english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Nowotwory zarodkowe jądra (NZJ) są najczęstszymi nowotworami złośliwymi u mężczyzn w wieku 15-39 lat. Wprowadzenie przez Einhorna w latach siedemdziesiątych XX wieku schematu chemioterapii zawierającego cisplatynę, winblastynę i bleomycynę było krokiem milowym w leczeniu zaawansowanych nowotworów jądra. W chorobie, poprzednio w większości przypadków nieuleczalnej, po zastosowaniu wielolekowej chemioterapii zawierającej cisplatynę, uzyskano 85% długotrwałych odpowiedzi.

Rozpoznanie NZJ ustala się na podstawie badania histopatologicznego jądra usuniętego podczas operacji orchidektomii z dostępu pachwinowego. Histologiczne rozpoznanie nienasieniaka dotyczy 60% wszystkich nowotworów zarodkowych jądra, a pozostałe 40% stanowią nasieniaki. U 5% pacjentów nie stwierdza się obecności zmian patologicznych w jądrze, pierwotne ognisko nowotworu występuje w przestrzeni zaotrzewnowej lub śródpiersiu. Mimo znakomitej odpowiedzi na leczenie, nowotwory jądra nadal są pierwszą przyczyną zgonów mężczyzn w wieku 15-39 lat z powodu nowotworów złośliwych w Polsce.

Niniejsza praca jest przeglądem aktualnych algorytmów postępowania u chorych na nienasieniakowate nowotwory jądra w zależności od stopnia zaawansowania choroby i od wybranych cech klinicznych.

Typ histopatologiczny i stopień zaawansowania klinicznego są zasadniczymi elementami decydującymi o wyborze sposobu leczenia. Dlatego też ośrodki podejmujące się leczenia chorych na nowotwory jądra powinny dysponować zapleczem niezbędnym do wykonania badań umożliwiających precyzyjne określenie stopnia zaawansowania choroby. Do standardowego postępowania przed operacyjnym usunięciem jądra należą badania obrazujące rozległość zmian chorobowych: tomografia komputerowa jamy brzusznej, badanie radiologiczne lub tomografia komputerowa klatki piersiowej oraz oznaczenie stężenia markerów nowotworowych w surowicy krwi, takich jak alfafetoproteina (AFP), podjednostka beta gonadotropiny kosmówkowej (ßHCG) i dehydrogenaza kwasu mlekowego (LDH). Ponieważ wielu badaczy wskazuje na znaczenie prognostyczne tempa spadku stężenia markerów w trakcie chemioterapii, badania te należy powtarzać w okresie leczenia. Według Fizazi i wsp. [1] wydłużony czas spadku stężenia markerów koreluje z przeżyciem wolnym od progresji (PFS) (hazard ratio równe 2,5; P=0,01). Dane te wymagają potwierdzenia w kolejnych badaniach klinicznych. Richie i wsp. [2] podaje, że w diagnostyce nowotworów jądra, zarówno pozytronowa tomografia emisyjna (PET), jak i magnetyczny rezonans jądrowy (MRI) nie wykazują większej przydatności do oceny zmian w węzłach chłonnych zaotrzewnowych niż tomografia komputerowa (CT). Mikroprzerzuty w węzłach chłonnych zaotrzewnowych, niewidoczne w badaniu CT, często nie są też możliwe do zdiagnozowania za pomocą PET. Według Bosla [2], MRI może być natomiast przydatny do oceny naciekania dużych naczyń jamy brzusznej przez masywne zmiany przerzutowe oraz do wykluczenia przerzutów do mózgu, szczególnie częstych (5%), przy rozpoznaniu nabłoniaka kosmówkowego (choriocarcinoma) ze znacznie podwyższonym stężeniem ßHCG.

Stopień I

U pacjentów z guzem ograniczonym do usuniętego jądra bez niekorzystnych czynników w badaniu histopatologicznym, takich jak naciekanie osłonek i/lub inwazja naczyń (stopień IA), możliwe są dwie metody postępowania: obserwacja chorego z wykonywaniem kontrolnych tomografii komputerowych jamy brzusznej i oznaczenia stężenia markerów w surowicy krwi co dwa miesiące przez pierwsze dwa lata obserwacji lub wykonanie zabiegu usunięcia zaotrzewnowych węzłów chłonnych. Odsetek trwałych wyleczeń obydwu metod jest porównywalny i sięga 99%. Wybór ścisłej obserwacji chorego wiąże się z wyższymi kosztami. Z drugiej jednak strony częste badania kontrolne wydają się nieuniknione, ponieważ aż u 19% do 33% pacjentów z I stopniem zaawansowania, niepoddanych dalszemu leczeniu po orchidektomii, dochodzi do nawrotu choroby. Nawroty, o ile wystąpią, w 80% dotyczą pierwszego roku trwania obserwacji [3-5]. Skłania to niektórych autorów do modyfikacji dotychczas przyjętego schematu wykonywania badań kontrolnych i ograniczenia tak częstych wizyt tylko do pierwszego roku po orchidektomii [5]. Chorym, którym nie można zapewnić systematycznej kontroli, powinno się zaproponować wykonanie limfadenektomii zaotrzewnowej (RPLND).

