english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Zaproponowana przed ponad trzema dekadami przez F. K. Mostofiego i wprowadzona przez WHO w 1973 roku klasyfikacja zróżnicowania histopatologicznego raków pęcherza moczowego, oparta głównie na ocenie anaplazji komórkowej (grading; G) wzrastającej od G1 do G3, została powszechnie zaakceptowana przez histopatologów i urologów, mimo jej wielu ograniczeń [1]. Przedmiotem wieloletnich dyskusji dotyczących tej klasyfikacji była niejasno określona definicja poszczególnych stopni i brak dokładnych informacji dla patologów, jak stosować poszczególne kryteria. Ilustruje to dokładnie cytat z publikacji WHO z 1973 roku: „Guzy o stopniu G1 charakteryzują się najmniejszym stopniem anaplazji, stopień G3 znajduje zastosowanie dla guzów o najwyższym stopniu anaplazji komórkowej, a stopień G2 znajduje się dokładnie pomiędzy”. Te niesprecyzowane warunki, określające podział, zwłaszcza dla nowotworów o pośrednim stopniu zróżnicowania, spowodowały, że największą grupą i niejednorodną co do rokowania była grupa G2. Częstość rozpoznawania raków o stopniu G2 w guzach powierzchownych sięgała bowiem w publikacjach od 13 do 67% [2]. Ocena stopnia zróżnicowania była więc dla histopatologa trudna i obarczona dużym błędem subiektywnym, co limitowało powtarzalność rozpoznań.

Niedoskonałości powyższego systemu klasyfikacyjnego skłoniły do poszukiwań nowych rozwiązań. W 1998 roku, z inicjatywy członków Międzynarodowego Stowarzyszenia Patologów Urologicznych (ISUP – International Society of Urological Pathologist) oraz ekspertów Międzynarodowej Organizacji Zdrowia (WHO), opublikowano stanowisko dotyczące nowej klasyfikacji histopatologicznej raków urotelialnych pęcherza moczowego [3]. Klasyfikacja ta zaaprobowana ostatecznie została przez WHO jako obowiązująca i opublikowana w 2004 roku [4] (tab. I).

Zgodnie z koncepcją autorów nowej klasyfikacji zaletą nowego podziału histopatologicznego, opartego na wcześniejszych pracach i systemach kwalifikacyjnych, ma być detaliczny przepis na ocenę wszystkich stopni zróżnicowania, podający specyficzne kryteria cytologiczne i architektoniczne w tkance. W swoim założeniu nowy podział ma zobiektywizować i udoskonalić ocenę patomorfologiczną, poprawić powtarzalność rozpoznań oraz przy użyciu jednolitej terminologii umożliwić lepsze poznanie korelacji budowy guza z jego biologicznym zachowaniem. Należy podkreślić, że system ten w założeniach nie ma być prostym odwzorowaniem stopni poprzedniego zróżnicowania histopatologicznego, od G1 do G3 a PUNLMP, LG i HG odpowiednio. Zgodność ta może istnieć w przypadku skrajnych stopni, natomiast między poszczególnymi stopniami w środku klasyfikacji powinniśmy spodziewać się migracji, co ilustruje rycina 1.

Zasadniczo można wyróżnić trzy główne zmiany w nowym systemie. Przede wszystkim nie istnieje w nim podział na trzy stopnie zróżnicowania raka od G1 do G3. W założeniach nowego podziału wyróżnia się dwa rodzaje raków: rak źle zróżnicowany (high grade) i dobrze zróżnicowany (low grade). Stworzony natomiast został nowy jakościowo termin – nowotwór o niskiej potencjalnej złośliwości (PUNLMP – Papillary Urothelial Neoplasm with Low Malignant Potential), do którego można zaliczyć część poprzednio uznawanych za raki nowotworów G1. W tej grupie może znaleźć się również część nowotworów rozpoznawanych uprzednio jako brodawczaki urotelialne. Grupa brodawczaków (urothelial papilloma) jest klasyfikowana jako osobna grupa i według klasyfikacji WHO 2004, jak i ISUP, nie jest zaliczana do PULNMP.

