Wprowadzenie
Każdy organizm podlega stałemu kontaktowi z ogromną ilością
antygenów, które są zagrożeniem dla jego zdrowia i integralności.
Wolność od zarazków (immunitas) jest zależna od
czynników genetycznych, barier mechanicznych (np. naskórka)
oraz od komórek (np. fagocytów) i cząsteczek (np. białek bakteriobójczych).
Wszystkie te czynniki stanowią o tzw. odporności
nieswoistej, będącej pierwszą linią obrony. W wypadku, gdy ten
etap odpowiedzi immunologicznej zawiedzie, włącza się odporność
swoista, w której biorą udział limfocyty oraz uwalniane
przez nie przeciwciała [1].
Limfocyty dzieli się na limfocyty T i B ze względu na funkcję
i miejsce powstawania oraz ze względu na antygeny CD, obecne
na ich powierzchni, wykrywane dzięki odpowiednim przeciwciałom
monoklinalnym.
Limfocyty B powstają w szpiku kostnym i są odpowiedzialne
za odporność humoralną, tzn. za wytwarzanie przeciwciał, które
są produkowane przez pobudzone limfocyty B, zwane plazmocytami.
Przeciwciała w zależności od budowy cząsteczki immunoglobuliny
dzielimy na pięć klas: IgA, IgM, IgD, IgE, IgG.
IgA – produkowana przez komórki plazmatyczne, wyściełające
śródbłonek jelit i płuc; znajduje się we wszystkich wydzielinach
ustroju
IgM – jest syntetyzowana pierwsza, w początkowej fazie odpowiedzi
na antygen jej stężenie nie jest wysokie i utrzymuje się
w ustroju krótko.
IgD – rola IgD nie jest do końca poznana.
IgE – odpowiedzialna jest za występowanie alergii, np. astmy,
kataru siennego. Występuje głównie w płucach.
IgG – utrzymuje się w naszym organizmie długo i w wysokim
stężeniu. Jest więc głównym elementem trwałej odporności organizmu.
IgG są w sposób aktywny transponowane z organizmu
matki przez łożysko do płodu. Zanim więc dziecko rozwinie
w pełni własny układ immunologiczny, IgG matki jest dla niego
zabezpieczeniem przed patogenami.
Limfocyty T, wytwarzane w grasicy, są odpowiedzialne za odporność
komórkową, tzn. komórka limfocytu T niszczy wroga
(bakterie, wirusy). Limfocyty T dzieli się na dwie zasadnicze grupy:
pomocnicze (Th) i supresorowe/cytotoksyczne (Ts/Tc). Limfocyty
Th zawierają najczęściej cząsteczki CD4, limfocyty Ts/Tc cząsteczki
CD8. Limfocyty T cytotoksyczne zdolne są do niszczenia
obcych komórek. Limfocyty T pomocnicze i supresorowe mają
właściwości regulowania odpowiedzi immunologicznej.
Aby omawiany wyżej limfocyt B mógł się przekształcić
w komórkę produkującą przeciwciała, nie wystarcza sam kontakt
z antygenem, konieczna jest także współpraca z limfocytem
T pomocniczym (Th). W trakcie pobudzenia przez antygen
i kooperacji z limfocytami T podczas pierwotnej odpowiedzi
immunologicznej, limfocyty B różnicują się w dwóch kierunkach:
- w komórki intensywnie produkujące immunoglobuliny limfocytami,
ostatecznie przekształcające się limfocytami komórki
plazmatyczne,
- w komórki pamięci, które na swej powierzchni posiadają receptory
immunoglobulinowe IgG, IgA lub IgE [14].
Między limfocytami znajdującymi się na obwodzie a limfocytami
zasiedlającymi wtórne narządy limfatyczne istnieje stan dynamicznej
równowagi, będący wynikiem ich stałej cyrkulacji [2].
Z ogólnej puli limfocytów od 1% do 2% co godzinę ulega recyrkulacji.
Dzięki temu procesowi ogromna ilość swoistych antygenowo
limfocytów może wejść w kontakt z właściwym dla siebie
antygenem [3,4,5,6].
Pierwotnie wszelkie rozważania dotyczące reakcji immunologicznych
odnoszono do procesów zachodzących w pierwotnych
bądź wtórnych narządach limfatycznych (wątroba płodu, szpik
kostny, grasica, śledziona i węzły chłonne). Zakładano, że wystarczy
to do powstania odpowiedniej do potrzeb odpowiedzi
immunologicznej. Zupełnie nie brano pod uwagę dość dużej liczby
limfocytów obecnych w warstwie nabłonkowej, tzw. narządów
nielimfatycznych (przewód pokarmowy, drogi oddechowe,
drogi moczowo-płciowe, drogi łzowe i naskórek). Uważano, że
nie jest możliwe odróżnienie tych limfocytów od limfocytów krążących
we krwi.