Do niedawna zabieg ten wiązał się z powikłaniami w postaci zaburzeń ejakulacji. Obecnie, technika operacyjna zaoszczędzenia włókien współczulnych (nerve-sparing limfadenectomy) znacznie ograniczyła ryzyko powikłań [6]. Po wykonanym zabiegu RPLND u 30% chorych stwierdza się obecność zmian przerzutowych w usuniętych węzłach chłonnych, mimo braku zmian ich wielkości w badaniach obrazowych [3,7]. Według ostatnich obserwacji wydaje się, że typ utkania histopatologicznego nowotworu znalezionego w węzłach nie ma znaczenia prognostycznego [8]. Zmiany chorobowe w węzłach o wielkości przekraczającej 2 cm lub zajmujące więcej niż pięć węzłów chłonnych, są niekorzystnym czynnikiem ryzyka nawrotu choroby. Zarówno u tych pacjentów, jak i u chorych poddanych obserwacji, u których doszło do nawrotu, zaleca się zastosowanie dwóch lub trzech kursów chemioterapii, w zależności od indywidualnie przyjętej metody postępowania. W badaniu grupy niemieckiej AUO Trial 01-94 porównywano jeden kurs uzupełniającej chemioterapii z RPLND w I stopniu zaawansowania nienasieniaków jądra. W ramieniu z chemioterapią zanotowano istotną statystycznie (p=0,0028) mniejszą częstość wznów (1%) w porównaniu z RPLND (8%) [9]. Jako wady tego badania wymienia się krótki czas obserwacji chorych i brak podziału pacjentów ze względu na czynniki ryzyka.

Złotym standardem chemioterapii w leczeniu NZJ jest schemat BEP (bleomycyna 30 mg i. v. dzień 1,8,15, cisplatyna 20 mg/m2 i. v. dzień 1-5, etopozyd 100 mg/m2 i. v. dzień 1-5, powtarzane co 21 dni). Do połowy lat dziewięćdziesiątych XX wieku stosowano schemat PVB (cisplatyna, etopozyd, winblastyna). Zastąpienie winblastyny etopozydem istotnie zmniejszyło liczbę powikłań ze strony przewodnictwa nerwowomięśniowego, przy zachowaniu porównywalnej skuteczności obu schematów leczenia [10]. W literaturze pojawiają się doniesienia o możliwości wystąpienia wtórnych nowotworów u osób leczonych etopozydem. Zwiększone ryzyko dotyczy około 2% wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych, którzy otrzymali sumaryczną dawkę etopozydu powyżej 2 g/m2 [11-13]. Dane o wtórnych nowotworach nie zmieniły jednak powszechnej akceptacji stosowania etopozydu.

U pacjentów po orchidektomii, w pierwszym stopniu zaawansowania NZJ, z guzem naciekającym osłonki jądra i/lub zajętymi przez proces nowotworowy naczyniami krwionośnymi bądź limfatycznymi (pT2-4), częstość wznów może dotyczyć nawet 50% chorych [14]. Dlatego też, mimo I stopnia zaawansowania klinicznego, zaleca się wykonanie RPLND z przestrzeganiem wszystkich zasad dotyczących tej metody postępowania. W przypadkach niewyrażenia zgody przez chorego lub braku możliwości wykonania zabiegu oszczędzającego nerwy współczulne w wysokowyspecjalizowanym ośrodku, po ocenie materiału pooperacyjnego przez doświadczonego patologa, zaleca się zastosowanie dwóch kursów chemioterapii według schematu BEP.

Nie można dotychczas jednoznacznie stwierdzić, która z metod jest najkorzystniejsza, gdyż zarówno właściwie wykonana limfadenektomia zaotrzewnowa, jak i chemioterapia pozwalają uzyskać blisko 100% trwałych wyleczeń, a odsetek wznów niezależnie od wybranej metody nie przekracza 5% [14,15].

