hydroksysteroidowej z androstendionu wydzielanego przez nadnercza. Aktywność wydzielniczą komórek Leydiga reguluje hormon luteinizujący (LH), uwalniany przez komórki płata przedniego przysadki mózgowej. Wydzielanie LH pozostaje pod wpływem pulsacyjnie uwalnianego przez neurony podwzgórza hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH - luteinizing hormone releasiung hormone lub GnRH - gonodotropine releasing hormone), zwanego inaczej gonadoliberyną, z kolei hamowanie wydzielania LH-RH wywołane jest przez T w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. T po wniknięciu do komórki gruczołowej stercza ulega w niej przekształceniu do dihydrotestosteronu (DHT) pod wpływem 5a reduktazy (ryc. 1).

Zarówno T, jak i DHT wiążą się z ARs, przy czym powinowactwo T do tych receptorów jest 3-7-krotnie mniejsze od powinowactwa DHT [12], zaś powinowactwo do nich androgenów nadnerczowych jest znikome [13]. ARs obecne są w cytoplazmie prawidłowych komórek gruczołowych stercza. Nieaktywne związane są z tzw. białkami wstrząsu termicznego, które ulegają dysocjacji po przyłączeniu DHT. Kompleks DHT-AR przenika do jądra komórkowego i łączy się z wrażliwą na androgeny sekwencją DNA, prowadząc poprzez aktywację różnych genów do wyzwolenia kaskady zdarzeń, warunkującej wzrost, różnicowanie, metabolizm i czynność komórek androgenozależnych [14]. Androgeny są więc niezbędne do rozwoju komórek gruczołowych stercza, które po wyeliminowaniu nań wpływu androgenów ulegają apoptozie

Możliwości wyeliminowania lub ograniczenia wpływu androgenów na tkanki dla nich docelowe są następujące: (1.) usunięcie jąder, (2.) wyłączenie wydzielania LH-RH wskutek podania analogu LH-RH lub (3.) antagonisty LH-RH, (4.) zablokowanie ARs wskutek podania antyandrogenu, (5.) zahamowanie redukcji testosteronu w DHT, dzięki zablokowaniu aktywności 5a-reduktazy (metoda ta jest stosowana głównie do leczenia chorych na łagodny rozrost stercza oraz do zapobiegania rozwojowi PCa).

Najprostszym sposobem wyeliminowania T endogennego jest chirurgiczne usunięcie jąder (orchiektomia obustronna). Prowadzi ona w ciągu 24 godzin do wybitnego spadku stężenia testosteronu w surowicy i nie stwarza ryzyka wystąpienia zjawiska "flare-up", polegającego na gwałtownym wzroście stężenia T w surowicy po podaniu LH-RH. Jest obarczona znikomym niebezpieczeństwem powikłań. Wymaga jednak akceptacji chorego. Operację można wykonać w znieczuleniu miejscowym w warunkach ambulatoryjnych lub w warunkach krótkotrwałej hospitalizacji. Ten rodzaj hormonoterapii, nadal uznawany za "złoty standard" leczenia chorych na zaawansowanego raka stercza [15], ma charakter nieodwracalny i jest najtańszą formą leczenia hormonalnego. Po orchiektomii dochodzi do zmniejszenia masy stercza i spowolnienia jego czynności, zaś androgenozależna część PCa ulega znacznemu zmniejszeniu lub nawet zanikowi. Korzystnego efektu orchiektomii można spodziewać się u około 80% chorych, zaś średni czas jego trwania wynosi prawie 36 miesięcy [16]. W ostatnich latach popularność tej metody leczenia, zwłaszcza wobec opracowania nowych metod hormonoterapii, zmniejszyła się znacznie [17]. Niemniej, możliwość jej wykorzystania, zwłaszcza u chorych z przerzutami do kości, jest w naszych warunkach niedoceniana.