Stworzenie tej kategorii PUNLMP – guzów o nikłym ryzyku progresji – ma pozwolić na uniknięcie etykiety „rak” o implikacjach natury psychologicznej i prawnej, a jednocześnie nie zwalnia, jak przy zmianach łagodnych, od bacznej obserwacji. Identyfikacja natomiast większej grupy pacjentów o wysokim ryzyku progresji, wymagających bardziej ścisłego nadzoru, ma być możliwa dzięki utworzeniu grupy raków brodawkowatych o wysokiej złośliwości (HG – Papillary Urothelial Carcinoma High Grade). Raki te pod względem niestabilności genetycznej zbliżone są już do guzów inwazyjnych o ryzyku progresji powyżej 50% w pięcioletnim czasie obserwacji [5].

Nowa klasyfikacja zdecydowanie opowiada się za wyłączeniem guzów T1 z grupy tzw. raków powierzchownych pęcherza moczowego oraz proponuje całkowicie zarzucić terminologię „rak powierzchowny” w celu uniknięcia błędnych decyzji medycznych.

Dla celów terapeutycznych definicja ta obejmowała nowotwory, które nie naciekały błony mięśniowej właściwej pęcherza moczowego, a więc stadia Tis, Ta i T1. Nie była to grupa jednolita, bowiem obok guzów nienaciekajacych znajdował się rak T1, który przekroczył już błonę podstawną i nacieka podnabłonkową tkankę łączną. Guz ten ma więc potencjalne możliwości kontaktu z naczyniami krwionośnymi i limfatycznymi w zrębie łącznotkankowym, stanowiącym drogę przerzutów do innych narządów i węzłów chłonnych. Liczne dane z literatury wskazują od dawna, że u chorych w stadium Ta, Tis nie spotyka się jednoczesnego zajęcia węzłów chłonnych, podczas gdy rakom T1 w 5-10% towarzyszy zajęcie węzłów chłonnych regionalnych [6,7]. Biologiczne cechy guzów T1, ich skłonność do nawrotów i progresji jednoznacznie zbliża je do nowotworów T2, a ich fenotyp molekularny jest podobny do fenotypu guzów inwazyjnych [7,8].

Według nowej klasyfikacji WHO, zgodnie z propozycjami wysuniętymi przez ISUP, guzy naciekające (inwazyjne) również powinny być stopniowane (jako stopnia niskiego – LG lub wysokiego – HG) analogicznie do schematu używanego przy stopniowaniu zmian nieinwazyjnych.

Ze zmian dotyczących kwestii terminologii warto podkreślić, że w nowej klasyfikacji preferuje się używanie terminu „urotelialny” na nabłonek pokrywający drogi moczowe. Określenie „przejściowy” jest bowiem niespecyficzne dla dróg moczowych, obejmując również nabłonek w jamie nosogardła, zatokach i części odbytnicy. Zaznaczono jednak, że termin „przejściowokomórkowy” może być używany jako synonim.

Zgodnie z intencjami jej autorów nowa klasyfikacja histopatologiczna, dostarczając detalicznych histologicznych kryteriów przy kwalifikacji do poszczególnych stopni zróżnicowania, miała poprawić w sposób istotny odtwarzalność stawianych rozpoznań między histopatologami, jak i znacząco pomóc urologom podczas diagnozowania i wyboru postępowania terapeutycznego. Do dnia dzisiejszego nie pojawiła się publikacja w sposób jednoznaczny potwierdzająca oczekiwania o powtarzalności i odtwarzalności rozpoznań histopatologicznych w nowym systemie, a nawet kwestionowana jest użyteczność wprowadzenia do nazewnictwa nowej terminologii „nowotworów o niskiej potencjalnej złośliwości – PUNLMP” [9]. Wyniki, podawane w nielicznych publikacjach, wskazują, że grupa ta nie spełnia prognostycznych założeń twórców klasyfikacji, bowiem guzy te (wbrew oczekiwaniom) w 4-8% cechowała progresja, zbliżając je do grupy guzów LG (progresja 12-18%) [5,10].

