english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Utrudnienie odpływu moczu w przebiegu BPH jest konsekwencją dwóch czynników: dynamicznego i statycznego. Według Caine’a masa powiększonego stercza stanowi komponentę mechaniczną, a napięcie mięśni gładkich stercza, szyi pęcherza moczowego i cewki w odcinku sterczowym i zrębu i torebki stercza komponentę dynamiczną [1,2,3,4]. Komponenta mechaniczna jest niejednorodną mieszaniną tkanki gruczołowej i zrębowej. Rozrost hyperplastyczny tkanek prawie zawsze zlokalizowany jest centralnie okołocewkowo i przyjmuje różną konfigurację. Masa tych tkanek jest zróżnicowana od kilku do ponad 200 g. Jednocześnie nie ma znamiennej zależności między wielkością gruczolaka a stopniem oporu podpęcherzowego [5,6]. Składowa dynamiczna jest regulowana poprzez czynność autonomicznego układu nerwowego, powodującego stymulację zarówno elementów gruczołowych, jak i mięśniówki gładkiej stercza na drodze uwalniania neuroprzekaźników w zakończeniach pozazwojowych nerwów współczulnych [3,4,7,8,9].

Opór cewkowy uwarunkowany jest istnieniem tzw. strefy kontrolującej przepływ (flow controling zone), zlokalizowanej w warunkach prawidłowych w odcinku błoniastym cewki moczowej. W BPH ulega ona przemieszczeniu na wysokość cewki sterczowej [10].

BOR (bladder outlet relation), czyli współzależność określająca wydajność pęcherza, informuje nas, jak zachowuje się pęcherz w odniesieniu do cewki moczowej w określonym czasie, czyli określa, jakie maksymalne tempo przepływu może wyzwolić skurcz wypieracza. Wykazuje zatem, w jaki sposób ciśnienie wypieracza reaguje na zmiany w tempie przepływu. Jeżeli światło cewki zmniejsza się (wzrost oporu podpęcherzowego), to występuje wówczas wzrost ciśnienia wypieracza (Pdet) i spadek tempa przepływu (Q max). Gdy natomiast opór podpęcherzowy jest mały (światło cewki szerokie), tempo przepływu jest wysokie przy stosunkowo niewielkim ciśnieniu wypieracza [5,11,12,13,10] .

Założenie i cel pracy

Głównym zadaniem alfa-blokerów u chorych z łagodnym rozrostem stercza jest ułatwienie otwarcia szyi pęcherza i cewki sterczowej. Celem pracy było ustalenie na podstawie pomiarów przekroju cewki sterczowej w trakcie mikcji: Q max, IPSS i stopnia odpowiedzi na leczenie doksazosyną i wskazań do dalszego jej stosowania u chorych na BPH.

Próbowano ustalić, w jakim stopniu rozwarcie cewki moczowej może mieć znaczenie w uzyskaniu wzrostu tempa przepływu cewkowego, poprawy w zakresie LUTS i stopnia opróżniania pęcherza u chorych na BPH, leczonych alfa-blokerem.

Materiał i metoda

Materiał stanowiło czterdziestu pięciu mężczyzn w wieku 50-80 lat (średnio 68) z łagodnym rozrostem stercza, leczonych doksazosyną (Cardura, Pfizer, postać GITS) w dawce 4 mg dziennie przez okres dwunastu tygodni. Pomiaru średnicy cewki sterczowej w trakcie mikcji dokonywano w pozycji stojącej z użyciem sektorowej głowicy przezodbytniczej Endo PII 7.5 MHz (Sonoline, Siemens) na dwóch poziomach: na wysokości szyi pęcherza moczowego i w części środkowej cewki sterczowej, używając do analizy sumy tych dwóch pomiarów [14].

Przy ocenie stopnia zaawansowania dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych posługiwano się kwestionariuszem IPSS. Pomiar strumienia moczu wykonywano uroflowmetrem DPU 411 typ I UFS 1005 TP MMF Medical Mesurement System. Uwzględniano objętość oddanego moczu (Vcomp, ml) i zalegającego moczu (Ret, ml) i maksymalne tempo odpływu cewkowego (Q max, ml/s). Dokonywano przynajmniej dwóch pomiarów, a w przypadku dużej rozbieżności przeprowadzano pomiar trzeci wybierając wynik najlepszy. Porównano powyższe parametry przed i po leczeniu.

Stopień odpowiedzi na leczenie ustalano na podstawie poprawy uzyskiwanej w zakresie analizowanych pomiarów. Jednoczesne zwiększenie Q max i sumarycznego przekroju cewki sterczowej (niezależnie od zmian w IPSS) uznano za dobrą odpowiedź na leczenie.