Odkrycie zależności rozwoju PCa od androgenów zapoczątkowało poszukiwania metod innych niż orchidektomia, które doprowadziłyby do zmniejszenia oddziaływania androgenów na komórki raka. Jedną z nich było podawanie estrogenów, zwłaszcza dwuetylstilbestrolu (DES). Ich działanie polega głównie na uaktywnieniu ujemnego sprzężenia zwrotnego osi hormonalnej przysadka mózgowa-jądra. Naśladując działanie T w obrębie tej osi, blokują one wydzielanie LH i tym samym przyczyniają się do zmniejszenia produkcji T przez jądra. Niestety, ich zasadniczą wadą jest istotne ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych [16]. Aby je ograniczyć i skutecznie monitorować przebieg leczenia chorych na PCa, rozpoczęto mierzenie stężenia T w surowicy w celu stworzenia możliwości stosowania jak najmniejszej i tym samym jak najmniej szkodliwej dawki DES przy zachowaniu jej skuteczności pod względem wystarczającego obniżenia s. T. Na przełomie lat sześćdziesiątych i siedemdziesiątych XX wieku opracowano metodę, która to umożliwiła [18]. Niestety obarczona ona była dosyć dużym, ale akceptowanym wówczas błędem pomiaru [19]. Dzięki oznaczeniom wykonanym z jej użyciem określono, że u chorych na PCa, u których wykonano orchidektomię, stężenie T w surowicy nie przekracza 50 ng/ml. Stężenie T w surowicy równe lub mniejsze niż 50 ng/ml nazwano "stężeniem kastracyjnym" i uznano tę wielkość za pośredni wyraz skuteczności leczenia hormonalnego chorych na PCa. Stwierdzono bowiem, że śmiertelność z powodu PCa chorych leczonych DES w dawce 0,2 mg, u których nie doszło do zmniejszenia s. T poniżej 50 ng/ml, była większa niż chorych, u których leczenie doprowadziło do znaczniejszego spadku s. T [20]. Ówczesne badania ugruntowały przeświadczenie, że jeśli s. T w toku leczenia hormonalnego nie przewyższa 50 ng/ml, to "manipulację hormonalną" można uznać za skuteczną w aspekcie jej działania blokującego wydzielanie T.

W połowie lat dziewięćdziesiątych XX wieku opracowano nową metodę oznaczania s. T, która pozwala określić je z dokładnością 0,1 ng/ml [21]. Mimo spopularyzowania tej metody, nie zrewidowano ustalonego wcześniej "kastracyjnego" stężenia testosteronu. Niedawno opublikowano wyniki badań, mających na celu ocenę s. T z wykorzystaniem wspomnianej metody u chorych poddanych orchidektomii z powodu zaawansowanego PCa. Po upływie trzydziestu trzech miesięcy od operacji stwierdzono, że mediana s. T wynosi 15 ng/ml (0,5 mmol/l), przy czym jedynie u trzech spośród trzydziestu pięciu badanych przekracza ono 20 ng/ml [22]. Podobne obserwacje poczyniło wielu autorów. Wykazano, że u wszystkich mężczyzn poddanych orchidektomii z powodu uogólnionego PCa s. T nie przekracza 20 ng/ml już po upływie średnio 8,6 godziny od operacji [23]. Inne badania, które objęły 283 chorych na zaawansowanego PCa, poddanych wytrzebieniu chirurgicznemu lub farmakologicznemu dzięki stosowaniu gosereliny, s. T spada poniżej 20 ng/ml po upływie czterech tygodni u wszystkich operowanych [24].