Z nielicznych również publikacji wynika, że nowa klasyfikacja może natomiast spełnić nadzieje na postęp w zakresie rozpoznań i rokowania w przypadkach raków o gorszym stopniu zróżnicowania histopatologicznego.

Celem niniejszej pracy było porównanie klasyfikacji histopatologicznej WHO z 1973 i 2004 roku oraz ocena wartości rokowniczej nowej klasyfikacji nowotworów urotelialnych z grupy o pośrednim i wysokim ryzyku nawrotów i progresji.

Materiał i metoda

Badaniami objęto 219 (30 kobiet, 189 mężczyzn) chorych na nowotwory nienaciekające błonę mięśniową właściwą pęcherza, tzw. powierzchownymi, leczonych we wrocławskiej Klinice Urologii i na Oddziale Urologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w latach 1995-2005. Do badania włączano pacjentów po wykonanej kompletnej elektroresekcji guzów o umiarkowanym lub wysokim stopniu ryzyka według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego z 1995 roku, zawartych w EAU Guidelines [11]. Według tych wytycznych znajdują się tam zarówno pierwotne, jak i nawrotowe, o dużej częstotliwości nawrotów (więcej niż dwa nawroty rocznie), duże (powyżej 3 cm), często mnogie guzy słabo lub źle zróżnicowane (2/G3), ograniczone do nabłonka (Ta, Tis), jak i z cechami inwazji (T1). Wykluczono z badania pacjentów z rakiem śródnabłonkowym – ca in situ – pTis – pierwotnym, wtórnym i współtowarzyszącym (concomintans), w celu wyeliminowania dodatkowych niekorzystnych czynników rokowniczych. Większość pacjentów otrzymała terapię uzupełniającą. U 190 (87%) chorych tuż po TURB podawano jednorazowo wlewkę dopęcherzowo z cytostatyku (Mitoxantron, Mitomycyna C), a immunoterapię BCG przeprowadzono dodatkowo u 158 (72%) chorych. Stosowano szczep Tice (preparat OncoTice) w kursach podtrzymujących zgodnie ze schematem wprowadzonym przez Lamma w próbach klinicznych grupy SWOG [12]. Rozpoznanie nowotworu ustalono na podstawie badania histopatologicznego, do którego materiał uzyskano po TURB guza u 199 (91%) pacjentów, a u pozostałych po wycinkach (biopsji) błony śluzowej pęcherza. Stopień zaawansowania nowotworu ustalano na podstawie badania histopatologicznego według klasyfikacji TNM [13]. Stopień naciekania blaszki właściwej błony śluzowej identyfikowano na podstawie obecności włókien mięśniowych błony śluzowej (muscularis mucosae) i/lub warstwy charakterystycznych naczyń warstwy podśluzowej. U 158 pacjentów stwierdzono stopień zaawansowania pTa, zaś u 61 – pT1.

Stopień zróżnicowania histopatologicznego oceniano na podstawie klasyfikacji wprowadzonej przez Mostofiego i zaaprobowanej przez WHO od 1973 roku. Guz o stopniu G1 stwierdzono u 101 pacjentów, o stopniu G2 – u 94, a G3 – u 24.

Oceny mikroskopowej preparatów dokonywało dwóch niezależnych patomorfologów: dr n. med. Elżbieta Górzyńska, Specjalista Wojewódzki z zakresu Patomorfologii, i dr Mariusz Kosiński, specjalista patomorfolog. Wszystkie rozpoznania histopatologiczne zostały zweryfikowane i reklasyfikowane na nowy system klasyfikacyjny z 2004 roku przez lekarza patomorfologia, nieznającego poprzednich rozpoznań. Te pierwotne rozpoznania stopnia zróżnicowania od G1do G3 pozostały niezmienione. W pracy uwzględniono tylko tych pacjentów, u których możliwe było w preparatach histopatologicznych postawienie diagnozy według nowego systemu klasyfikacyjnego i dokładne określenie stopnia Ta/T1 z opisaniem zakresu naciekania blaszki właściwej błony śluzowej jako ogniskowy lub masywny.