Stwierdzenie przetrwałego podwyższonego stężenia markerów w surowicy krwi chorych po operacji orchidektomii, mimo braku zmian w badaniach obrazowych, świadczy o istnieniu niezdiagnozowanych zmian przerzutowych [15] i nakazuje zastosowanie trzech kursów chemioterapii BEP. Część autorów sugeruje, że chemioterapia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem odległych powikłań sercowo-naczyniowych [16,17]. Fossa i wsp. [18] w grupie 39 657 chorych leczonych na NZJ nie wykazali związku z leczeniem cystostatycznym i zwiększoną śmiertelnością z powodu chorób układu krążenia po trzydziestu latach obserwacji.

Długotrwała skuteczność leczenia, niezależnie od wybranej metody, podjętego we wczesnych stadiach choroby oraz młody wiek większości chorych nakazują zwracać uwagę na ocenę jakości życia po leczeniu NZJ. Stwierdza się, że zarówno choroba, jak i zastosowane leczenie skojarzone mają negatywny wpływ na aktywność i sprawność fizyczną oraz psychiczną pacjenta [19]. U większości pacjentów po leczeniu występuje podwyższone stężenie FSH (folicule stimulating hormone) i LH (luteinizing hormone) oraz obniżone stężenie testosteronu, co prawdopodobnie ma wpływ na jakość życia [20]. Leczenie cytostatyczne często powoduje przejściową azoospermię [21]. U 80% pacjentów spermatogeneza powraca do pięciu lat od zakończenia leczenia. Badacze norwescy wskazują, że u około 30% chorych po leczeniu płodność na trwałe pozostaje mniejsza niż w grupie kontrolnej [22]. Uzasadnia to proponowanie pacjentom, o ile ich stan na to pozwala, skorzystania z banku nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Jest to szczególnie istotne, gdyż – z powodu dynamiki wzrostu nowotworu i braku szerokiej dostępności wstępnych badań spermatogenezy u każdego chorego z NZJ – ryzyko trwałego braku potomstwa po zastosowanym leczeniu jest dość znaczne.

Stopień II A i II B

W przypadkach stwierdzenia przerzutów w zaotrzewnowych węzłach chłonnych chemioterapia pozostaje metodą z wyboru. Jednakże, wskazując na ewentualne powikłania, jako alternatywną metodę postępowania w grupie chorych ze stwierdzonymi radiologicznie zmianami w węzłach chłonnych zaotrzewnowych poniżej 2 centymetrów (stopień zaawansowania IIA) oraz wartościami markerów w granicach normy, część ośrodków proponuje pacjentom wykonanie zabiegu RPLND i zarezerwowanie chemioterapii dla leczenia ewentualnego nawrotu. Wyniki takiego postępowania wydają się zadowalające. Według Stephensona [23] w grupie chorych w klinicznie niskim stopniu zaawansowania (IIIA) i stwierdzoną cechą pN1 po limfadenektomii, prawdopodobieństwo przeżycia pięciu lat bez progresji choroby wynosi 86%. Chorzy, u których wystąpił nawrót choroby, zostali poddani chemioterapii, uzyskując 100% przeżywalność dziesięcioletnią. Jednak w innym badaniu Beck i wsp. [8] stwierdzili, iż pięcioletni czas wolny od choroby dotyczy tylko 68% pacjentów w stopniu histopatologicznym pN1, u których wykonano RPLND bez uzupełniającego leczenia cytostatykami. Wydaje się słuszne, aby także część pacjentów po RPLND, u których stwierdzono nawet minimalne (<2 cm) zajęcie co najmniej trzech lub pięciu węzłów chłonnych, dodatkowo kierować do uzupełniającej chemioterapii.

Mimo wykonania limfadenektomii, uzupełniająca chemioterapia jest standardowym postępowaniem u wszystkich chorych z węzłami powyżej 2 cm. Jak podaje Kondagunta i wsp. [24] takie postępowanie umożliwiło osiągnięcie u praktycznie wszystkich pacjentów ośmioletnich przeżyć bez nawrotu choroby, co jest uznawane za trwałe wyleczenie. Niestety brak jest dużych badań klinicznych, umożliwiających bezpośrednie porównanie postępowania chirurgicznego i chemioterapii w leczeniu NZJ w stopniu zawansowania IIA-IIB. Obecnie wydaje się, że skuteczność obydwu metod jest porównywalna. Ostateczną decyzję o wyborze sposobu leczenia należy podejmować indywidualnie u każdego chorego, po wnikliwej analizie wszystkich czynników ryzyka i dostępnych możliwości terapii, przy jednoczesnym udziale chirurga-urologa i onkologa klinicznego. W Polsce większość chorych po dyskusji z lekarzem wybiera chemioterapię, prawdopodobnie obawiając się ryzyka związanego z zabiegiem operacyjnym.