Na początku lat siedemdziesiątych XX w. Andrew Schally określił strukturę LH-RH i sposoby "manipulowania" jego działaniem [25]. Stworzono analogi LH-RH (LH-RHa - LH-RH analogues), substancje, które swą budową przypominają gonadoliberynę: goserelina, leuproleina, tryptorelina, buserelina (ryc. 2). Preparaty zawierające LH-RHa występują na rynku farmaceutycznym pod następującymi nazwami handlowymi: Zoladex(R) (goserelina) 3,6 mg i Zoladex LA 10,8 mg AstraZeneca; Lucrin Depot(R) (leuproleina) 3,75 mg i 11,25 mg Abbott; Diphereline(R) (triptorelina) 3,75 i 11,25 mg Beaufour Ipsen - stosowane odpowiednio co 28 i 84 dni; i Decapeptyl depôt(R) (triptorelina) 3,75 mg Ferring - do stosowania co 28 dni oraz niedostępny w Polsce preparat busereliny Suprefact depôt(R) - 9,45 mg Sanofi Aventis Pharma - do stosowania co 84 dni, również dostępny w postaci roztworu podawanego donosowo. Cechuje je duże powinowactwo do receptorów LH-RH przysadki mózgowej i dzięki temu wywierają one wpływ stymulujący na te receptory. Wobec stymulującego wpływu analogów LH-RH na receptory przysadkowe tego hormonu, w początkowym okresie (3-5 dni) po podaniu LH-RHa dochodzi do gwałtownego wzrostu s. T. Dalsze działanie LH-RHa przyczynia się jednak do zablokowania wydzielania gonadotropin i następowego zaprzestania wydzielania testosteronu przez jądra. Zmniejszenie s. T do poziomu niższego niż 50 ng/ml następuje po około 21-29 dniach od podania analogu u większości leczonych [26,27], jednak u 5% chorych utrzymuje się powyżej tego poziomu. Profil testosteronemii po podaniu któregokolwiek z wymienionych LH-RHa jest bardzo podobny, jednak różni się wyraźnie od profilu s. T po orchidektomii (ryc. 3) [28].

Po wprowadzeniu nowej techniki oznaczania s. T oceniono ponownie jego znaczenie u chorych leczonych z powodu zaawansowanego PCa z wykorzystaniem różnych analogów LH-RH. Okazało się, że u 13-34% leczonych s. T przekracza 20 ng/ml [28,29]. Ponadto, u niektórych chorych w toku leczenia analogiem LH-RH dochodzi do wzrostu s. T powyżej "starego" poziomu kastracyjnego (50 ng/ml). Zjawisko to nazwano ucieczką hormonalną (HE - hormonal escape). HE może przybrać jedną z dwóch postaci: w jednej z nich wzrost stężenia T powyżej 50 ng/ml występuje pomiędzy iniekcjami LH-RHa (BR - breakthrough response), natomiast w drugiej wzrost stężenia T powyżej 50 ng/ml występuje nie później niż po upływie dwunastu godzin od kolejnej iniekcji LH-RHa (ACR - acute-on-chronic response), przy czym ACR należy odróżnić od wspomnianego wcześniej zjawiska określanego mianem "flare-up phenomenon". Gwałtowny wzrost s. T następujący po podaniu LH-RHa jest szczególnie niebezpieczny u chorych na PCa z przerzutami do kości, zwłaszcza tych, które podlegają znacznym obciążeniom (axial skeleton) - kręgosłup, kości miednicy, kości kończyn dolnych. W następstwie "flare-up phenomenon" może bowiem u tych chorych dojść do "flare reaction", polegającej na gwałtownym zaostrzeniu klinicznym choroby i/lub zwiększeniu stężenia biologicznych znaczników PCa w surowicy (PSA, fosfataza kwaśna, fosfataza zasadowa). Progresja przerzutów kostnych PCa po podaniu LH-RHa, jako wyraz "flare reaction", stwierdzana u 10% chorych [30] może doprowadzić do złamań patologicznych kości, a także do uciśnięcia rdzenia kręgowego przez powiększającą się masę przerzutu wnikającego do kanału kręgowego, czego następstwem są powikłania neurologiczne w postaci porażenia lub niedowładu odpowiednich mięśni i narządów (np. porażenie kończyn dolnych i dysfunkcja neurogenna pęcherza moczowego) [31]. Dlatego, w celu zapobieżenia wystąpieniu "flare reaction", stosuje się u tych chorych antyandrogen przed podaniem LH-RHa [jw].

