PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Wyniki leczenia wlewkami dopęcherzowymi BCG chorych na raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego w stadium zaawansowania T1
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2007/60/4.

autorzy

Andrzej Alter, Tomasz Demkow, Paweł Wiechno
Oddział Urologii Radomskiego Szpitala Specjalistycznego w Radomiu
Klinika Nowotworów Układu Moczowego, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

słowa kluczowe

pęcherz moczowy, rak pęcherza moczowego, wlewki dopęcherzowe BCG, wyniki leczenia

streszczenie

Wstęp. Powszechnie uważa się, że dopęcherzowa immunostymulacja szczepionką BCG skutecznie zapobiega wznowom i progresji powierzchownych raków pęcherza moczowego.

Cel pracy. Celem pracy była ocena wyników leczenia chorych na raka przejściowokomórkowego naciekającego błonę podśluzową pęcherza moczowego (T1) o różnym stopniu złośliwości histologicznej (G).

Materiał i metody. Materiał stanowiło 78 chorych z rozpoznanym rakiem pęcherza moczowego w stadium zaawansowania miejscowego

T1, u których po elektroresekcji zastosowano pełny cykl leczenia w postaci wlewek dopęcherzowych BCG. Wlewki podawano według schematu Lamma. Kontrolne cystoskopie były wykonywane co 3 miesiące w ciągu pierwszego roku, następne co 6 miesięcy w okresie od 2 do 5 lat, a powyżej tego okresu tylko raz w roku.

Wyniki. Brak wznowy, w trakcie i po pełnej immunostymulacji BCG stwierdzono u 49 chorych, co stanowi 62,8% wszystkich chorych objętych obserwacją. Wznowy guza wystąpiły w trakcie i po leczeniu wlewkami BCG u 29 chorych (37,2%).

Wnioski. Immunostymulacja dopęcherzowa wlewkami BCG jest skutecznym sposobem zapobiegania wznowom i progresji u chorych na raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego naciekającego błonę podśluzową.

Wprowadzenie

Rak pęcherza moczowego z nabłonka przejściowego jest pod względem częstości występowania piątym nowotworem wśród mężczyzn i ósmym wśród kobiet w Europie [1].

Powierzchowne guzy z nabłonka przejściowego (TCC) stanowią 70-80% wszystkich raków pęcherza moczowego. Wśrod nich 20-30% to guzy T1 naciekające błonę podśluzową i na różnej głębokości znajdującą się tam blaszkę właściwą (lamina propria) [1].

Na podstawie ponadpiętnastoletniej obserwacji grupy chorych z guzem T1, leczonych tylko kolejnymi elektroresekcjami przezcewkowymi guza, u ponad połowy chorych progresję stwierdzono nowotworu do stadium naciekającego mięśniówkę, a w tym samym okresie obserwacji aż 1/3 tych chorych zmarła z powodu rozwoju choroby nowotworowej [2].

Leczenie oszczędzające pęcherz moczowy, mimo oczywistych pozytywnych wyników adjuwantowej terapii BCG w grupie powierzchownych guzów pęcherza moczowego w stadium T1, opisane w wielu przypadkach, nadal budzi wiele kontrowersji.

Część chorych z guzami T1, nie tylko tych z grupy wysokiego ryzyka T1G3, nie nadaje się do leczenia konserwatywnego i często już od początku wymaga radykalnych procedur leczniczych – w tym przypadku radykalnego wycięcia pęcherza moczowego. Przyczyną jest duża skłonność guzów T1 do wznów oraz do progresji w kierunku nowotworów naciekających warstwę mięśniową pęcherza moczowego. Uważa się, że na częstość wznów po elektroresekcji guza T1 mają wpływ takie czynniki, jak: wielkość guza (>3 cm), wieloogniskowość, nawrotowy charakter guza.

Progresja do stadium guza naciekającego błonę mięśniową pęcherza moczowego ma natomiast zależeć od stopnia złośliwości histologicznej G guza T1 i dodatkowej obecności w pęcherzu moczowym guza śródnabłonkowego TIS [3].