Badania kontrolne przeprowadzane według tego samego schematu: cystoskopię kontrolną wykonywano co trzy miesiące przez pierwsze dwa lata po elektroresekcji i co sześć miesięcy przez następne trzy lata. Po pięciu latach cystoskopię wykonywano raz na rok. Biopsję błony śluzowej pęcherza wykonywano zawsze w wypadku stwierdzenia zmian podejrzanych o wznowę w obrazie endoskopowym, pozytywnego wyniku badania cytologicznego moczu lub aneuploidii DNA w popłuczynach z pęcherza. Progresja zdefiniowana została jako: każdy wzrost w zakresie stopnia zaawansowania klinicznego TNM i zróżnicowania histopatologicznego (G). U każdego pacjenta wykonywano ocenę górnych dróg moczowych badaniem USG, w wypadku stwierdzenia zmian w echostrukturze urografię lub TK.

W celu stwierdzenia istotnej statystycznej różnicy pomiędzy parametrami wykonano test log rank i niezależności ?-kwadrat. Obliczeń statystycznych dokonano za pomocą programu komputerowego Statistica.

Wyniki

W średnim czasie obserwacji 62 miesięcy (przedział 18-126) wznowa wystąpiła u 127 (58%) pacjentów, a progresja u 64 (29%). Porównanie obu rozpoznań histopatologicznych zaprezentowano w tabeli I.

Jak ilustruje tabela I, w badanych preparatach w grupie guzów określanych jako guzy G1 według nowej klasyfikacji, guzy te w czterech przypadkach spełniały kryteria dla prawdziwych brodawczaków. W dawnej grupie guzów G1 i G2 znalazło się też siedem guzów określanych jako guz brodawczakowaty o niskiej potencjalnej złośliwości (PUNLMP). Obecny był również w trzech przypadkach guzów G1 nowotwór określony według nowej klasyfikacji jako HG (high-grade). W grupie G2 można natomiast zauważyć migrację prawie jednej czwartej (23,6%) guzów G2 do grupy guzów HG.

Grupa raków brodawczakowatych dobrze zróżnicowanych LG (low grade) okazała się najliczniejszą grupą, w której znalazły się 164 guzy: 88 dawnej grupy G1, 71 z dawnej grupy G2 i 5 określanych poprzednio jako G3. Grupa raków o wysokim stopniu złośliwości HG, źle zróżnicowanych, również była licznie reprezentowana, bo znalazły się w niej 44 guzy poprzednio klasyfikowane jako G1, G2 i G3.

Pojawienie się wznowy i progresji w zależności od stopnia zróżnicowania G i stopnia zróżnicowania według klasyfikacji WHO/ISUP pokazano w tabeli II.

Wznowa pojawiła się u 57 (56,4%) pacjentów z guzami kwalifikowanymi jako G1 i u dwóch z siedmiu pacjentów kwalifikowanych jako PUNLMP. W grupie guzów G1 18 (18%) chorych doświadczyło progresji, a wśród guzów kwalifikowanych jako PUNLMP progresji nie stwierdzono u żadnego z siedmiu pacjentów.

Guzy G2 prezentowały wznowę i progresję u 49 (52%) i 28 (30%) pacjentów odpowiednio. Guzy kwalifikowane według nowej klasyfikacji jako LG również obciążone były pojawieniem się wznowy u połowy populacji chorych, tj. u 87 (53%), ale progresja wystąpiła rzadziej, bo tylko u 34 (20,7%) chorych. Zaznaczyła się też istotna statystyczna różnica między częstością występowania wznowy i progresji między guzami LG i HG (p?0,00001), tak samo widoczna, jak między guzami G2 a G3 (p?0,00001).