W różnych doniesieniach wiele uwagi poświęca się też limfocytom
śródnabłonkowym (IEL – intraephitelial lymphocytes), które
zlokalizowane są wśród nabłonków różnych układów [7,8,9].
IEL należą głównie do limfocytów T, cechują się specyficznością
tkankową, co nie umniejsza roli skupisk tkanki limfatycznej
w błonach śluzowych.
Błony śluzowe tworzą ogromną powierzchnię, narażoną na
inwazję licznych mikroorganizmów i innych antygenów, toteż
znajdują się tam liczne komórki należące do układu odpornościowego.
Wspólny układ odpornościowy błon
śluzowych MALT
Koncepcja wspólnego układu odpornościowego błon śluzowych
opiera się głównie na tym, że zetknięcie się limfocytów
w błonie śluzowej jelit z antygenem wywołuje odporność w błonach
śluzowych innych narządów. Podstawowym mechanizmem
jest tu wytworzenie przeciwciał IgA, przedostających się do wydzielin
(sok jelitowy, ślina, łzy, śluz szyjkowy), gdzie pełnią one
rolę obronną w postaci wydzielniczych IgA (S-IgA secretory IgA)
[7,10,11,12].
Istnieją również czysto anatomiczne cechy wspólne dla skupisk
tkanki limfatycznej, związanej z błonami śluzowymi. Stanowią
je rozproszone w błonach śluzowych i podśluzowych zorganizowane
skupiska grudek limfatycznych i grudki limfatyczne samotne
[13,14].
Te wspólne cechy morfologiczne i czynnościowe legły u podstaw
pojęcia tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi
– MALT (mucosa-associated lymphoid tissue).
Odpowiednio zalicza się tu tkankę limfatyczną błony śluzowej
i podśluzowej jelit – GALT (gut-associated lymphoid tissue),
oskrzeli – BALT (bronchit-associated lymphoid tissue), nosa i gardła
– NALT (nose-ssociated lymphoid tissue) oraz dróg moczowych
– GUALT (genito-urinary associated lymphoid tissue) i dróg
łzowych – S&LGAT (salivary & lacrimary glans-associated lymphoid
tissue) i gruczołu sutkowego – MGALT (mammary-gland associated
limphoid tissue).
Terminy NALT i BALT nie obejmują komórek układu odpornościowego
w oskrzelikach końcowych i pęcherzykach płucnych,
gdzie mechanizm jest zupełnie inny [14,15].
Termin MALT odnosi się zwykle do zorganizowanych skupisk
tkanki chłonnej związanych z błonami śluzowymi. Jednak ze
względu na obecność w tychże błonach limfocytów śródnabłonkowych
wprowadzono podział tkanki limfatycznej związanej
z błonami śluzowymi na o-MALT (organized MALT) i d-MALT
(diffuse MALT) [16]. Ponadto, biorąc pod uwagę cechy anatomiczne
i czynnościowe, MALT można podzielić również na dwie
ściśle współpracujące ze sobą części: indukcyjną i efektorową.
Antygeny są oddzielone od komórek tkanki limfatycznej barierą
nabłonkową. Tak więc, aby wywołać odpowiedź immunologiczną,
muszą one najpierw ją pokonać [24]. Kontakt antygenu
z błoną śluzową powoduje „włączenie” części indukcyjnej.
Komórki limfoidalne związane ze śluzówkami, krążące głównie
w obrębie śluzówkowego układu limfatycznego, powodują, że
MALT jest wyłączony z systemu układowych narządów limfatycznych.
Dzięki tej specyficznej recyrkulacji stymulacja antygenowa
jednej okolicy śluzówkowej wywołuje odpowiedź (w postaci
przeciwciał) ograniczoną jedynie do MALT.
Istnieją trzy hipotezy, co do pochodzenia specyficznych przeciwciał
IgA na powierzchni błon śluzowych:
1. Mogą być one wytwarzane w przewodzie pokarmowym
i następnie selektywnie transportowane za pomocą układu krążenia
do wydzielin (takich jak np. żółć czy ślina).
2. Komórki prekursorowi plazmocytów po kontakcie z antygenem
w przewodzie pokarmowym mają możliwość selektywnej
migracji do błon śluzowych innych układów, a następnie wydzielają
IgA poprzez nabłonek.
3. Komórki prekursorowi plazmocytów są produkowane
miejscowo, oddzielnie dla każdego z układów [25,26,27].