Zebrany materiał poddano analizie statystycznej, posługując się pakietem STATISTICA wersja 5, edycja z 1997 roku. Wyniki pomiarów przedstawiono w postaci średniej arytmetycznej (X), odchylenia standardowego (SD). Znamienność statystyczną różnic obliczono za pomocą testu t-Studenta dla zmiennych połączonych i niepołączonych. Siłę związku między sumą pomiarów przekroju światła cewki sterczowej a pozostałymi pomiarami oceniono wyznaczając współczynnik korelacji Pearsona (r) i wykreślone krzywe regresji liniowej. Przyjęto poziom istotności 0.05.

Wyniki

Po dwunastu tygodniach leczenia uzyskano statystycznie znamienną poprawę we wszystkich średnich wartościach analizowanych parametrów z wyjątkiem zalegającego moczu. Nie odpowiadały one wartościom powszechnie przyjętym za prawidłowe (tab. I).

Średnie zaleganie moczu przed leczeniem w ilości 49 ml nie przekraczało 20% objętości czynnościowej pęcherza (średnia objętość oddanego moczu podczas uroflowmetrii wynosiła 280 ±60 ml), natomiast po leczeniu wyniosło 26 ml (z 240 ±55 ml), tj. około 10,8% średniej objętości czynnościowej.

Poprawę w sumarycznym przekroju cewki stwierdzono u dwudziestu sześciu (57,8%) leczonych (grupa I, tab. II), w tym u siedemnastu (37,8%) stwierdzono poprawę zarówno w sumarycznym przekroju cewki sterczowej w trakcie mikcji, jak i w maksymalnym tempie przepływu cewkowego (grupa II, tab. II).

Średniemu przyrostowi w sumarycznym przekroju cewki sterczowej w trakcie mikcji od 3,1 do 4,4 mm towarzyszyło zwiększenie Q max od 1,6 do 2,4 ml/s, zmniejszenie objętości zalegającego moczu od 23 do 32 ml i złagodzenie LUTS zaledwie o 4-5 punktów. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic dla powyższych parametrów między grupami (tab. II).

Uzyskano znamienne, ale przeciętne korelacje między stopniem rozwarcia cewki sterczowej a pozostałymi parametrami, dodatnią dla Q max (p<0,001, r=0,44, r2=0,20), i ujemne dla IPSS (p<0,003, r=-0,42, r2=0,18) i zalegania moczu (p<0,01, r=-0,37, r2=0,13) (ryc. 1, 2, 3).

Dyskusja

U podstaw leczenia chorych na BPH leży nie tylko wyeliminowanie lub złagodzenie dolegliwości związanych zarówno z fazą magazynowania moczu w pęcherzu, jak i jego opróżniania, ale również zmniejszenie oporu podpęcherzowego, a więc zwiększenie przekroju cewki sterczowej w trakcie mikcji i tempa przepływu cewkowego.

Uwzględniając mechanizm działania alfa-blokerów adrenergicznych można przyjąć, że tym skuteczniejsze leczenie, a więc swobodniejsza i skuteczniejsza mikcja, im większe rozwarcie cewki sterczowej, o ile przed podjęciem leczenia nie doszło jeszcze do osłabienia kurczliwości mięśnia wypieracza [4].

Swobodniejsza mikcja to również złagodzenie objawów ze strony dolnych dróg moczowych i skuteczniejsze opróżnienie pęcherza moczowego, a więc zmniejszenie liczby punktów IPSS i mniejsze zaleganie moczu po mikcji.

Wzrost oporu podpęcherzowego u pacjenta z BPH ma charakter zarówno mechaniczny, jak i czynnościowy, konsekwencją czego jest utrudnione rozwieranie się cewki sterczowej w trakcie mikcji. Celem stosowania blokerów α receptorów adrenergicznych jest przede wszystkim zniesienie lub przynajmniej zmniejszenie składowej dynamicznej BOO, do czego dochodzi po bardzo krótkim okresie przyjmowania preparatu [15,16,17,18,19,20]. Marks i wsp. wykazali ich skuteczność już po pierwszej dawce [21]. Leczenie długotrwałe może doprowadzić również do zmniejszenia masy stercza, a więc do osłabienia składowej mechanicznej [22]. U pacjentów z BPH z przewagą zrębu nad składową gruczołową zwiększa się prawdopodobieństwo pozytywnej odpowiedzi na leczenie blokerami receptorów adrenergicznych α [7,23,24,25].