W grupie guzów o najniższym zróżnicowaniu histopatologicznym G3 i HG występowanie wznowy i progresji było spotykane równie często, bo u 87,5% i 86,6% chorych występowała wznowa, a u 75% i 68% chorych progresja (p=0,765), odpowiednio w obu grupach. Taka sama tendencja istnieje również w liczbie zgonów w obu grupach – grupy te nie różnią się pod względem liczby zgonów z powodu raka pęcherza. Liczbę zgonów swoistych dla choroby w obu grupach wykazano w tabeli III.

Istotną różnicą między klasyfikacjami, na korzyść nowej z 2004 roku, jest zakwalifikowanie prawie dwukrotnie większej liczby chorych do grupy guzów o zwiększonym ryzyku progresji i zgonu (HG). Grupa ta liczyła 44 chorych w porównaniu z 24 chorymi, zakwalifikowanymi uprzednio do grupy G3 i różnica ta jest istotna statystycznie (p<0,0001).

Oceniony został również charakter nacieku na blaszkę właściwą w zależności stopnia zróżnicowania nowotworu. Jak ilustruje tabela IV naciek masywny wielokrotnie częściej pojawiał się w guzach źle odróżnicowanych HG niż w LG.

W pracy oceniono też charakter nacieku na blaszkę właściwą i jego związek z występowaniem wznowy i progresji (tab. V). Zaznaczona jest istotna statystyczna różnica między występowaniem progresji w guzach, zarówno z naciekiem ogniskowym, jak i masywnym, a guzami bez inwazji (pTa) (większa w wypadku guzów o masywnym nacieku p?0,00005). Odsetek pacjentów wolnych od progresji w kolejnych latach różni się istotnie w zależnosci od stopnia inwazji blaszki właściwej błony śluzowej (wykres Kaplana-Meiera, ryc. 2).

Dyskusja

W prezentowanym badaniu dokonano reklasyfikacji rozpoznań histopatologicznych według nowego systemu klasyfikacyjnego WHO z 2004 roku guzów urotelialnych Ta/T1, wobec których zastosowano TURB oraz dopęcherzową chemioterapię i immunoterapię BCG. W tej swoistej grupie badanych guzów pośredniego i wysokiego ryzyka, bezpośrednie porównanie obu klasyfikacji potwierdziło założenia autorów nowego systemu, że poszczególne stopnie zróżnicowania nie są prostym odwzorowaniem poprzedniego podziału. Porównując wyniki, można wyraźnie zaobserwować wyraźną migrację części guzów z poszczególnych kategorii do odrębnych stopni różniących się poziomem ryzyka. Zatem z grupy guzów, ocenionej pierwotnie na tylko G1, aż 81 ze 101 guzów zostało uznanych już za raki o niskiej potencjalnej złośliwości (LG), chociaż wydawałoby się, że najbardziej kompatybilna do grupy G1 jest grupa PUNLMP. Tak więc raki o niskim stopniu zróżnicowania (LG) okazały się najliczniejszą grupą w naszym badaniu, w której znalazły się 164 guzy: 88 z dawnej grupy G1, 71 z dawnej grupy G2 i 5 określanych poprzednio jako G3. Ta wysoka obecność guzów G1 w grupie raków LG spowodowana jest doborem pacjentów w badaniu – pacjentów z guzami o pośrednim i wysokim ryzyku progresji. Guzy pęcherza przez histopatologa ocenione jako G1, a przez urologa zakwalifikowane do grupy o pośrednim stopniu ryzyka, wymagające leczenia uzupełniającego, pomimo nieznacznych zmian morfologicznych, ze swoim ekspansywnym wzrostem (duże guzy, mnogie, z częstymi nawrotami) niosą wysoki potencjał złej prognozy. Stąd też wyniki dalszej analizy, demonstrowały, że grupa LG obarczona była sporym ryzykiem nawrotu (56%) i progresji (20,7%). Podobne odsetki nawrotu i progresji w guzach LG sięgające 48-75% i 3,7-16% odpowiednio, zgłosili już Samaratunga, Holmang i Campbell ze współbadaczami [5,14,15].