Stopień II C i III

W chorobie zaawansowanej, z masywnymi przerzutami do węzłów chłonnych zaotrzewnowych (IIC) lub z przerzutami odległymi (III), chemioterapia oparta na związkach platyny przynosi wyleczenie 80% chorych.

Mechanizm tak wysokiej skuteczności cisplatyny w NZJ jest słabo poznany. Komórki NZJ są od 2 do 4 razy bardziej wrażliwe na chemioterapię niż inne komórki rakowe [25,26]. Prawdopodobnie związane jest to z aktywacją apoptozy w komórkach NZJ i utratą możliwości naprawy uszkodzonego przez cisplatynę DNA, w przebiegu nie do końca poznanych mechanizmów molekularnych [27].

Wysoki odsetek wyleczeń z jednej strony i związana z chemioterapią toksyczność z drugiej strony, skłoniły badaczy do wprowadzenia podziału pacjentów opartego na ocenie ryzyka niepowodzenia terapii. W poszukiwaniu czynników prognostycznych już w latach osiemdziesiątych XX w. zwracano uwagę na gorszą prognozę u chorych z podwyższonym poziomem markerów nowotworowych, pozagonadalną postacią nowotworu zarodkowego, u pacjentów z dużą masą nowotworową w przestrzeni zaotrzewnowej oraz u chorych z przerzutami do wątroby, kości, ośrodkowego układu nerwowego lub licznymi przerzutami do płuc [10]. Natomiast rodzaj utkania histopatologicznego rozpoznanego NZJ nie korelował z rokowaniem [28].

W 1997 roku międzynarodowa grupa badawcza (IGCCCG) na podstawie badania obejmującego grupę 5862 pacjentów z nowotworem jądra, w tym 5202 chorych na nienasieniaka jądra, opracowała obowiązujący do dzisiaj podział chorych na grupy prognostyczne (tab. I). W grupie chorych o dobrym rokowaniu można ograniczyć toksyczność leczenia przy zachowaniu ponad 90% pięcioletnich trwałych wyleczeń, zmniejszając liczbę kursów chemioterapii z czterech do trzech według schematu BEP [30]. Według ostatnich doniesień cztery kursy chemioterapii dwulekowej według programu EP wykazują podobną skuteczność do trzech kursów chemioterapii złożonej z trzech cytostatyków (BEP) – w grupie pacjentów o dobrym rokowaniu [31]. Zmniejszenie dawki bleomycyny i etopozydu przy czterech kursach BEP [32] i podstawienie cisplatyny mniej toksyczną karboplatyną [33,34] zmniejsza skuteczność leczenia w porównaniu ze standardowymi dawkami cytostatyków w trzech kursach programu BEP. W grupie o pośrednim i złym rokowaniu zalecane jest podanie czterech kursów chemioterapii. W grupie wysokiego ryzyka odsetek trwałych pięcioletnich remisji nie przekracza jednak 50%. W III stopniu zaawansowania choroby przy obecności przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego wydaje się konieczne zastosowanie równoczesnej radioterapii i (jeśli to możliwe) należy rozważyć także leczenie neurochirurgiczne. Niezależnie przeprowadzone badania wykazały, że wyniki leczenia chorych w grupie o złym rokowaniu istotnie zależą od doświadczenia ośrodka prowadzącego terapię [35,37].

U wszystkich pacjentów z normalizacją markerów po leczeniu systemowym cytostatykami choroby zaawansowanej istotnym elementem postępowania jest usunięcie mas przetrwałych z przestrzeni zaotrzewnowej. Niektórzy autorzy sugerują również potrzebę resekcji wszystkich zmian przetrwałych po pierwotnym leczeniu cytostatycznym, także poza przestrzenią zaotrzewnową. Dane kliniczne wskazują, że pacjenci z grupy co najmniej pośredniego ryzyka, operowani po czterech kursach chemioterapii, z obecnymi w materiale pooperacyjnym komórkami nowotworowymi, mogą odnieść korzyść kliniczną z dalszego systemowego leczenia [38]. W przypadku stwierdzenia mas martwiczych, bądź obecności potworniaka dojrzałego w materiale histopatologicznym, nie ma konieczności stosowania dalszej terapii. W 15% badanych preparatów po operacji usunięcia zmian resztkowych stwierdza się elementy świadczące o czynnym procesie nowotworowym i w tych przypadkach jest rozważane podanie dwóch kursów chemioterapii konsolidującej, najczęściej według schematu EP (etopozyd, cisplatyna), VeIP (winblastyna, ifosfamid, cispaltyna) lub TIP (paklitaksel, ifosfamid, cisplatyna).