Cel pracy

Celem pracy była retrospektywna ocena wyników leczenia wlewkami dopęcherzowymi BCG chorych na raka przejściowokomórkowego, naciekającego błonę podśluzową pęcherza moczowego T1 .

Materiał i metody

Od marca 1997 do czerwca 2005 roku obserwowano siedemdziesięciu ośmiu chorych, leczonych na raka pęcherza moczowego (TCC) w stopniu miejscowego zaawansowania T1. U wszystkich chorych po elektroresekcji przezcewkowej guza pęcherza zastosowano pełny cykl leczenia w postaci wlewek dopęcherzowych BCG (ryc. 1).

Grupę chorych stanowiło pięć kobiet (6%) i siedemdziesięciu trzech mężczyzn (94%). Najstarszy chory miał 84 lata, najmłodszy – 38 lat (średnia 68,5 roku).

Okres obserwacji wahał się od 11 miesięcy do 72 miesięcy od podania ostatniej dawki przypominającej (średnio 32 miesiące).

Rak śródnabłonkowy (Ca in situ) towarzyszył guzom T1 w trzech przypadkach (4%). Po całkowitej elektroresekcji guza (TURBT) z dna krateru po usuniętym guzie zawsze był dodatkowo pobierany kleszczykami wycinek. Wlewki BCG podawano według schematu Lamma. Pierwsza wlewka indukcyjna z jednej ampułki szczepionki BCG była podana po upływie co najmniej czternastu dni od ostatniego zabiegu TURBT i tylko wtedy, gdy posiew moczu chorego pobranego przed wlewkami był jałowy. Pozostałe wlewki indukcyjne BCG podawano do pęcherza raz na tydzień przez kolejne pięć tygodni. Dawki przypominające szczepionki były podawane raz w tygodniu przez trzy tygodnie – w 3, 6, 12, 18, 24, 36 miesięcy od zakończenia sześciotygodniowego leczenia początkowego.

Stosowane były dwa szczepy prątków BCG: TICE (preparat Onco-Tice firmy Organon Technika) i BCG Moresu (preparat Onco BCG Lubelskiej Wytwórni Szczepionek).

Szczepionkę BCG po rozpuszczeniu (każda ampułka zawierała 5 x 10 kolonii prątków) w 50 ml soli fizjologicznej podawano przez cewnik jednorazowy do pęcherza moczowego. Chory nie oddawał moczu przez jedną godzinę po wprowadzeniu szczepionki.

Cystoskopie kontrolne były wykonywane co trzy miesiące w okresie pierwszego roku obserwacji chorego (poczynając od ostatniego zabiegu TURBT), następnie co sześć miesięcy w okresie od dwóch do pięciu lat po elektroresekcji, a powyżej tego okresu – już tylko raz w roku. Badania cytologiczne osadu moczu przeprowadzano między kontrolnymi cystoskopiami.

Urografię dożylną wykonywano w zależności od potrzeby. Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej wykonywano raz w roku, a badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej – raz w ciągu trzech miesięcy.

Wyniki

Brak wznowy guza w trakcie i po pełnej immunostymulacji BCG stwierdzono u czterdziestu dziewięciu chorych, którzy stanowili 62,8% wszystkich chorych objętych obserwacją.

Za wznowę w cystoskopii przyjęliśmy widoczny w trakcie tego badania, makroskopowo zmieniony fragment ściany pęcherza, bądź miejsca podejrzane np. o Tis, w tym z tylnej cewki, z których to miejsc pobierano wycinki. Po weryfikacji histopatologicznej okazywały się guzami nowotworowymi. Jako wznowę był również uznany dodatni wynik badania cytologicznego osadu moczu, potwierdzony następnie weryfikacją histopatologiczną wycinków z pęcherza uzyskanych w trakcie cystoskopii.

Wlewki zastosowano w tej grupie u dwudziestu chorych po elektroresekcji (TURBT) guza pierwotnego i u dwudziestu dziewięciu po elektroresekcji guza nawrotowego pęcherza moczowego.

Wśród tych dwudziestu dziewięciu chorych z guzem nawrotowym liczba wznów przed BCG terapią wahała się od minimum jednej do maksimum pięciu (średnio dwie wznowy) (ryc. 2).