Istotne jest, że z grupy G2 pokaźna liczba guzów, bo prawie jedna czwarta (23,6%), wyemigrowała do grupy guzów HG. Grupa raków o wysokim stopniu złośliwości (high-grade), źle zróżnicowanych, również była licznie reprezentowana, bo znalazło się w niej 44 guzy poprzednio klasyfikowane jako G1, G2 i G3. W grupie HG występowanie wznowy i progresji było spotykane równie często jak w guzach G3. Wznowa i progresja występowała u 87,5% i 75% chorych z guzami G3 oraz u 86,6% i 68% z HG odpowiednio. Taka sama tendencja istnieje również w liczbie zgonów w obu grupach; grupy te nie różnią się pod względem liczby zgonów z powodu raka pęcherza. Piśmiennictwo dotyczące nowej klasyfikacji i jej znaczenia rokowniczego jest ubogie, ale we wszystkich publikacjach zgodnie z założeniami nowej klasyfikacji panuje jednakowa opinia o wysokiej agresywności guzów HG. Jak można się było spodziewać, guzy high-grade cechuje znacznie wyższa niż guzy low-grade skłonność do inwazji. W analizowanej przeze mnie grupie w momencie postawienia rozpoznania aż 65% guzów HG było guzami inwazyjnymi, to znaczy naciekały już blaszkę właściwą błony śluzowej pęcherza w porównaniu z 19,5% guzami LG.

Istotną różnicą między klasyfikacjami, na korzyść nowej z 2004 roku, jest zakwalifikowanie prawie dwukrotnie większej liczby chorych do grupy guzów o zwiększonym ryzyku progresji i zgonu (HG). Grupa ta liczyła 44 chorych w porównaniu z 24 chorymi, zakwalifikowanymi uprzednio do grupy G3 i różnica ta jest istotna statystycznie (p<0,0001). Podobne wyniki, po reklasyfikacji zauważyli również Samaratunga i wpółpracownicy. Wydaje się, że jest to jedna z największych korzyści nowego systemu klasyfikacyjnego. Pozwala objąć ścisłym nadzorem onkologicznym lub skierować do leczenia radykalnego znacznie większą liczbę pacjentów.