Brak utrzymania długotrwałej całkowitej odpowiedzi (CR – complete response) po chemioterapii uwzględniającej cisplatynę, etopozyd i bleomycynę, pozostaje nierozwiązanym problemem i dotyczy od 20% do 30% pacjentów [10,39]. Nawrót choroby w ciągu dwóch lat od rozpoczęcia pierwotnego leczenia ma miejsce u 5% do 10% pacjentów, u których uzyskano całkowitą remisję po pierwotnie zastosowanym leczeniu choroby zaawansowanej [10,40]. W przypadkach od 1% do 4% pacjentów dochodzi do wznowy po okresie dłuższym niż dwa lata, co stanowi niezależny niekorzystny czynnik rokowniczy [40]. Przyczyny nawrotów nie są do końca poznane. Leczenie chirurgiczne może być rozważane jedynie w przypadku nawrotu miejscowego z markerami w granicach normy i przy możliwości zapewnienia radykalności zabiegu operacyjnego. Głównym sposobem leczenia nawrotów choroby jest chemioterapia. Najczęściej stosowanym wydaje się być schemat: cisplatyna, ifosfamid plus winblastyna (VeIP) lub dwa pierwsze leki i etopozyd (VIP). Skojarzone stosowanie wymienionych leków pozwala na uzyskanie 25% trwałych całkowitych remisji [41,42] z przeżyciem całkowitym po trzech latach, wynoszącym 53%, oraz odsetkiem zadowalających odpowiedzi, wynoszącym 56% (FRR – favourable response rate = CR plus PR/-ne częściowa odpowiedź z wartościami stężenia markerów w granicach normy).

Trwają badania kliniczne nad innymi skutecznymi schematami leczenia nawrotów NZJ. Przy zastosowaniu schematu TIP (paklitaksel 175 mg/m2 dzień I, ifosfamid 1 g/m2 i cisplatyna 20 mg/m2 dni I-V) w badaniu II fazy Medical Research Council – Testicular Tumor Working Party na grupie pięćdziesięciu jeden pacjentów osiągnięto FRR u dwudziestu sześciu chorych, co stanowi 60% badanych oraz 41% trwałych całkowitych remisji [43]. Najbardziej obiecujące rezultaty osiągnęli Kondagunta i wsp. [44] w badaniu II fazy, oceniającym schemat TIP (paklitaksel 250 mg/m2 dzień I, ifosfamid 1,5 g/m2 i cisplatyna 25 mg/m2 dzień II-V), uzyskując 63% trwałych CR. Należy jednak podkreślić, że badanie dotyczyło wybranej grupy chorych z korzystnymi czynnikami predykcyjnymi odpowiedzi na kolejny rzut leczenia takimi, jak: jądro jako pierwotny punkt wyjścia nowotworu, całkowita odpowiedź na pierwszy rzut leczenia, niskie stężenie markerów oraz mała masa nowotworu w nawrocie choroby. Najistotniejszy wpływ na rezultat leczenia drugiego rzutu wydaje się mieć całkowita odpowiedź na pierwotnie zastosowaną terapię [45]. Przy braku korzystnych czynników predykcyjnych przeżycie pięcioletnie niezależnie od zastosowanego leczenia sięga zaledwie 11% [48].

Mimo zachęcających wczesnych rezultatów, wysokodawkowa chemioterapia nie spełniła oczekiwanych nadziei w leczeniu drugiego rzutu. Randomizowane badanie III fazy porównujące cztery kursy cisplatyny, ifosfamidu i etopozydu lub winblastyny, z trzema cyklami tego schematu z następową wysokodawkową chemioterapią z przeszczepem szpiku kostnego w leczeniu nawrotowego raka jądra, nie wykazało istotnych różnic w odsetku odpowiedzi (56%) oraz czasie całkowitego przeżycia po trzech latach (53%) od rozpoczęcia leczenia nawrotu. Istotną statystycznie różnicę stanowił jedynie czas wolny od choroby (DFS – disease free survivall) u pacjentów, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź na zastosowane leczenie i wynosił po trzech latach odpowiednio 55% i 75% p<0,04 [46]. Wydaje się, że w leczeniu nawrotów NZJ wysokodawkowa chemioterapia z autologicznym przeszczepem szpiku znajduje zastosowanie u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami predykcyjnymi, a także w trzecim rzucie leczenia. Takim postępowaniem udaje się osiągnąć do 20% trwałych remisji [47].

