PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Skuteczność kwasu hialuronowego w łagodzeniu objawów zespołu bolesnego pęcherza
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2007/60/3.

autorzy

Piotr Radziszewski, Albert Gugała, Tomasz Borkowski, Andrzej Borkowski
Katedra i Klinika Urologii Akademii Medycznej w Warszawie

słowa kluczowe

pęcherz moczowy, zapalenie śródmiąższowe pęcherza, leczenie, kwas hialuronowy

streszczenie

Wstep. Zapalenie śródmiąższowe pęcherza (zespół bolesnego pęcherza) rozpoznaje się po wykluczeniu innych przyczyn, mogących wywołać podobne objawy. Głównymi objawami są: ból, parcia naglące, częstomocz oraz zmniejszenie pojemności cystometrycznej. W przypadkach zapalenia śródmiąższowego stosuje się leki doustne, leki dopęcherzowe odtwarzające uszkodzony nabłonek urotelialny (np. kwas hialuronowy) i metody zabiegowe. Cel pracy. Celem naszych badań była ocena wpływu ośmiotygodniowej terapii kwasem hialuronowym na dolegliwości ze strony pęcherza moczowego u pacjentek cierpiących na zespół bolesnego pęcherza. Pacjentki i metody. Do badań zakwalifikowano sześć kobiet w wieku od 27 do 80 lat z zespołem bolesnego pęcherza, trwającym od roku do 17 lat. Wykonano 8 wlewek dopęcherzowych z roztworu zawierającego 40 mg kwasu hialuronowego (Cystistat, Bioniche, Kanada) w odstępach siedmiodniowych. Skuteczność leczenia oceniano stosując wzrokową skalę analogową (VAS) dla dolegliwości bólowych oraz dla parć naglących. Pacjentki wypełniały ponadto kwestionariusz O'Larry Sainta. Oceny dokonywano przed leczeniem oraz 7 dni po wykonaniu ostatniej wlewki.
Wyniki.
Pełen cykl 8 wlewek ukończyło 5 pacjentek. Jednej pacjentce podano tylko 5 wlewek z uwagi na infekcję E.coli. W trakcie terapii uzyskano zmniejszenie się dolegliwości bólowych o 25%, spadek częstości parć naglących o 21% i polepszenie jakości życia pacjentek z zespołem bolesnego pęcherza odpowiednio o 22% (jakość życia zależna od schorzenia) i 13% (jakość życia zależna od objawów). Poza jednym epizodem objawowej infekcji pęcherza moczowego nie stwierdzono innych objawów ubocznych.
Wnioski.
Wlewki dopęcherzowe z kwasu hialuronowego są skuteczną metodą leczenia zespołu bolesnego pęcherza i powinny być wykorzystane przed podjęciem decyzji o bardziej radykalnym leczeniu.

Zapalenie śródmiąższowe pęcherza z definicji rozpoznaje się po wykluczeniu innych czynników, mogących wywoływać podobne objawy, i po spełnieniu szeregu kryteriów (w zależności od definicji są to kryteria histologiczne, morfologiczne, czynnościowe lub też dotyczące jakości życia). Najbardziej zaostrzona definicja, to definicja NIDDK (National Institute for Arthitis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases), która zgodnie z zaleceniami jej autorów powinna być stosowana przy przeprowadzaniu badań naukowych, aby umożliwić porównywanie danych (tab. I) [1]. W codziennej praktyce klinicznej stosuje się raczej określenie „zespół bolesnego pęcherza” i rozpoznanie z wykluczenia, tzn. że po wyeliminowaniu możliwości istnienia innych przyczyn dolegliwości bólowych rozpoznaje się zespół bolesnego pęcherza (nawet przy braku zmian w pęcherzu lub zmian w badaniu histopatologicznym) [2].

Na podstawie kryteriów NIDDK ocenia się, że w Stanach Zjednoczonych jest około 20-90 tys. pacjentów cierpiących na ZBP/IC. Oravisto, posługując się powyższymi kryteriami, podaje występowanie IC w liczbie 18,1 przypadku na 100 000 kobiet oraz zapadalność w liczbie 1,2/100 000 kobiet [3]. Jednakże stosując kryteria z wykluczenia, uważa się, że występowanie zespołu bolesnego pęcherza może wynosić nawet sześćdziesiąt przypadków na 100 000 kobiet [4].