Zwiększenie średnicy cewki sterczowej zaledwie u dwudziestu sześciu leczonych przemawia za tym, że u pozostałych przeważała składowa mechaniczna BOO. U dziewięciu z dwudziestu sześciu chorych poszerzenie cewki było wprawdzie znamienne, ale niewystarczające, aby spowodować przyrost w tempie przepływu cewkowego, co przemawia za wtórnymi zmianami w mięśniu wypieraczu zmniejszającymi jego kurczliwość w fazie opróżniania.

Uzyskanie tylko przeciętnych, chociaż znamiennych korelacji między stopniem rozwarcia a przyrostem w tempie przepływu, czy złagodzenia LUTS przemawia za tym, że mięsień wypieracz u tych chorych był już wprawdzie osłabiony, nie na tyle jednak, ażeby powodować zaleganie moczu przekraczające 20% pojemności czynnościowej pęcherza.

Zmiany w wypieraczu w następstwie BOO u tego samego pacjenta mogą mieć zarówno charakter nadreaktywności w fazie napełniania i magazynowania moczu, jak i osłabienia kurczliwości w fazie opróżniania. Niedomoga wypieracza w fazie opróżniania manifestuje się wydłużonym czasem mikcji bez lub z różnego stopnia zaleganiem moczu w pęcherzu do przewlekłego zatrzymania moczu włącznie. Roesnick i Yalla, a później Ghoniem, opisali je jako DHIC (detrusor hyperactivity with imapired contractility) [26,27]. W przypadkach długotrwałej przeszkody podpęcherzowej częściej mamy do czynienia z wtórną niedomogą wypieracza – zarówno w fazie magazynowania, jak i opróżniania. Niektórzy autorzy w tych przypadkach proponują oprócz alfa-blokerów dołączyć leki parasympatykomimetyczne [28].

Brak wyraźniejszej poprawy w zakresie LUTS, a więc nieznaczne obniżenie IPSS u pacjentów, u których uzyskano wyraźny wzrost zarówno przekroju cewki w trakcie mikcji i w tempie przepływu, potwierdza ograniczoną wartość kwestionariuszy samooceny stopnia nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych [29,30].

Wnioski

1. Jednoczesna analiza stopnia rozwarcia cewki sterczowej w trakcie mikcji i tempa przepływu cewkowego może być przydatna w ocenie skuteczności leczenia blokerami α receptorów adrenergicznych u chorych na BPH.
2. Uzyskanie po dwunastu tygodniach leczenia doksazosyną w dawce 4 mg dziennie wyraźnej poprawy w sumarycznym przekroju cewki sterczowej i maksymalnym tempie przepływu cewkowego w pełni uzasadnia dalsze jej stosowanie.
3. Zwiększenie stopnia rozwarcia cewki sterczowej bez zwiększenia tempa przepływu cewkowego może przemawiać za osłabieniem kurczliwości wypieracza, mimo braku znamiennego zalegania moczu po mikcji, i za mniejszą skutecznością alfa-blokerów u tych chorych.