Choroba oporna na wysokodawkową chemioterapię jest właściwie nieuleczalna. W nielicznych przypadkach oporności na zastosowane leczenie, gdy istnieje pojedyncze ognisko choroby, można rozważyć leczenie chirurgiczne, stanowiące alternatywę dla dalszej opieki objawowej u tego pacjenta.

Dotychczasowe wyniki leczenia nawrotów nowotworów zarodkowych jądra pozostają niezadowalające zarówno dla lekarza, jak i dla pacjenta. Odsetek przeżyć pięcioletnich od momentu rozpoczęcia leczenia nawrotu wynosi średnio 37%. Należy jednak podkreślić, że opisywane różnice w czasie przeżycia pięcioletniego po nawrocie choroby dla grup o dobrym i złym rokowaniu bardzo się różnią i wynoszą odpowiednio 72% i 11% [48].

Z dotychczas przeprowadzonych badań wynika, że standardowy schemat leczenia nawrotów NZJ w grupie chorych z korzystnymi czynnikami rokowniczymi powinien zawierać cisplatynę i ifosfamid oraz lek niestosowany u danego pacjenta w terapii pierwszego rzutu: winblastyna, etopozyd lub paklitaksel.

Progresja w trakcie trwania terapii lub brak trwałej remisji po dwóch rzutach leczenia według schematów opartych na związkach platyny stanowi niezależny, bardzo zły czynnik rokowniczy. Odpowiedź na zastosowanie nowych cytostatyków – takich jak paklitaksel, gemcytabina, oksaliplatyna – wynosi od 13% do 46% [49], ale przeżycie wolne od choroby dotyczy nie więcej niż 5% pacjentów [50] przy średnim całkowitym przeżyciu 8,7 miesiąca.

Podsumowanie

W początkowych stadiach choroby w nienasieniakowatych nowotworach jądra, zarówno właściwie przeprowadzona limfadenektomia, jak i chemioterapia zapewniają wyleczenie blisko 100% pacjentów. Indywidualne ustalenie postępowania dla każdego pacjenta ma na celu wyleczenie z choroby przy ograniczeniu odległych działań ubocznych terapii i możliwie najmniejszym pogorszeniu jakości życia. Mimo bardzo dobrych wyników chemioterapii pierwszego rzutu chorych na NZJ, rezultaty leczenia nawrotów choroby i choroby opornej na cytostatyki pozostają niezadowalające. Dotychczas przeprowadzone badania nie wykazały znacząco większej skuteczności nowych cytostatyków (takich jak paklitaksel, oksalipaltyna, gemcytabina) nad rutynowo stosowanymi schematami chemioterapii w leczeniu nawrotów. Wysokodawkowa chemioterapia z autologicznym przeszczepem szpiku w leczeniu nawrotowych guzów jądra pozwala osiągnąć jedynie 20% remisji i znajduje najwłaściwsze zastosowanie u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami predykcyjnymi, a także w trzecim rzucie leczenia.

Podsumowując należy stwierdzić, że obecne osiągnięcia w zakresie chirurgii i chemioterapii nowotworów zarodkowych w sposób oczywisty wskazują, że optymalną skuteczność leczenia chorych na NZJ zapewnia ścisła współpraca między chirurgiemurologiem i onkologiem klinicznym w ośrodkach mających niekwestionowane doświadczenie w terapii NZJ.