Częstość występowania BR i ACR podczas leczenia hormonalnego była przedmiotem nielicznych prac. Wykazano w nich, że odsetki chorych na PCa leczonych gosereliną bądź leuproleiną, u których stwierdza się BR lub ACR wynoszą odpowiednio od 2 do 12,5% oraz od 5,9 do 27% [32]. Z tych danych wynika, że istnieje grupa mężczyzn, u których podawanie analogu LH-RH nie wywołuje dostatecznego zmniejszenia stężenia T w surowicy, chociaż dotychczas nie wykazano w sposób wiarygodny wpływu stopnia redukcji s. T na przeżycie leczonych. Porównanie skuteczności gosereliny i orchidektomii w leczeniu chorych na PCa nie wykazało istotnych różnic pod tym względem [33-35]. Niestety, obserwacje prowadzono zbyt krótko i badaniami objęto zbyt małą liczbę mężczyzn, by wykazać istnienie istotnych zależności, zwłaszcza w odniesieniu do śmiertelności swoistej dla PCa [22]. Pośrednie dowody świadczące o znaczeniu utrzymywania niskiego s. T podczas leczenia hormonalnego przyniosło porównanie skuteczności LH-RHa bądź orchidektomii ze skutecznością maksymalnej blokady androgenowej (MAB), w której stosowanie LH-RHa bądź orchidektomię uzupełniono podawaniem antyandrogenu. Metaanaliza, którą objęto niemal wszystkie randomizowane próby kliniczne, porównujące skuteczność orchiektomii ze skutecznością MAB (orchiektomia + antyandrogen) wykazała, że uzupełnienie wytrzebienia antyandrogenem nie przynosi znamiennej korzyści [36], natomiast metaanaliza, w której uwzględniono wyniki randomizowanych prób porównujących skuteczność monoterapii analogiem i MAB (LH-RHa + antyandrogen) wykazała istnienie niewielkiej różnicy, wprawdzie znamiennej statystycznie, jednak mało lub zupełnie nieznaczącej w ujęciu klinicznym, zwłaszcza, jeśli uwzględnić działania niepożądane antyandrogenu [36]. Zaproponowano więc, by chorym, u których stężenie T w surowicy oznaczone w toku leczenia analogiem LH-RH przekracza wielkości uznane za "kastracyjne", proponować orchiektomię, a w razie braku zgody chorego na operację lub w przypadku przeciwwskazań do operacji, leczenie uzupełnić podawaniem antyandrogenu [28].

Początkowo LH-RHa podawano parenteralnie raz dziennie [37]. Analogi stosowane obecnie wstrzykuje się (lub wszczepia śródtkankowo) co cztery tygodnie (28 dni) bądź co dwanaście tygodni. Na podstawie badań przeprowadzonych w ostatnich latach stwierdzono, że s. T u mężczyzn poddanych monoterapii analogiem LH-RH utrzymuje się w pożądanym zakresie stężeń istotnie dłużej niż okres, który upływa pomiędzy kolejnymi iniekcjami [38]. Wykazano, że mediana czasu, podczas którego s. T nie przekracza 20 ng/ml w surowicy u chorych leczonych leuproleiną podawaną w dawce typowej dla iniekcji wykonywanych co dwanaście tygodni wynosi sześć miesięcy (zakres 5,3-7) [39]. Zaproponowano więc, by w toku leczenia analogiem LH-RH oznaczać stale s. T, przy czym monitorowanie testosteronemii powinno być oparte na oznaczeniach wykonywanych we krwi pobranej rano bezpośrednio przed kolejnym podaniem LH-RHa. Stwierdzenie, że s. T przewyższa poziom "kastracyjny", jest sygnałem do skrócenia przerw między kolejnymi wstrzyknięciami LH-RHa do stopnia, który wskazuje profil testosteronemii [40] lub zaproponować choremu wykonanie orchiektomii. Okazało się, że jakość życia mężczyzn, u których podanie gosereliny wznawiano, gdy s. T przekroczyło 20 ng/ml, ulega poprawie [41]. Należy podkreślić, że oznaczenie s. T jest postępowaniem obowiązkowym w przypadku wzrostu stężenia PSA w surowicy w przebiegu leczenia analogiem LH-RH [42].