Sugerowano cały szereg przyczyn, które mogłyby być czynnikiem etiologicznym, począwszy od owrzodzenia ściany pęcherza („klasyczna” definicja IC jako następstwa „wrzodu Hunnera”) poprzez infekcje (aczkolwiek hipotezy tej nie udało się eksperymentalnie potwierdzić) [5], reakcje alergiczne, aż po budzące duże zainteresowanie zapalenie neurogenne [6]. Inne hipotezy sugerowały jako czynnik sprawczy hipoksję lub też dysfunkcję urotelium [7]. Ta ostatnia hipoteza zyskuje coraz więcej zwolenników, ponieważ uszkodzenie warstwy ochronnej glikozoaminoglikanów (związków o złożonej budowie chemicznej, mających ujemny ładunek i wiążących cząsteczki wody, co pozwala im na utworzenie bariery chroniącej urotelium przed przyleganiem mikrokryształów, bakterii, penetracją jonów itd.) prowadzi do powstania tak zwanego „syndromu przeciekającego nabłonka”. Ułatwia to wnikanie do tkanek pęcherza alergenów, drażniących związków chemicznych, leków, toksyn, bakterii i jonów potasu, a w rezultacie powoduje wystąpienie opisywanych uprzednio objawów zespołu bolesnego pęcherza/zapalenia śródmiąższowego pęcherza [8-10]. Uszkodzenie to jest, lub też może być, swoistym motorem napędzającym następne etapy patogenezy, które sprowadzają się do naciekania ściany pęcherza przez komórki tuczne, ich aktywacji [12,13], a następnie powstawania reakcji alergicznych i tzw. neurogennego zapalenia [13,15].

W terapii śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego stosuje się leki doustne (ich mechanizm działania nie jest do końca poznany), leki dopęcherzowe stosowane w postaci wlewek (mają one odtwarzać uszkodzoną warstwę glikokaliksu na powierzchni urotelium) i leczenie zabiegowe (toksyna botulinowa, ileocystoplastyka, cystektomia).

Farmakoterapia dopęcherzowa jest stosowana w przypadku średniego i dużego nasilenia dolegliwości bólowych na tle zespołu bolesnego pęcherza. Jedną z metod terapii dopęcherzowej są wlewki z kwasu hialuronowego. W badaniach pilotażowych autorzy niniejszego opracowania postanowili ocenić wpływ ośmiotygodniowej terapii kwasem hialuronowym na dolegliwości ze strony pęcherza moczowego u pacjentek cierpiących na zaawansowany zespół bolesnego pęcherza.

Pacjentki i metody

Do badań zakwalifikowano sześć kobiet w wieku od 27 do 80 lat (mediana 73,5). Zespół bolesnego pęcherza rozpoznano, stosując zmodyfikowane kryteria NIDDK, polegające na współistnieniu minimum dwóch z czterech poniżej wymienionych objawów:

1. ból przy wypełnianiu pęcherza, ustępujący przy jego opróżnianiu,

2. ból w obrębie miednicy mniejszej,

3. występowanie glomerulacji w trakcie cystoskopii,

4. zmniejszenie podatności w trakcie cystomanometrii [14,16,17].

Wszystkie pacjentki miały wykonaną biopsję pęcherza. Potwierdzono u nich naciek z komórek zapalnych, tj. monocytów i makrofagów (ocena ta była dokonana w różnym czasie od rozpoznania schorzenia).

Czas trwania choroby wynosił od jednego roku do siedemnastu lat (mediana 9 lat).

Przed każdą wlewką wykluczano infekcję dróg moczowych, stosując test paskowy moczu. Pacjentki miały wykonanych osiem wlewek dopęcherzowych w odstępach siedmiodniowych, w następujący sposób: po założeniu cewnika (cewnik Nelatona 12 F) opróżniano pęcherz, a następnie podawano 50 ml roztworu soli fizjologicznej zawierającej 40 mg hialuronianu sodu (preparat Cystistat, Bioniche, Kanada). Usuwano cewnik i polecano pacjentkom utrzymać lek w pęcherzu przez minimum 30 minut. Wpływ wlewek na dolegliwości ze strony pęcherza oceniano, stosując 100 mm wzrokową skalę analogową (VAS) dla dolegliwości bólowych oraz dla parć naglących (0 oznacza brak bólu bądź parć, 100 największe z możliwych nasilenie bólu lub parć). Pacjentki wypełniały kwestionariusz O’Larry Sainta, przeznaczony dla pacjentów z zapaleniem śródmiąższowym pęcherza i oceniający jakość życia w aspekcie czynności dnia codziennego oraz nasilenia objawów choroby (z podziałem na kwestionariusz dotyczący wpływu schorzenia na codzienne czynności i związanej z tym jakości życia – TPI – total problem index oraz na kwestionariusz dotyczący objawów wywoływanych przez schorzenie i ich wpływu na jakość życia – TSI – total symptom index) [18]. Kwestionariusze i skale VAS pacjentki wypełniały przed leczeniem oraz siedem dni po wykonaniu ostatniej wlewki.