1. Fizazi K, Culine S, Kramar A et al: Early predicted time to normalization of tumor markers predicts outcome in poor-prognosis nonseminomatous germ cell tumors. J Clin On-col 2004, 22, 3868-3876.
2. Campbell MF, Walsh PC, Retik AB, Campbell's urology. in Philadelphia, Saunders, 2002, 4 v. (xl, 3954, cxxviii p.).
3. Al-Tourah AJ, Murray N, Coppin C et al: Minimizing treatment without compromising cure with primary surveillance for clinical stage I embryonal predominant nonseminomatous testicular cancer, a population based analysis from British Columbia. J Urol 2005, 174, 2209-2213, discussion 2213.
4. Aparicio J, Germa JR, Garcia del Muro X et al: Risk-adapted management for patients with clinical stage I seminoma, the second Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol 2005, 23, 8717-8723.
5. Atsu N, Eskicorapci S, Uner A et al: A novel surveillance protocol for stage I non-seminomatous germ cell testicular tumours. BJU Int 2003, 92, 32-35.
6. Heidenreich A, Albers P, Hartmann M et al: Complications of primary nerve sparing retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis, experience of the German Testicular Cancer Study Group. J Urol 2003, 169, 1710-1714.
7. Donohue JP, Thornhill JA, Foster RS et al: Primary retroperitoneal lymph node dis-section in clinical stage A non-seminomatous germ cell testis cancer. Review of the Indiana University experience 1965-1989. Br J Urol 1993, 71, 326-335.
8. Beck SD, Foster RS, Bihrle R et al: Does the histology of nodal metastasis predict sys-temic relapse after retroperitoneal lymph node dissection in pathological stage B1 germ cell tumors? J Urol 2005, 174,1 287-1290, discussion 1290.
9. Albers P, Siener R, Krege S et al: One course of adjuvant PEB chemotherapy versus retroperitoneal lymph node dissection in patients with stage I non-seminomatous germ-cell tumors (NSGCT), Results of the German Prospective Multicenter Trial (Association of Urological Oncology [AUO]/German Testicular Cancer Study Group [GTCSG] Trial 01-94). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006, 24, 4512.
10. Williams SD, Birch R, Einhorn LH et al: Treatment of disseminated germ- -cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987, 316, 1435-1440.
11. Houck W, Abonour R, Vance G, Einhorn LH: Secondary leukemias in refractory germ cell tumor patients undergoing autologous stem-cell transplantation using high-dose eto-poside. J Clin Oncol 2004, 22, 2155-2158.
12. Kollmannsberger C, Beyer J, Droz JP et al: Secondary leukemia following high cumu-lative doses of etoposide in patients treated for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol 1998, 16, 3386-3391.
13. Jakob A, Kollmannsberger C, Kanz L, Bokemeyer C: [Late toxicity after chemother- apy of malignant testicular tumors]. Urologe A 1998, 37, 635-647.
14. Jones RH, Vasey PA: Part I, testicular cancer--management of early disease. Lancet Oncol 2003, 4, 730-737.
15. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S et al: European consensus on diagnosis and treat-ment of germ cell cancer, a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004, 15, 1377-1399.
16. Fossa SD, Aass N, Harvei S, Tretli S: Increased mortality rates in young and middle-aged patients with malignant germ cell tumours. Br J Cancer 2004, 90, 607-612.
17. Meinardi MT, Gietema JA, van der Graaf WT et al: Cardiovascular morbidity in long-term survivors of metastatic testicular cancer. J Clin Oncol 2000, 18, 1725-1732.
18. Fossa SD, Chen J, Dores GM et al: Group NCITCR, Long-term non-cancer mortality among 39,657 one-year testicular cancer survivors (TCSs). ASCO Meeting Abstracts 2006, 24, 4508.
19. Demkow T, Wiechno PJ: Nowotwory zarodkowe jšdra. Przeg Urol 2003, 4, 45-49.
20. Wiechno PJ, Sadowska MA, Kubiak KS et al: Hormonal status and the quality of life of testicular cancer survivors. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006, 24, 4548.
21. Lampe H, Horwich A, Norman A et al: Fertility after chemotherapy for testicular germ cell cancers. J Clin Oncol 1997, 15, 239-245.
22. Fossa SD, Kravdal O: Fertility in Norwegian testicular cancer patients. Br J Cancer 2000, 82, 737-741.
23. Stephenson AJ, Bosl GJ, Bajorin DF, Stasi J et al: Sheinfeld J, Retroperitoneal lymph node dissection in patients with low stage testicular cancer with embryonal carcinoma pre-dominance and/or lymphovascular invasion. J Urol 2005, 174, 557-560, discussion 560.
24. Kondagunta GV, Sheinfeld J, Mazumdar M et al: Relapse-free and overall survival in patients with pathologic stage II nonseminomatous germ cell cancer treated with etoposide and cisplatin adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2004, 22, 464-467.