Najbardziej prawdopodobna wydaje się ostatnia z nich,
bowiem doustne podanie szczepionki powoduje wzrost IgA
i IgG w wydzielinach błon śluzowych jelit (w tym odbytu), ślinianek,
a w wydzielinach pochwy – tylko wzrost IgG. Sugeruje
to, że doustna immunizacja nie powoduje wzrostu IgA
w układzie rozrodczym. Możliwe, że niewielka liczba komórek,
produkujących antygenowo specyficzne IgA, migruje do układu
rozrodczego, ale są one niewykrywalne przez testy ELISA.
Jednak podanie antygenu (np. heterogennych erytrocytów) bezpośrednio do kępek Peyera powoduje w pochwie wzrost
zarówno IgA, jak i IgG.
Poziom IgA i IgG w wydzielinie szyjkowo-pochwowej po donosowej
immunizacji nie ma zaś wpływu na poziom przeciwciał
w surowicy, co dowodzi, że IgA i IgG są produkowane lokalnie
i stanowią największy procent znajdujących się tam przeciwciał,
chociaż część z nich jest też prawdopodobnie dostarczana tam
drogą krwi [26,28].
Doświadczalna immunizacja zewnętrznych narządów płciowych
szczura powoduje reakcję ze strony błon śluzowych układu
moczowo-płciowego, jednakże nie stwierdza się wówczas na ich
powierzchni obecności przeciwciał wydzielniczych. Jednoczesna
immunizacja układu pokarmowego i moczowo-płciowego (poprzez
dojądrowe i dojelitowe podanie antygenu) powoduje natomiast
pojawienie się specyficznych s IgA (secretory IgA) na powierzchni
błon śluzowych układu pokarmowego i moczowo-płciowego [29].
Układ odpornościowy związany z błonami śluzowymi jest zatem
jedną całością bez względu na jego umiejscowienie, a jego
aktywność zależy od miejsca kontaktu i rodzaju antygenu.
Indukowanie odpowiedzi immunologicznej błon śluzowych
jest skuteczne w zapobieganiu infekcji i w wywoływaniu ogólnoustrojowej
odpowiedzi.
Prawdopodobnie odpowiedź na immunizację niespokrewnionymi
antygenami powoduje niezależną odpowiedź ze strony
różnych subpopulacji limfocytów. Istnieją tu najpewniej dwa mechanizmy:
- patogeny produkują cząsteczki, które mają funkcje immunomodulacyjne
niezależne od specyficzności antygenowej;
- charakterystyczne warunki, w jakich antygeny są rozpoznawane
przez niepowiązane mechanizmy, mogą prowadzić do niezależnej
odpowiedzi immunologicznej [30].
Najbardziej prawdopodobny mechanizm aktywacji lokalnych
komórek APC (jak komórki dendrytyczne) oraz komórek T
w jelitach lub samych komórek w jelitach zachodzi przez pobudzanie
komórek dendrytycznych przez cytokiny i VIP. Dzięki temu
tkanka może kontrolować odpowiedź na wiele sposobów.
Inicjującym jest wysłanie sygnału aktywującego lokalne komórki
APC [31].
Zachodzi więc pytanie, czy istniejący stan w układzie MALT
jest już zaprogramowany w czasie ontogenezy czy też zachodzi
stała jego stymulacja, a jeżeli tak, to czy ze strony przewodu pokarmowego
(co wydaje się bardziej prawdopodobne w stanie
zdrowia), czy też stymulacja zachodzi drogą układu krążenia, co
z kolei ma miejsce głównie w warunkach chorobowych. Dowodem
na to może być zachowanie się pęcherza moczowego
w różnych stanach chorobowych.
Śluzówkowy układ odpornościowy układu
moczowo-płciowego GUALT
Najlepiej poznany w układzie MALT jest GALT, o pozostałych
podukładach wiadomo znacznie mniej [5,21,22]. Budowa
i funkcje GUALT są dopiero w trakcie badań.
Układ moczowo-płciowy z powodu położenia anatomicznego
jest stale narażony na inwazję antygenów, szczególnie
u samic (znacznie krótsza cewka moczowa). Z kolei obecność
przeciwciał w wydzielinie pochwy i śluzie szyjkowym również
może świadczyć o dużej aktywności immunologicznej śluzówki
układu płciowego samicy. Wydaje się, że układ odpornościowy,
związany z błonami śluzowymi układu moczowo-płciowego,
tworzy pierwszą linię obrony przed inwazją chorobotwórczych
antygenów.