Wyniki

Pięć pacjentek ukończyło pełny cykl ośmiu wlewek. Jednej pacjentce podano tylko pięć wlewek z uwagi na infekcję E. coli, która rozwinęła się po piątej wlewce. Ocena natężenia bólu w skali VAS przed leczeniem wynosiła średnio 73 mm (mediana 70 mm), natomiast po leczeniu wyniosła średnio 55 mm (mediana 50 mm). Podobne wyniki uzyskano dla nasilenia parć naglących, odpowiednio 80 mm (mediana 80 mm) przed leczeniem i 60 mm (mediana 63 mm po leczeniu).

Zaobserwowano też poprawę w odniesieniu do jakości życia zależnej od schorzenia i od objawów (ryc. 1). TSI przed leczeniem wynosił średnio 16,2 punktu (mediana 15,5 pkt.), po leczeniu 12,7 (mediana 12,5 pkt.). TPI przed leczeniem wynosił średnio 15,3 punktu (mediana 14 pkt.), natomiast po leczeniu 13,3 punktu (mediana 9 pkt.).

W trakcie wlewek trzy pacjentki nie stosowały innej terapii poza Cystistatem, trzy pacjentki kontynuowały uprzednio rozpoczęte leczenie stałymi dawkami trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, jedna pacjentka ponadto otrzymywała gabapentynę. Poza jednym epizodem objawowej infekcji pęcherza moczowego nie stwierdzono innych objawów ubocznych.

Dyskusja

Kwas hialuronowy, wiążąc się z warstwą glikozoaminoglikanów na powierzchni nabłonka urotelialnego, powoduje zmniejszenie jego wzmożonej przepuszczalności dla drażniących czynników zewnętrznych. Udowodniono ponadto, że stosowane dopęcherzowo związki o strukturze glikozoaminoglikanów hamują wydzielanie mediatorów stanu zapalnego, a co za tym idzie rozwój zapalenia neurogennego pęcherza moczowego [19]. Co prawda w przypadku zespołu bolesnego pęcherza/zapalenia śródmiąższowego pęcherza nie wykazano deficytu kwasu hialuronowego w urotelium, ale został on opisany w kilku schorzeniach tkanki łącznej, takich jak zespół Ehlersa Danlosa, zespół Marfana, zapalenie stawów [20-22]. W moczu pacjentów z zapaleniem śródmiąższowym wykazano natomiast zwiększony stosunek całkowitych glikozoaminoglikanów do ich siarczanowanych pochodnych [23].

Rolą kwasu hialuronowego jest regulacja ilości wody w tkance łącznej (stawów i skóry) i pośredniczenie w odżywianiu pozbawionej naczyń powierzchni stawowych [24].

W przypadku zespołu bolesnego pęcherza podawanie roztworu kwasu hialuronowego jest rozwinięciem koncepcji Parsonsa, mówiącej o przeciekającym nabłonku urotelialnym, jako czynniku sprawczym [25].

Parsons początkowo sugerował podawanie roztworu heparyny dopęcherzowo, jednakże wydaje się, że kwas hialuronowy, będący jedynym niesiarczanowanym glikozoaminoglikanem, ma zdecydowanie lepsze właściwości adsorpcyjne do nabłonka urotelialnego. Nasze wstępne wyniki wskazują, że zastosowanie kwasu hialuronowego może być interesującą alternatywą leczenia zespołu bolesnego pęcherza. W trakcie ośmiotygodniowej terapii uzyskaliśmy zmniejszenie się dolegliwości bólowych o 25%. Jest to może wynik niezbyt wysoki, jeśli chodzi o ogólną terapię bólu, ale w przypadkach zespołu bolesnego pęcherza przy stosowaniu większości dostępnych leków uzyskiwane są rezultaty właśnie na tym poziomie.

Ten wynik, w połączeniu z zaobserwowanym spadkiem częstości parć naglących o 21%, przekłada się bezpośrednio na polepszenie jakości życia pacjentek z zespołem bolesnego pęcherza odpowiednio o 22% (jakość życia zależna od schorzenia) i 13% (jakość życia zależna od objawów). Podobne wyniki przedstawiono w metaanalizie badań klinicznych z kwasem hialuronowym, która wykazała 30-73% skuteczność leczenia objawów zapalenia śródmiąższowego pęcherza, zapalenia krwotocznego pęcherza oraz nawrotowych infekcji dróg moczowych w obserwacjach krótkoterminowych [26].