Wznowy guza wystąpiły w trakcie i po leczeniu wlewkami BCG u dwudziestu dziewięciu chorych, co stanowi 37,2% wszystkich chorych. Wśród nich u dziewiętnastu zastosowano wlewki po elektroresekcji guza nawrotowego, a u dziesięciu – po elektroresekcji (TURBT) guza pierwotnego. Wśród tych dziewiętnastu chorych z guzem nawrotowym liczba wznów przed BCG terapią, wahała się od minimum jednej do maksimum dziewięciu (średnio trzy wznowy) – (ryc. 3).

Wśród dwudziestu dziewięciu chorych ze wznowami jedenastu chorych było wolnych od nawrotów po pełnym cyklu immunostymulacji – wznowy wystąpiły tu jedynie w trakcie podawania wlewek.

Należy podkreślić, że u pięciu chorych (z tych wymienionych jedenastu), stwierdzono wznowy tylko po pierwszych sześciu wlewkach indukcyjnych, a w trakcie dalszej, ponadtrzyletniej obserwacji tych pacjentów, badania kontrolne nie wykazały nawrotów guza.

Obserwacją objęto chorych leczonych w okresie od 1997 do 2005 roku. Większość rozpoznań ujęto w „starej” nomenklaturze histopatologicznej guzów powierzchownych pęcherza moczowego. W związku z tym, dla większej przejrzystości porównań, wyszczególniliśmy w tabelach tylko cechy T i G guzów (tab. I).

U osiemnastu chorych nastąpiły wznowy guza w trakcie trzydziestu sześciu miesięcy podawania wlewek, jak również po zakończeniu pełnego cyklu immunostymulacji. Okres wystąpienia pierwszej wznowy wahał się tu od trzech do czterdziestu czterech miesięcy po pierwszej wlewce (tab. II).

Chory, u którego stwierdzono progresję ze stopnia T1 na stopień T2, został poddany radykalnej cystektomii (1,2%). W badaniu histopatologicznym stwierdzono również naciek raka przejściowokomórkowego na podścielisko stercza.

Dyskusja

Zieger, Wolf i wsp. pod koniec lat dziewięćdziesiątych XX wieku opublikowali pracę, w której – na podstawie wieloletnich obserwacji – stwierdzili, że „tylko” 14% chorych, u których stwierdzono pierwotnego raka w stadium Ta, umrze po piętnastu latach z powodu tej choroby, natomiast również po piętnastu latach obserwacji i leczenia umrze aż 63% chorych, u których na początku zdiagnozowano raka w stadium T1 [4].

Jako najważniejszy czynnik ryzyka wskazali głębokość naciekania blaszki właściwej (lamina propria) [4].

Raki z nabłonka przejściowego w stadium T1 leczone tylko kolejnymi elektroresekcjami guza (TURBT), bez terapii adjuwantowej, charakteryzują się wznowami w ponad 80%, a progresja do guzów naciekających mięśniówkę ściany pęcherza przekracza tu 50% przypadków [4].

Raki z nabłonka przejściowego w stadium T1, które w tak znacznym odsetku przypadków ulegają progresji, w opinii wielu autorów powinny być od początku leczone agresywnie wczesną cystektomią bez „straty czasu” na kolejne zabiegi elektroresekcji przezcewkowej guza pęcherza (TURBT) i instylacje dopęcherzowe [5,6,7]. Za takim wyborem leczenia mają przemawiać przypadki, w których przy rozpoznaniu początkowym guza w stadium T1 (po badaniu preparatów histopatologicznych uzyskanych w wyniku elektroresekcji przezcewkowej) po następowym usunięciu pęcherza okazuje się, że guzy te były pierwotnie niedoszacowane pod względem stopnia naciekania [5,6].

Według Freemana, który opublikował wyniki 182 cystektomii, wykonanych u chorych z powodu guzów powierzchownych pęcherza moczowego, nowotwory naciekały już mięśniówkę i stwierdzono obecność przerzutów aż w 34% przypadków [5]. Charakterystyczne, że aż 52 z 62 niedoszacowanych guzów były to właśnie raki w stadium T1 [5].