W dążeniu do ułatwienia leczenia analogami LH-RH uzyskano możliwość podawania ich w dość dużych odstępach czasu (postaci depot). Połączenie cząsteczek analogu z kwasem mlekowym bądź glikolowym i stworzenie dzięki temu polimerów umożliwia ich powolne uwalnianie i pozwala na powtarzanie iniekcji co jeden miesiąc bądź trzy miesiące. Większość dostępnych obecnie preparatów (Diphereline(R), Zoladex(R), Decapeptyl(R), Eligard(R), Lucrin(R) Depot 3,75 mg) zawiera kopolimer analogu LH-RH z kwasem mlekowym i glikolowym. Kwas mlekowy i glikolowy uwalniane są podczas rozkładu kopolimeru w różnych proporcjach, dzięki czemu dostępność biologiczna czynnego analogu ma utrzymywać się na względnie jednakowym poziomie. Jedynie Lucrin(R) Depot 11,25 mg zbudowany jest wyłącznie z polimeru kwasu polimlekowego, przez co jego rozkład i uwalnianie leuproreliny odbywa się ze stałą szybkością [43].

Jednak u wielu chorych leczonych analogami LH-RH s. T nie osiąga wartości uznanych za "kastracyjne". Z tego powodu rozpoczęto poszukiwanie innej formuły uwalniania analogów, które doprowadziło do opracowania substancji Atrigel(R). Zastosowano ją w preparacie leuproleiny nazwanym Eligard(R). Leuproleina w tym preparacie zawarta jest z jednej dużej "kapsule", a nie w wielu "mikrokapsułkach" stosowanych w innych preparatach analogów LH-RH. Atrigel(R) pozwala na jednorazowe wprowadzenie większej dawki leuproreliny. Jej ilość uwolniona w ciągu trzech miesięcy przekracza dwukrotnie ilość leuproreliny uwalnianej z innych preparatów tego leku, w których wykorzystuje się inne jego nośniki [44]. Ponadto, stosowanie leuproreliny zawartej w preparacie Eligard(R) powoduje ograniczenie wahania stężenia leuproleiny w surowicy, co powoduje, że jej wpływ na czynność przysadki jest bardziej zrównoważony. Z przeprowadzonych do tej pory badań wynika, że s. T u wszystkich mężczyzn leczonych preparatem Eligard(R) jest mniejsze niż 50 ng/ml, a u 94-98% z nich nie przekracza 20 ng/ml (ryc. 4.) [29, 44-47]. Średnie s. T zmierzone po upływie sześciu miesięcy od rozpoczęcia leczenia wyniosło 6,1 i 10,1 ng/ml u chorych, którym Eligard(R) podawano odpowiednio raz na miesiąc (7,5 mg) bądź raz na trzy miesiące (22,5 mg) [29,44]. W toku leczenia tym analogiem nie obserwowano reakcji typu ACR, a BR stwierdzono tylko u jednego chorego [48].

Podsumowanie

Stężenie T w surowicy, uznane powszechnie za "kastracyjne" u chorych na PCa, jest wyższe od stężeń stwierdzanych u mężczyzn poddanych orchiektomii. Uważa się, że wyrazem skuteczności leczenia hormonalnego w aspekcie endokrynologicznym, stosowanego u chorych na zaawansowanego PCa, powinno być stężenie T w surowicy równe lub poniżej 20 ng/ml. U wielu chorych leczonych analogami LH-RH przewyższa ono 50 ng/ml, co wskazuje na potrzebę oznaczania stężenia T w surowicy w toku takiego leczenia.