Pęcherz moczowy, połączony ze światem zewnętrznym cewką
moczową, jest szczególnie narażony na częste infekcje. Dlatego
w narządzie tym wykształcił się swoisty mechanizm pełniący
rolę „pierwszej linii obrony” przed zakażeniem, który tworzy bogato
rozwinięta tkanka limfatyczna [32,33].
U człowieka w błonie śluzowej pęcherza moczowego, głównie
w jego części podstawnej, znajdują się bardzo dobrze unaczynione
skupiska tkanki chłonnej, które powiększają się w odpowiedzi
na kontakt z obcym antygenem. Ich unaczynienie pochodzi
od naczyń ściany bocznej pęcherza [34].
Specjalny splot naczyniowy, znajdujący się w blaszce właściwej
błony śluzowej, jest połączony z nabłonkiem przejściowym.
Splot ten jest związany z funkcją nabłonka. Jest on również niezbędny
do metabolizmu błon śluzowych oraz podtrzymywania
ich funkcji jako bariery immunologicznej [34].
Bogate unaczynienie tkanki limfatycznej i błon śluzowych pęcherza
moczowego pozwala na szybką mobilizację limfocytów
w czasie lokalnej odpowiedzi na zakażenie, a dodatkowo umożliwia
zwiększenie przepływu naczyniowego przez śluzówkę [35].
Niektórzy autorzy traktują te skupiska tkanki limfatycznej jako
węzły chłonne. Jednak biorąc pod uwagę ich budowę histologiczną,
taka klasyfikacja wydaje się błędna, gdyż nie wykazują
one typowej dla węzła chłonnego budowy [34].
W ścianie pęcherza moczowego u człowieka znajduje się
również rozbudowana sieć naczyń chłonnych. Ich liczba i rozmiar
wzrasta w głębszych warstwach ściany pęcherza moczowego,
natomiast nie stwierdza się ich w najbardziej powierzchownej
warstwie tkanki podśluzowej [33]. Stanowi to morfologiczny
przejaw powiązania lokalnego układu odpornościowego z układem
ogólnoustrojowym. Antygeny inicjują miejscowo procesy
odpornościowe, ale także naczyniami chłonnymi dostają się do
regionalnych węzłów chłonnych, co z kolei uruchamia kaskadę
ogólnoustrojowych reakcji immunologicznych.
W procesach zapalnych wzrasta migracja leukocytów i limfocytów
do światła naczyń limfatycznych przez kanały wewnątrznabłonkowe,
które są utworzone przez ściany tych naczyń. Ruch
komórek odpornościowych między tkankami i światłem naczyń
chłonnych odbywa się obustronnie również poprzez mikropinocytozę
(pęcherzyki mikropinocytarne) [33,36]. Z kolei w niezaawansowanych
procesach nowotworowych błon śluzowych pęcherza
moczowego nie stwierdza się znaczących zmian w położeniu,
ilości i wielkości naczyń limfatycznych jego ściany. Nie obserwuje
się również zwiększonego przepływu naczyniowego
przez naczynia węzłów chłonnych pęcherza moczowego. To
może być przyczyną braku aktywności układu chłonnego błon
śluzowych układu moczowo-płciowego we wczesnej fazie choroby
nowotworowej [37]. Mając na uwadze obecność w układzie
moczowym stale przepływającego moczu, wydaje się, że
bierze on udział w mechanicznym oczyszczaniu błon śluzowych.
W stanie zdrowia mocz nie wykazuje immunogeniczności, natomiast
w wyniku zalegania moczu, wskutek mechanicznej przeszkody
w jego odpływie, dochodzi do produkcji przeciwciał IgA
i IgG przeciwko białkom własnej nerki (białko Tomma-Horsfella),
co prowadzi do trwałego uszkodzenia nerki i rozwoju tzw. nefropatii
refluksowej [23].
W badaniach przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono
u nich zorganizowanych skupisk tkanki chłonnej, związanej
z błonami śluzowymi układu moczowo-płciowego, jednak
pęcherz moczowy jest (podobnie jak u człowieka) bardzo dobrze
unaczyniony [38].
W części moczowej badanego układu immunoglobuliny A,
G, M występują w większej ilości aniżeli limfocyty T i B. Być może
dzięki wyższemu stężeniu immunoglobulin istnieje stan „stałej
gotowości” do odpowiedzi na pojawienie się obcych antygenów,
co rekompensuje brak zorganizowanych skupisk tkanki
chłonnej. Niższy zaś poziom limfocytów jest wynikiem rzadszego
kontaktu z antygenem aniżeli w przewodzie pokarmowym [38].
Immunoglobuliny, znajdujące się w wydzielinach układu moczowo-
płciowego człowieka, są głównie produkowane miejscowo.