Amling podał wyniki wykonanych przez siebie radykalnych cystektomii z powodu guzów powierzchownych i niedoszacowanie w stadium T określił na 31% (guzy naciekały już mięśniówkę ściany pęcherza), a 6% chorych miało przerzuty do węzłów chłonnych miednicy.

Według tego samego autora, będącego zwolennikiem natychmiastowego leczenia radykalnego, pięcio- i dziesięcioletnie okresy przeżycia u chorych z guzami T1, u których wykonano wczesną cystektomię, wynosiły nawet odpowiednio 76% i 62% [6]. Z kolei Schier w swojej pracy wskazuje, że trzyletni okres przeżycia po cystektomii – u obserwowanych przez siebie chorych z naciekającym warstwę mięśniową rakiem, ale z historią od stadium guza powierzchownego, leczonego elektroresekcjami (TURBT) i instylacjami dopęcherzowymi – dotyczy jedynie 37% chorych w porównaniu z 67% leczonych, którzy przeżyli ten okres po cystektomii przeprowadzonej z powodu pierwotnego guza naciekającego mięśniówkę pęcherza [7]. Na drugim biegunie znajdują się zwolennicy procedur oszczędzających pęcherz. Przytaczają oni wyniki adjuwantowej BCG terapii, która zdecydowanie zmniejsza procent wznów do około 30%, a procent progresji do około 12% wśród chorych poddanych obserwacji w okresie od 22 do 78 miesięcy po zakończeniu podawania wlewek [8,9].

Nasze wyniki są podobne: brak wznowy stwierdziliśmy u 62,8% chorych objętych obserwacją. Wznowy guza wystąpiły u pozostałych 37,2% pacjentów. Można zarzucić, że obserwacją były tu objęte guzy, o „mniejszym potencjale złośliwości”, gdyż większość (około 70%) charakteryzowała się stopniem histologicznej złośliwości G2, a tylko w jednym przypadku – G3. Trzeba jednak podnieść problem trudności, które napotykają histopatolodzy przy rozróżnianiu stopnia histologicznej złośliwości poddanych elektroresekcji guzach pT1, a ocena preparatów jest bardzo subiektywna [10,11].

Trzeba przyjąć, że znaczna część guzów, traktowanych jako guzy wysokiego ryzyka T1G3, jest faktycznie guzami pośredniego ryzyka T1G2 i odwrotnie [10,11]. Problem ten dotyczy według niektórych autorów ponad 30% opisywanych przypadków [10, 11].

W niniejszej pracy przedstawiamy wyniki BCG terapii guzów T1 w zależności od tego czy są to guzy pierwotne, czy nawrotowe.

Odsetek chorych z guzami wtórnymi w obu grupach, a więc w tej z wznowami i tej bez wznów, wynosił odpowiednio 66% i 59%. Z obserwacji, które poczyniliśmy, wynika że wznowy guza przed wlewkami nie miały istotnego wpływu na charakter odpowiedzi na immunostymulację. W celu zweryfikowania tego spostrzeżenia postawiono na poziomie istotności 0,01 hipotezę statystyczną o równości częstości odsetka chorych z guzami wtórnymi w grupie ze wznowami (0,66) i bez wznów (0,59). Hipotezę tę zweryfikowano za pomocą statystyki Fp. [12]. Ponieważ do badanych częstości wartość statystyki Fp=0,76 0,31 jest mniejsza od wartości krytycznej (równej dla poziomu istotności 0,01, dwóch częstości i łącznej wielkości próby (78) Fp*=7,12, zatem nie ma podstaw do odrzucenia postawionej hipotezy, co równocześnie nie pozwala na zakwestionowanie sformułowanego spostrzeżenia [12].

Brak kolejnych nawrotów guza pęcherza po BCG terapii u chorych z guzami nawrotowymi można by teoretycznie łączyć jedynie z prawidłowo wykonanym, wystarczającym pod względem radykalności zabiegiem elektroresekcji (TURBT). Niektórzy autorzy (np. Bruers) podają, że w trakcie powtórnej elektroresekcji, wykonanej od dwóch do sześciu tygodni po pierwszym zabiegu bez dodatkowej dopęcherzowej terapii adjuwantowej, w 24% przypadków znajdują w tym samym miejscu, guz naciekający mięśniówkę T2, a w 17% przypadków – guz w stadium T1 [13,14].