Kolejnym parametrem, rozpatrywanym jako czynnik prognostyczny, jest stopień zaawansowania klinicznego Ta/T1 i zakres naciekania blaszki właściwej błony śluzowej pęcherza moczowego. Związek stopnia zaawansowania T z rokowaniem, niezależnie od metody leczenia, jest powszechnie znany i szczegółowo opisany w piśmiennictwie, nie wymaga więc osobnego komentarza. Uwagę zwraca natomiast szczególna rola prognostyczna stopnia naciekania blaszki właściwej błony śluzowej. W jej ocenie nie stosowano w niniejszej pracy podziałów Younesa czy Chenga, określających głębokości nacieku przez nowotwór warstwy mięśniowej blaszki właściwej błony śluzowej (muscularis mucosae) [16,17]. Zgodnie z nowymi wytycznymi klasyfikacji WHO/ISUP 2004 lekarz histopatolog podawał jedynie zakres nacieku: ogniskowy lub masywny. Stąd też porównanie naszych wyników z dostępnymi w innych publikacjach było metodologicznie trudne. W pracy widoczne jest, że masywne naciekanie blaszki właściwej błony śluzowej istotnie koreluje z częstszym występowaniem wznów i progresji w guzach pęcherza moczowego. Przyjmując założenie, że masywne naciekanie blaszki w moim badaniu jest zbliżone równocześnie do stopnia T1b i T1c według Younesa, czyli naciekaniu warstwy mięśniowej śluzówki (muscularis mucosae) – T1b, lub przekraczaniu jej – T1c, to wyniki są zgodne z przytaczanymi w piśmiennictwie. Guzy naciekające głęboko blaszkę mięśniową śluzówki wykazują bowiem wysoki odsetek progresji, sięgający 29-55% [18,19]. Warto tutaj nadmienić, że w opublikowanych ostatnio wynikach badania, przeprowadzanego przez Orsolę i współpracowników, subklasyfikacja T1 jest ważnym i niezależnym czynnikiem rokowniczym w leczonych zachowawczo, w tym również terapią BCG, chorych na raki urotelialne o stopniu zaawansowania T1 [20]. Należy odnotować, że poglądy prezentowane w doniesieniach naukowych od połowy lat dziewięćdziesiątych XX wieku, dotyczące wartości rokowniczej subklasyfikacji T1, nie były jednoznaczne, a część histopatologów i urologów oceniała jej wiarygodność i przydatność w praktyce klinicznej jako ograniczoną [21,22,23]. Szczególnie podnoszona była kwestia trudnej identyfikacji warstwy mięśniowej błony śluzowej i splotu naczyniowego blaszki właściwej w zniszczonym termicznie przez elektroresekcję materiale przesyłanym do badania histologicznego. Aktualnie możliwość identyfikacji tych struktur histologicznych w publikacjach zgłaszana jest na poziomie 90-100% i fakt ten przypisuje się zarówno nabytemu przez histopatologów doświadczeniu, jak i udoskonaloną przez urologów techniką pobierania materiału do badania histopatologicznego (głębokie, frakcjonowane TURB) [21,24,25].

Wnioski

Kategorie stopnia zróżnicowania histopatologicznego raków urotelialnych według nowego systemu klasyfikacyjnego WHO z 2004 roku (PUNLMP, LG i HG) nie są prostym odwzorowaniem stopni zróżnicowania z klasyfikacji WHO z 1973 roku (G1, G2, G3). Między poszczególnymi kategoriami daje się zaobserwować istotne migracje.

W leczonej zachowawczo grupie guzów o pośrednim i wysokim stopniu ryzyka nienaciekających błony mięśniowej właściwej pęcherza, najliczniej reprezentowaną kategorią są raki LG (low- -grade), w skład których mogą wchodzić nowotwory uprzednio klasyfikowane jako G1, G2, jak i G3. Kategoria LG charakteryzuje się ryzykiem nawrotu (56%) i progresji (20,7%), jednakże istotnie niższym niż guzy HG (86,6% i 68%).

Klasyfikacja WHO 2004 pozwoliła wyodrębnić dwukrotnie większą (HG-20,1% versus G3-10,9%) grupę pacjentów o zdecydowanie złym rokowaniu (duże ryzyko progresji i zgonu), co pozwoli objąć więcej pacjentów ścisłym nadzorem onkologicznym.

Pacjenci z guzem pT1, charakteryzującym się masywnym naciekiem na blaszkę właściwą (lamina propria), mają istotnie większe ryzyko progresji i zgonu z powodu raka pęcherza w porównaniu z grupą raków nieinwazyjnych (pTa) lub z naciekiem ogniskowym.