80% IgA szyjkowych i 55% IgA pochwowych to formy polimeryczne.
Poziom IgA wzrasta na dwa do trzech dni przed owulacją,
aby osiągnąć swój szczyt na dzień przed. Ma to związek
najprawdopodobniej z zabezpieczeniem przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. U gryzoni, które mają inny cykl niż naczelne,
odnotowuje się spadek IgA przed owulacją [26,39,40].
Dominacja IgG w narządach płciowych szczura, zarówno
w całym narządzie, jak i w warstwie nabłonkowo-śluzowo-podśluzowej,
może być wynikiem rzadszego kontaktu z antygenem
tej części układu moczowo-płciowego z powodu braku
anatomicznego połączenia ze światem zewnętrznym. Z kolei
w narządach płciowych samic szczura, które mają stałe anatomiczne
połączenie ze światem zewnętrznym, rolę obronną pełni
IgM, która jest pierwszym przeciwciałem pierwotnej odpowiedzi
immunologicznej i może być produkowane miejscowo.
Poziom IgM u samic szczura w czasie całego cyklu jest taki sam
[41].
Różnica w dominacji poszczególnych klas immunoglobulin
w układzie płciowym samic szczura i człowieka może również
wynikać z obecności różnej flory bakteryjnej występującej fizjologicznie
u obu gatunków.
W układzie moczowo-płciowym szczura limfocyty B występują
w większej ilości w narządach płciowych samic niż w pozostałych
częściach badanego układu. Wydaje się więc prawdopodobne,
że u samic to właśnie limfocyty B, a nie immunoglobuliny,
pełnią główną rolę obronną przed chorobotwórczymi patogenami.
Stanowią one jednak stałą potencjalną gotowość do
obrony, nie zaś nieuformowany „mur obronny”, jak to ma miejsce
w części moczowej badanego układu, gdzie przeważają immunoglobuliny
[38,43].
Zdecydowana natomiast przewaga limfocytów B nad limfocytami
T we wszystkich odcinkach układu moczowo-płciowego,
z wyjątkiem najądrza, pochwy i jajowodu, może być wynikiem
potencjalnej możliwości wyrzucenia dużej ilości przeciwciał w razie
wystąpienia pierwszych symptomów zakażenia tego układu.
Żeński układ płciowy człowieka przypomina pod względem
zawartości immunoglobulin jelito cienkie. Relatywnie wysoki poziom
IgA2 w szyjce macicy i jelicie cienkim może wynikać z rozprzestrzenienia
się tam bakteryjnych polisacharydów o podobnej
budowie antygenowej [44,45]. U szczura analogiczna zależność
istnieje jedynie w jajowodzie.
Osobnym zagadnieniem jest bezpłodność związana z produkcją
przeciwciał przeciwko spermie, głównie plemnikom. Wykrywa
się tu, podobnie jak w przypadku nefropatii, przeciwciała
IgG i IgA, które mogą znajdować się w śluzie szyjkowym w endometrium
i jajowodach. Sytuacja taka może być skutkiem występującej
miejscowo, nieprawidłowej immunosupresji [46].
U samic szczura znaczna przewaga limfocytów T nad limfocytami
B w pochwie może być wynikiem ich funkcji supresorowych.
Wydaje się prawdopodobne, że podobną funkcję mogą
one pełnić w najądrzu samców.
Reasumując należy stwierdzić, że układ moczowo-płciowy
szczura dysponuje odrębnym, niezależnie od ogólnoustrojowego,
systemem obronnym. Manifestuje się to obecnością limfocytów
B i T oraz immunoglobulin klas A, G i M, zlokalizowanych
głównie śródnabłonkowo i (w nieco mniejszym zakresie)
podnabłonkowo. Koncentracja poszczególnych klas immunoglobulin,
jak i populacji limfocytów (w nieco mniejszym stopniu),
jest różna zależnie od odcinka układu moczowo-płciowego,
co zapewne związane jest z potencjalnymi drogami inwazji
patogenów i wynikających z tego różnych zagrożeń dla różnych
części badanego układu.
Wydaje się, że istniejące mechanizmy w większym stopniu
zabezpieczają organizm przed zagrożeniami zewnętrznymi
(mikroorganizmy) aniżeli przed wewnątrzustrojowymi (procesy
nowotworowe).
Powyższe stwierdzenia odnoszą się do warunków fizjologicznych.
W warunkach patologicznych procesy odpornościowe
ulegają niewątpliwie intensyfikacji, a także zostają wówczas
włączone ogólnoustrojowe mechanizmy obronne. Kierunek
zmian zależny jest od konkretnego czynnika stanowiącego
zagrożenie.