25. Fry AM, Chresta CM, Davies SM et al: Relationship between topoisomerase II level and chemosensitivity in human tumor cell lines. Cancer Res 1991, 51, 6592-6595.
26. Pera MF, Friedlos F, Mills J, Roberts JJ: Inherent sensitivity of cultured human em-bryonal carcinoma cells to adducts of cis-diamminedichloroplatinum (II) on DNA. Cancer Res 1987, 47, 6810-6813.
27. Masters JR, Koberle B: Curing metastatic cancer, lessons from testicular germ-cell tumours. Nat Rev Cancer 2003, 3, 517-525.
28. Bosl GJ, Geller N, Cirrincione C et al: Interrelationships of histopathology and other clinical variables in patients with germ cell tumors of the testis. Cancer 1983, 51, 2121-2125.
29. International Germ Cell Consensus Classification, a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997, 15, 594-603.
30. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM et al: Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer, a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001, 19, 1629-1640.
31. Kondagunta GV, Bacik J, Bajorin D et al: Etoposide and cisplatin chemotherapy for metastatic good-risk germ cell tumors. J Clin Oncol 2005, 23, 9290-9294.
32. Toner GC, Stockler MR, Boyer MJ et al: Comparison of two standard chemotherapy regimens for good-prognosis germ-cell tumours, a randomised trial. Australian and New Zea-land Germ Cell Trial Group. Lancet 2001, 357, 739-745.
33. Horwich A, Sleijfer DT, Fossa SD et al: Randomized trial of bleomycin, etoposide, and cisplatin compared with bleomycin, etoposide, and carboplatin in good-prognosis metas-tatic nonseminomatous germ cell cancer, a Multiinstitutional Medical Research Coun-cil/European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial. J Clin Oncol 1997, 15, 1844-1852.
34. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister DG et al: Randomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell tumors, a multiinstitu-tional study. J Clin Oncol 1993, 11, 598-606.
35. Aass N, Klepp O, Cavallin-Stahl E et al: Prognostic factors in unselected patients with nonseminomatous metastatic testicular cancer, a multicenter experience. J Clin Oncol 1991, 9, 818-826.
36. Collette L, Sylvester RJ, Stenning SP et al: Impact of the treating institution on sur-vival of patients with �poor-prognosis� metastatic nonseminoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party. J Natl Cancer Inst 1999, 91, 839-846.
37. Harding MJ, Paul J, Gillis CR, Kaye SB: Management of malignant teratoma, does re-ferral to a specialist unit matter? Lancet 1993, 341, 999-1002.
38. Katz MH, McKiernan JM: Treatment of nonretroperitoneal residual germ cell tumor masses. Urol Oncol 2005, 23, 431-439.
39. Bosl GJ, Motzer RJ: Testicular germ-cell cancer. N Engl J Med 1997, 337, 242-253.
40. Ronnen EA, Kondagunta GV, Bacik J et al: Incidence of late-relapse germ cell tumor and outcome to salvage chemotherapy. J Clin Oncol 2005, 23, 6999-7004.
41. McCaffrey JA, Mazumdar M, Bajorin DF et al: Ifosfamide- and cisplatin-containing chemotherapy as first-line salvage therapy in germ cell tumors, response and survival. J Clin Oncol 1997, 15, 2559-2563.
42. Loehrer PJ, Sr., Gonin R, Nichols CR et al: Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998, 16, 2500-2504.
43. Mead GM, Cullen MH, Huddart R et al: A phase II trial of TIP (paclitaxel, ifosfamide and cisplatin) given as second-line (post-BEP) salvage chemotherapy for patients with metas-tatic germ cell cancer, a medical research council trial. Br J Cancer 2005, 93, 178-184.
44. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A et al: Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005, 23, 6549-6555.
45. Motzer RJ, Geller NL, Tan CC et al: Salvage chemotherapy for patients with germ cell tumors. The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience (1979-1989). Cancer 1991, 67, 1305-1310.
46. Pico JL, Rosti G, Kramar A et al: A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005, 16, 1152-1159.
47. Motzer RJ, Bosl GJ: High-dose chemotherapy for resistant germ cell tumors, recent advances and future directions. J Natl Cancer Inst 1992, 84, 1703-1709.
48. Gerl A, Clemm C, Schmeller N et al: Prognosis after salvage treatment for unselected male patients with germ cell tumours. Br J Cancer 1995, 72, 1026-1032.
49. Kollmannsberger C, Nichols C, Bokemeyer C: Recent advances in management of pa-tients with platinum-refractory testicular germ cell tumors. Cancer 2006, 106, 1217-1226.
50. Pectasides D, Pectasides M, Farmakis D et al: Gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients with cisplatin-refractory germ cell tumors, a phase II study. Ann Oncol 2004, 15, 493-497.

Adam Płużański
Klinika Chemioterapii Nowotworów
ul. Paderewskiego 4
93-509 Łódź
tel. (042) 689 54 30
apluz@mp.pl