Wnioski

Wlewki dopęcherzowe z kwasu hialuronowego są skuteczną opcją leczenia zespołu bolesnego pęcherza i powinny być wykorzystane przed podjęciem decyzji o bardziej radykalnym leczeniu.

piśmiennictwo

  1. Gillenwater JY, Wein AJ: Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstitial Cystitis, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, August 28-29, 1987. J Urol 1988, 140 (1), 203-206.
  2. Sant GR, Theoharides TC: Interstitial cystitis. Curr Opin Urol 1999, 9 (4): 297-302.
  3. Oravisto KJ: Epidemiology of interstitial cystitis. Ann Chir Gynaecol Fenn 1975, 64 (2), 75-77.
  4. Curhan GC: Interstitial cystitis. J Nephrol 1998, 11 (4), 169-170.
  5. Haarala M, Jalava J, Laato M et al: Absence of bacterial DNA in the bladder of patients with interstitial cystitis. J Urol 1996, 156 (5), 1843-1845.
  6. Chancellor MB, Yoshimura N: Treatment of interstitial cystitis. Urology 2004, 63 (3 Suppl 1), 85-92.
  7. Levin RM, Hypolite JA, Haugaard N, Wein AJ: Comparative response of rabbit bladder smooth muscle and mucosa to anoxia. Neurourol Urodyn 1996, 15 (1), 79-84.
  8. Chancellor MB, Yoshimura N: Treatment of interstitial cystitis. Urology 2004, 63 (3 Suppl 1), 85-92.
  9. Parsons CL: Prostatitis, interstitial cystitis, chronic pelvic pain, and urethral syndrome share a common pathophysiology: lower urinary dysfunctional epithelium and potassium recycling. Urology 2003, 62 (6), 976-982.
  10. Sant GR, Theoharides TC: Interstitial cystitis. Curr Opin Urol 1999, 9 (4), 297-302.
  11. Letourneau R, Sant GR, el Mansoury M, Theoharides TC: Activation of bladder mast cells in interstitial cystitis. Int J Tissue React 1992, 14 (6), 307-312.
  12. Theoharides TC, Sant GR, el Mansoury M et al: Activation of bladder mast cells in interstitial cystitis: a light and electron microscopic study. J Urol 1995, 153 (3 Pt 1), 629-636.
  13. Elbadawi A: Interstitial cystitis: a critique of current concepts with a new proposal for pathologic diagnosis and pathogenesis. Urology 1997, 49 (5A Suppl), 14-40.
  14. Hanno P, Baranowski A, Fall M et al: Incontinence. Painful bladder syndrome (including interstitial cystitis). In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A, editors. Health Publications LTD 2005, 2005: 1457-1520.
  15. Wesselmann U: Neurogenic inflammation and chronic pelvic pain. World J Urol 2001, 19 (3), 180-185.
  16. Gillenwater JY, Wein AJ: Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstitial Cystitis, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, August 28-29, 1987. J Urol 1988, 140 (1), 203-206.
  17. Wesselmann U: Neurogenic inflammation and chronic pelvic pain. World J Urol 2001, 19 (3), 180-185.
  18. O�Leary MP, Sant GR, Fowler FJ et al: The interstitial cystitis symptom index and problem index. Urology 1997, 49 (5A Suppl), 58-63.
  19. Parsons CL: Successful downregulation of bladder sensory nerves with combination of heparin and alkalinized lidocaine in patients with interstitial cystitis. Urology 2005, 65 (1), 45-48.
  20. Brimacombe JS, Stacey M: Mucopolysaccharides in disease. Adv Clin Chem 1964, 15, 199-234.
  21. Fiszer-Szafarz B, Czartoryska B, Tylki-Szymanska A: Serum hyaluronidase aberrations in metabolic and morphogenetic disorders. Glycoconj J 2005, 22 (7-9), 395-400.
  22. Garnero P, Piperno M, Gineyts E et al: Cross sectional evaluation of biochemical markers of bone, cartilage, and synovial tissue metabolism in patients with knee osteoarthritis: relations with disease activity and joint damage. Ann Rheum Dis 2001, 60 (6), 619-626.
  23. Wei DC, Politano VA, Selzer MG, Lokeshwar VB: The association of elevated urinary total to sulfated glycosaminoglycan ratio and high molecular mass hyaluronic acid with interstitial cystitis. J Urol 2000, 163 (5), 1577-1583.
  24. Garnero P, Piperno M, Gineyts E et al: Cross sectional evaluation of biochemical markers of bone, cartilage, and synovial tissue metabolism in patients with knee osteoarthritis: relations with disease activity and joint damage. Ann Rheum Dis 2001, 60 (6), 619-626.
  25. Parsons CL: Prostatitis, interstitial cystitis, chronic pelvic pain, and urethral syndrome share a common pathophysiology: lower urinary dysfunctional epithelium and potassium recycling. Urology 2003, 62 (6), 976-982.
  26. Iavazzo C, Athanasiou S, Pitsouni E, Falagas ME: Hyaluronic acid: an effective alternative treatment of interstitial cystitis, recurrent urinary tract infections, and hemorrhagic cystitis? Eur Urol 2007, 51 (6), 1534-1540.

adres autorów

Piotr Radziszewski
Klinika Urologii AM
ul. Lindleya 4
02-005 Warszawa
tel. (022) 502 17 02
pradziszewski@neostrada.pl