1. Caine M, Perlberg S, Meretyk S: A placebo-controlled double-blind study of the effect of phenoxybenzamine in benign prostatic obstruction. Br J Urol 1978, 50, 551-554.
2. Pool JL: Role of the sympathetic nervous system in hypertension and benign prostatic hyperplasia. Br J Clin Pract Suppl 1994,74, 13-17.
3. Pool JL, Kirby RS: Clinical significance of alpha1-adrenoceptor selectivity in the management of benign prostatic hyperplasia. Int Urol Nephrol 2001, 33, 407-412 (Review).
4. Andersson KE: Alpha-adrenoceptors and benign prostatic hyperplasia: basic principles for treatment with alpha-adrenoceptor antagonists. World J Urol 2002, 19, 390-396 (Review).
5. Griffiths D, von Mastrigt R, Bosch R: Qantification of urethral resistance and bladder function during voiding with special reference to the effects of prostate size reduction on urethral obstruction due to benign prostatic hyperplasia. Neurourol Urodyn 1989, 8, 17-27.
6. Kurita Y, Masuda H, Suzuki K et al: Transition zone ratio and prostate-
7. specific antigen density as predictors of the response of benign prostatic hypertrophy to alpha blocker and anti-androgen therapy. Br J Urol 1997, 80, 78-83.
8. Caine M: The preset role of alfa adrenergic blokers in the treatment of benign prostatic hypertrophy. J Urol 1986, 136, 1-4.
9. Kirby S: Autonomic failure and the role of sympathetic nervous system in the control of lower urinary function. Clin Sci 1986, suppl. 14, 45-50.
10. Kirby RS: Expanding role of alpha adrenoceptor blockade in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract 1998, 52(6), 402-407. Review.
11. Schafer W, Rubben H, Noppency R, Deutz F-J: Obstructed and unobstructed
12. prostatic obstruction. A pleace for urodynamic objectivation of bladder outlet obstruction in benign prostatic hyperplasia. World J Urol 1989, 6, 198-203.
13. Abrams PH, Griffiths DJ: The assessment of prostatic obstruction from urodynamic measurements and from urine residual. Br J Urol 1979, 51, 129-134.
14. Abrams P, Buzelin JM, Griffiths D et al: The urodynamic assessment of lower urinary tract symptoms. In Denis L., Griffiths K, Khoury S et al. Proceedings of the Fourth International Consulatation on Benign Prostatic Hypertrophy. Plymouth: Health Publications Ltd, 1998, 323-378.
15. Griffiths D, Hofner K, van Mastrigt R et al: Standarisation of terminology of lower urinary tract function: Pressure-flow studies of voiding, urethral resistance and urethral obstruction. Neurolog Urodyn 1997, 16, 1-8.
16. Wyczółkowski M, Prajsner A, Piasecki Z, Pawlicki B: Functional evaluation of the prostatic urethra using transrectal ultrasound. Br J Urol 2000, 86 suppl. 3 AP1502, 33-34.
17. Gillenwater JY, Conn RL, Chrystans SG et al: from the multicenter Study Group: Doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia in patients with mild to moderate essentaial hypertension: a double blind, placebo controlled, dose-response multicenter study. J Urol 1995, 154, 110-115.
18. Abrams P: Urodynamic effects of doxazosin in men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic obstruction. Results from three double-blind placebo-controlled studies. Eur Urol 1997, 32(1), 39-46.
19. Abrams P: Bladder outlet obstruction index, bladder contractility index and bladder voiding efficiency: three simple indices to define bladder voiding function. Br J Urol Int 1999, 84(1), 14-21.
20. Kirby RS, Andersen M, Gratzke P et al: A combined analysis of double-
21. blind trials of the efficacy and tolerability of doxazosin-gastrointestinal therapeutic system, doxazosin standard and placebo in patients with benign prostatic hyperplasia. Br J Urol Int. 2001, 87(3), 192-200.
22. Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P et al: Prospective European Doxazosin and Combination Therapy Study Investigators. Efficacy and tolerability of doxazosin
23. and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology 2003, 61(1), 119-126.
24. Kirby RS: A randomized, double-blind crossover study of tamsulosin and controlled-release doxazosin in patients with benign prostatic hyperplasia. Br J Urol Int 2003, 91(1), 41-44.
25. Marks LS, Roehrborn CG, Gittelman M et al: First dose efficacy of alfuzosin once daily in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Urology 2003, 62(5), 888-893.
26. Chon JK, Borkowski A, Partin AW et al: Alpha 1-adrenoceptor antagonists terazosin and doxazosin induce prostate apoptosis without affecting cell proliferation in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol 1999, 161(6), 2002-2008.
27. Shapiro E, Hartanto V, Lepor H: The response to alpha blockade in benign prostatic hyperplasia is related to the percent area density of prostate smooth muscle. Prostate 1992, 21(4), 297-307.
28. Mimata H, Nomura Y, Kasagi Y et al: Prediction of alpha-blocker response in men with benign prostatic hyperplasia by magnetic resonance imaging. Urology 1999 , 54(5), 829-833.
29. Mimata H, Satoh F, Ohno H et al: Related Articles: Clinical characteristics of alpha-blocker responders in men with benign prostatic hyperplasia. Urol Int 2002, 68(4), 237-242.
30. Roesnick NM, Yalla SV: Detrusor hyperactivity with imapired contractility. An unrecognized but common cause of incontinence in elderly patients. JAMA 1987, 257 (22), 3076-3081.
31. Ghoniem GM: Impaired bladder contractility in association with detrusor instability. Underestimated occurence in benign prostatic obstruction. Neurourol Urodyn 1991, 10, 111-118.
32. Yamanishi T, Yasuda K, Kamai T et al: Combination of a cholinergic drug and an alpha-blocker is more effective than monotherapy for the treatment
33. of voiding difficulty in patients with underactive detrusor. Int J Urol 2004, 11(2), 88-96.
34. Holme JB, Christensen MM, Rasmussen PC: 9-weeks doxazosin treatment
35. in patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Scand J Urol Nephrol 1994, 28, 77-82.
36. Kaplan SA, Stifelman M, Avillo C et al: Detrusor contraction duration may predict response to alpha-blocker therapy for lower urinary tract symptoms. Eur Urol 2000, 37(3), 314-317.

Marek Wyczółkowski
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny
Os. Złotej Jesieni 1
31-826 Kraków
tel. (012) 646 87 64
marek.wyczolkowski@pro.onet.pl