piśmiennictwo

  1. http: //www-dep.iarc.fr/ (20/03/2007).
  2. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS: Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001, 37 (suppl 8), 4-66.
  3. Farkas A, Schneider D, Perrotti M et al: National trends in the epidemiology of prostate cancer, 1973 to 1994: evidence for the effectiveness of prostate-specific antigen screening. Urology 1998, 52, 444-448.
  4. Paquette EL, Sun L, Paquette LR et al: Improved prostate cancer-specific survival and other disease parameters: impact of prostate-specific antigen testing. Urology 2002, 60, 756-759.
  5. Chu KC, Tajone RE, Freeman HP: Trends in prostate cancer mortality among black and white men in the United States. Cancer 2003, 97, 1507-1516.
  6. http: //85.128.14.124/krn (20/03/2007).
  7. Dobruch J, Borówka A, Antoniewicz AA, Chłosta P: Epidemiology of prostate cancer: changes observed in Poland in 1991-2000. Urol Pol 2005, 58, 26-30.
  8. Dobruch J, Modzelewska E, Popiel M et al: Prostate cancer clinical stage at diagnosis. Urol Pol 2006, 59, 269-274.
  9. Huggins C, Hodges CV: Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatase in mestastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941, 1, 293-297.
  10. Walsh PC: Physiologic basis for hormonal therapy in carcinoma of the prostate. Urol Clin N Am 1975, 2, 125-140.
  11. Denis L: Prostate cancer. Primary hormonal treatment. Cancer 1993, 71, 1050-1058.
  12. Rennie PS, Bruchovsky N: In vitro and in vivo studies on the functional significance of androgen receptors in rat prostate. J Biol Chem 1972, 247, 1546-1554.
  13. Wilson EM, French FS: Binding properties of androgen receptors. Evidence ofor identical receptors in the rat testes, epididymis, and prostate. J Biol Chem 1978, 251, 5620-5629.
  14. Coffey DS. Walsh PC: Clinical and experimental studies in benign prostatic hyperplasia. Urol Clin N Am 1990, 17, 461-476.
  15. Murphy GP, Beckley S, Brady MF et al: Treatment of newly diagnosed metastatic prostate cancer patients with chemotherapy agents in combination with hormones versus hormones alone. Cancer 1983, 51, 1264-1272.
  16. The Veterans Administration Co-operative Urological Research Group. Treatment and survival of patients with cancer of the prostate. Surg Gynecol Obstet 1967, 124, 1011-1017.
  17. Melton RJ 3rd, Alothman KI, Achenbach SJ et al: Decline in bilateral orchiectomy for prostate cancer in Olmsted county, Minnesota, 1956-2000. Mayo Clin Proc 2001, 76: 1199-1203.
  18. Burger HG, Kent JR, Kellie AE: Determination of testosterone in human peripheral and adrenal venous plasma. J Clin Endocrinol 1964, 24, 432-437.
  19. Wilke TJ, Utley DJ: Total testosterone, free-androgen index, calculated free testosterone, and free testosterone by analog RIA compared in hirsute women and in otherwise-normal women with altered binding of sex-hormone-binding globulin. Clin Chem 1987, 33, 1372-1375.
  20. Borówka A: Leczenie raka gruczołu krokowego. Terapia i Leki 1980, 7/30, 41-47.
  21. Zherdev AV, Byzova NA, Izumrudov VA, Dzantiev BB: Rapid polyelectrolyte-based immunofiltration technique for testosterone detection in serum samples. Analyst 2003, 128, 1275-1280.
  22. Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ et al: Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000, 56, 1021-1024.
  23. Lin BJ, ChenKK, ChenMT, Chang LS: The time for serum testosterone to reach castrate level after bilateral orchiectomy or oral estrogen in the management of metastatic prostatic cancer. Urology 1994, 43, 834-837.
  24. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS et al: Zoladex Prostate Study Group. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Urology 1995, 46, 220-226.
  25. Schally AV, Kastin AJ, Arimura A: Hypothalamic FSH and LH regulating hormone. Structure, physiology and clinical studies. Fertil Steril 1971, 22, 703-721.
  26. Garnick MB, Glode LM for the Leuprolide Study Group. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 1986, 311, 1281-1286.
  27. Heyns CF, Simonin M-P, Grosgurin P et al: Comparative efficacy of triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer. BJU International 2003, 92, 226-231.
  28. Oefelein MG, Cornum R: Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm. J Urol 2000, 164, 726-729.
  29. Chu FM, Jayson M, Dineen MK et al: A clinical study of 22.5 mg. La-2550: A new subcutaneous depot delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. J Urol 2002, 168, 1199-1203.