Wyeliminowanie kolejnych wznów u chorych z guzami nawrotowymi należy łączyć z innym zjawiskiem, jakim jest działanie samej szczepionki dopęcherzowej BCG [15]. Szczepionka ta według autorów japońskich nie tylko blokuje implantacje komórek rakowych, niszczy przetrwałe komórki rakowe, ale także hamuje powstawanie innych pierwotnych guzów – nowych guzów pęcherza moczowego [16].

Brak odpowiedzi na BCG terapię – zarówno w przypadkach guzów pierwotnych, jak i wtórnych – może być z kolei tłumaczony tym, że są to guzy głębiej naciekające ścianę pęcherza, a więc T1b i T1c [17,18].

Różnicowanie guzów T1 oparte jest na głębokości naciekania przez te guzy blaszki właściwej (lamina propria) błony podśluzowej, a punktem odniesienia jest znajdująca się tu błona mięśniowa (muscularis mucosae) [17,18].

Rozróżnia się więc guzy najpłycej naciekające – T1a, średnio naciekające – T1b i najgłębiej naciekające blaszkę właściwą – guzy T1c [17,18]. Podział ten nie był stosowany w naszym opracowaniu. W większości prac nie jest stosowany przez autorów, ze względu na częsty brak w preparacie histologicznym błony mięśniowej (MM). Nie zmienia to faktu, że coraz więcej badaczy uważa głębokość naciekania guza w stosunku do błony mięśniowej (muscularis mucosae) w blaszce właściwej (lamina propria) za najważniejszy czynnik prognostyczny guzów T1, zarówno leczonych samymi elektroresekcjami (TURBT), jak i tych leczonych dodatkowo wlewkami BCG [19,20].

Charakterystyczne, że wśród chorych ze wznowami po BCG terapii zaobserwowaliśmy aż w około 50% przypadków wznowy jedynie w stadium Ta guza, o stopniach złośliwości histologicznej G1 i G2, które występowały z różną częstością (maks. do czterech razy w naszych obserwacjach). Jest to na pewno grupa chorych rokująca lepiej, mając na uwadze ideę leczenia oszczędzającego pęcherz moczowy. Nie spełnia bowiem kryteriów przedstawionych przez Herra w określonych przypadkach klinicznych, które świadczą o nieskuteczności terapii BCG w przypadkach guzów powierzchownych pęcherza moczowego, i są podstawą do zaniechania leczenia wlewkami [21,22,23]. Według tego autora są to następujące przypadki kliniczne wymagające wczesnej cystektomii:

  1. Wznowa guza w stadium T1 po sześciu miesiącach od początku BCG terapii.
  2. Wieloogniskowe guzy T1G3 po trzech miesiącach po TURBT i początkowej BCG terapii.
  3. Guzy w stadium T1, które po roku obserwacji występują w cewce sterczowej.
  4. Wieloogniskowe guzy TaG3, znajdowane po roku od początku terapii BCG.
  5. Guzy śródnabłonkowe TIS, znajdowane po roku od początku terapii BCG.
  6. Progresja guza powierzchownego pęcherza (inwazja mięśniówki)
  7. i/lub podścieliska stercza w każdym okresie po ostatnim zabiegu TURBT i początku BCG terapii [22,23,24].

Wnioski

Immunostymulacja dopęcherzowa wlewkami BCG jest metodą, która skutecznie zmniejsza częstość wznów powierzchownych guzów pęcherza moczowego w stadium T1.