1. Mostofi F, Sobin L, Tosoni I: Histological Typing of urinary bladder tumors. International classification of tumors. No. 19. Geneva, World Health Organisation, 1973.
2. Bostwick D, Mikuz G: Urothelial papillary (exophytic) neoplasm. Virchows Arch 2002, 441, 109-116.
3. The Bladder Consensus Conference Committee; Epstein J, Amin M, Reuter V, Mostofi F: The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional) neoplasm of the urinary bladder. Am J Surg Pathol 1998, 12, 1435.
4. International Agency for Research on Cancer (IARC); Eble J, Sauter G, Epstein J, Sesterhenn I: Patology nad Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs, IARC Press, Lyon, 2004, 90.
5. Samaratunga H, Makarov D, Epstein: Comparison of WHO/ISUP and WHO classification of noninvasive papillary urothelial neoplasms for risk of progression. Urology, 2002, 60 (2), 315.
6. Kaubisch S, Lum BL, Reese J: Stage T1 bladder cancer grade is the primary determinant for risk of muscle invasion. J Urol 1991, 146, 28.
7. Smith JA, Whithmore WF: Regional lymph node metastasis from bladder cancer. J Urol 1981, 126, 591.
8. Bryan RT, Wallace DMA: �Superficial� bladder cancer-time to uncouple pT1 tumours from pTa tumours. BJU International, 2002, 90, 846.
9. MacLennan G, Kirkali Z, Cheng L: Histologic grading of non-invasive papillary urothelial neoplasms. Eur Urol 2007, 51, 889-898.
10. Cheng L, Neuman R, Bostwicki D: Papillary urothelial neioplasm of low malignant potential: clinical and biological implications. Cancer 1999, 86, 2102-2108.
11. Osterlinck W, Lobel B, Jakse G et al: Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002, 41, 105.
12. Lamm DL, Brent A, Blumenstain JD et al: Maintenance Bacillus Calmette- -Guerin Immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomised Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000, 163, 1124.
13. International Union Against caqncer: Sobin L, Wittenking C: TNM classification of malignant tumors. Willey-Liss, New York, 1997, 160.
14. Holmäng S, Hedelin H, Anderström C et al: Recurrence and progression in low grade papillary urothelial tumors. J Urol 1999, 162, 702.
15. Campbell P, Conrad R, Campbell C: Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential: reliabiltiy of diagnosis and outcome. BJU Int 2004, 93, 1228.
16. Younes N, Sussman J, True LD: The usefulness of the level of the muscularis mucosae in the staging of invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Cancer 1990, 66, 543.
17. Cheng L, Weaver A, Neumann R: Substaging of T1 bladder carcinoma based on the depth of invasion measured by micrometer a new proposal. Cancer 1999, 86, 1035.
18. Murphy W: Editorial comment on: The importance of the depth of invasion in stage T1 bladder carcinoma: a prospective cohort study. J Urol 1997, 164, 804.
19. Kondylis F, Demirci I, Ladaga L et al: Outcomes after intravesical bacillus Calmette-Guerin are not affected by substaging of high grade T1 transitional cell carcinoma. J Urol 2000, 163, 1120.
20. Orsola A, Trias I, Raventósa CX et al: Initial High-Grade T1 Urothelial Cell Carcinoma: Feasibility and Prognostic Significance of Lamina Propria Invasion Microstaging (T1a/b/c) in BCG-Treated and BCG-Non-Treated Patients. Eur Urol 2005, 48, 231.
21. Platz C, Cohen M, Jones M et al: Is microstaging of early invasive cancer of the urinary bladder possible or useful? Mod Pathol 9 (1996), pp. 1035-1039.
22. Murphy W: Editorial comment on: The importance of the depth of invasion in stage T1 bladder carcinoma: a prospective cohort study. J Urol 1997, 164, 804.
23. Steinberg D: Editorial comment on: Microstaging of pT1 transitional cell carcinoma of the bladder: identification of subgroups with distinct risks of progression. Urology 1998, 52, 1013.
24. Bernardini S, Billerey C, Martin M et al: The predictive value of muscularis mucosae invasion and p53 overexpression on progression of stage T1 bladder carcinoma. J Urol 2001, 165, 42.
25. Hermann G, Horn T, Steven K: The influence of the level of lamina propria invasion and the prevalence of p53 nuclear accumulation on survival in stage T1 transitional cell bladder cancer. J Urol 1998, 159, 91.

Anna Kołodziej
Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej
pl. Jana Pawła II 1
50-043 Wrocław
tel. (071) 341 00 00
ak-kolodziej@wp.pl