  30. Mahler C: Is disease flare a problem? Cancer 1993, 72 (12 suppl), 3799-3802.
  31. Borówka A, Antoniewicz AA, Chłosta P: Leczenie przerzutów nowotworowych do kości u chorych na raka gruczołu krokowego. W: Przerzuty nowotworowe do kości - nowe kierunki leczenia. Red Pawlicki M, Medica Press, Bielsko Biała 2004, 116-160.
  32. Tombal B: Appropriate castration with Luteinising Hormone Releasing Hormone (LHRH) agonists: what is the optimal level of testosterone. Eur Urol Suppl 2005, 4, 14-19.
  33. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, Griffiths K: Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991, 67, 502-508.
  34. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS et al: Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology 1995, 46, 220-226.
  35. Parmar H, Edwards L, Phillips RH, et al: Orchiectomy versus long-acting D-Trp-6-LHRH in advanced prostatic cancer. Br J Urol 1987, 59, 248-254.
  36. Prostate Cancer Trialists´ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview od 22 randomized trials with 3283 deaths in 5710 patients. Lancet 1995, 346, 265-269.
  37. Auclair C, Stern M, Givner ML: LHRH and analogues as potential therapy for benign prostatic hyperplasia and hormone-dependent cancers. Arch Androl 1981, 7, 237-244.
  38. Oefelein MG: Time to normalization of serum testosterone after 3-month luteinizing hormone-releasing hormone agonist administered in the neoadjuvant setting: implications for dosing schedule and neoadjuvant study consideration. J Urol 1998, 160, 1685-1688.
  39. Oefelein MG: Serum testosterone-based luteinizing hormone-releasing hormone agonist redosing schedule for chronic androgen ablation: a phase I assessment. Urology 1999, 54, 694-699.
  40. Oefelein MG: Serum testosterone-based luteinizing hormone-releasing hormone agonist redosing schedule for chronic androgen ablation: a phase I assessment. Urology 1999, 54, 694-699.
  41. Oefelein MG: Health related quality of life using serum testosterone as the trigger to re-dose long acting depot luteinizing hormone-releasing hormone agonists in patients with prostate cancer. J Urol 2003, 169, 251-255.
  42. Aus G, Abbou CC, Bolla M et al: Guidelines on prostate cancer. http: //www.uroweb.nl/files/uploaded_files/2005ProstateCancer. pdf.
  43. Okada H, Doken Y, Ogawa Y, Toguchi H: Preparation of three-month depot injectable microspheres of leuprorelin acetate using biodegradable polymers. Pharmaceutical Research 1994, 11, 1143-1147.
  44. Perez-Marrero R, Tyler RC: A subcutaneous delivery system for the extended release of leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. Expert Opin Pharmacother 2004, 5, 447-457.
  45. Perez-Marreno R, Chu FM, Gleason D et al: A six-month, open-label study assessing a new formulation of leuprolide 7.5 mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Clin Ther 2002, 24, 1902-1914.
  46. Berges R: Eligard: pharmacokinetics, effect on testosterone and PSA levels and tolerability. Eur Urol Suppl 2005, 4, 20-25.
  47. Berges R, Bello U: Effect of a new leuprorelin formulation on testosterone levels in patients with advanced prostate cancer. Curr Med Res Opin 2006, 22, 649-655.
  48. Tombal B, Berges R: HowGood do Current LHRHAgonists Control Testosterone? Can this be Improved with Eligard? European Urology Supplements 2005, 4, 30-36.
  49. Arcadi JA: Rapid drop in serum testosterone after bilateral subcapsular orchiectomy. J Surg Oncology 1992, 49, 35-38.
  50. Sartor O, Dineen MK, Perez-Marreno R et al: An eight-month clinical study of LA-2575 30.0 mg: a new 4-month, subcutaneous delivery system for leuprolide acetate in the treatment of prostate cancer. Urology 2003, 62, 319-323.
  51. Debruyne FM, Dijkman GA, Lee DC et al: A new long acting formulation of the luteinizing hormone-releasing hormone analogue goserelin: results of studies in prostate cancer. J Urol 1996, 155, 1352-1254.
  52. Heyns CF, Simonin MP, Grosgurin P et al: Comparative efficacy of triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer. BJU Int 2003, 92, 226-231.
  53. Santor O: Eligard W 6: A New Form of Treatment for Prostate Cancer. European Urology Supplements 2006, 5, 905-910.

adres autorów

Jakub Dobruch
Oddział Urologii Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego
ul. Bursztynowa 2
04-749 Warszawa
kubadobr@wp.pl
tel. 0 503072230