piśmiennictwo

  1. Kirkali Z, Chan T, Manoharan M et al: Bladder cancer: Epidemiology, staging
  2. and grading, and diagnosis. Urology 2005, 66, 4-33.
  3. Coolmon MS, Heer HW, Zhang Z-F et al: The treatet natural history of high risk superficial bladder cancer: 15 year outcome. J Urol 1997, 158, 62-68.
  4. Kaubisch S, Lum BL, Reese J et al: Stage T1 bladder cancer: grade is the primary determitant for risk of muscle invasion. J Urol 1991, 146, 28-31.
  5. Zieger K, Wolf H, Olsen PR, Hojgaard K: Long-term survival of patients with bladder tumours: the significance of risk factors. Br J Urol 1998, 82, 667-672.
  6. Freeman JA, Esrig D, Stein IP et al: Radical cystectomy for high risk patients with superficial bladder cancer in the era of orthotopic urinary reconstruction.
  7. Cancer 1995, 76, 833-839.
  8. Amling CL, Thrasher JB, Frazier HA et al: Radical cystectomy for stages Ta, Tis and T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1994, 151, 31-35.
  9. Schrier B, Hollander M, van Rhijn. B et al: Prognosis of muscle-invasive bladder cancer: difference between primary and progressive tumours and implications for therapy. Eur Urol 2004, 45, 292-296.
  10. Cookson MS, and Sarosdy MF: Management of stage T1 superficial bladder cancer with intravesical bacillus Calmette – Guerin therapy. J Urol 1992, 148, 797-801.
  11. Brake M, Loertzer H, Horsch R, Keller H: Recurrence and progression of stage T1, grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder following intravesical immunotherapy with bacillus Calmette – Guerin. J Urol 2000, 163, 1697-1701.
  12. Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C et al: The importance of the depth of invasion in stage T1 bladder carcinoma: a prospective cohort study. J Urol 1997, 157, 810-813.
  13. Bostwick DG, Ramnani D, Cheng L: Diagnosis et grading of bledder cancer and associated lesions. Urol Clin North Am 1999, 26, 493-507.
  14. Góralski A: Algorytmy i programy statystyki kwalitatywnej. WNT Warszawa 1979.
  15. Jakse E, Agaba F, Malmstron PU, Ooesterlinck W: A second – look TUR in T1 transitional cell carcinoma: why? Eur Urol 2004, 45, 539-546.
  16. Brauers A, Buettner R, Jahs G: Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J Urol 2001, 65, 808-810.
  17. Demkow T: Podstawy patogenetyczne działania BCG-terapii powierzchownego
  18. raka pęcherza moczowego. Urol Pol 2005, 2, 99-102.
  19. Hinotsu S, Akaza H, Isaka S et al: Sustainet prophylactis effect of intravesical
  20. bacillus Calmette – Guerin for superficial bladder cancer: a smoothed hazard analysis in a randomized prospective study. Urology 2006, 67, 545-549.
  21. Smits Geert, Schaasfsma E, Kiemeney L et al: Microstaging of pT1 transitional
  22. cell carcinoma of the bladder: identification of subgroups with distinct risks of progression. Urology 1998, 52, 1009-1013.
  23. Orsola A, Trias I, Raventos CX et al: Initial high - grade T1 urothelial cell carcinoma: Feasibility and prognostic significance of lamina propria invasion microstaging (T1a/b/c) in BCG - treated and BCG - non - treated patients. Eur Urol 2005, 48, 231-238.
  24. Kondylis FI, Demirci S, Ladage L et al: Outcomes after intravesical bacillus Calmette – Guerin are not affected by substaging of high grade T1 transitional
  25. cell carcinoma. J Urol 2000, 163, 1120-1123.
  26. Borhan A, Reeder J, O’Connel M et al: Grade progression and regression in recurrent urothelial cancer. J Urol 2003, 169, 2106-2109.
  27. Soloway M, Bruch D, Kim S: Expectant management of small, recurrent, noninvasive papillary bladder tumors. J Urol 2003, 170, 438-441.
  28. Harry W Herr: Tumor progression and survival of patients with high grade, noninvesive papillary (TaG3) bladder tumors: 15year outcome. J Urol 2000, 163, 60-62.
  29. Harry W Herr: Timing of cystectomy for superficial bladder tumors. Urol Oncology 2000, 5, 162-165.
  30. Herr H, Donat M, Bajorin D: Bladder cancer, the limits of surgical excision – when (how much?). Urol Oncology 2001, 6, 221-224.

adres autorów

Andrzej Alter
Oddział Urologii Radomskiego Szpitala Specjalistycznego
ul. Tochtermana 1
26-600 Radom
tel. (048) 36 15 100
andrzej-56@o2.pl