english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Mimo licznych badań, rola testosteronu (t) w patofizjologii raka stercza (rs) pozostaje niejasna. Problem wpływu zarówno endo- jak i egzogennego t na powstawanie i rozwój rs jest szczególnie ważny podczas podejmowania decyzji o wdrożeniu hormonoterapii u pacjentów z LOH (late onset hypogonadism). Terapia substytucyjna u tych pacjentów przynosi korzyści w postaci poprawy konstytucji mięśniowej, gęstości kości, wzrostu libido, poprawy nastroju i czynności poznawczych [1,2].

Celem niniejszej pracy jest przedstawienie faktów oraz fałszywych przekonań dotyczących wpływu t na patogenezę rs nagromadzonych podczas 47 lat od ogłoszenia pracy Hugginsa i Hodgesa dotyczącej tego zagadnienia.

Wiadomo, że endogenny t jest głównym regulatorem wzrostu i funkcjonowania stercza. Jego obecność warunkuje prawidłowy rozwój gruczołu. Między 10. a 20. rokiem życia, podczas okresu znacznego wzrostu stężenia t, dochodzi do rozwoju prostaty. T oraz inne hormony płciowe wpływają stymulująco lub hamująco na proliferację komórek stercza (ryc. 1). Za wzrost stężenia poziomu t we krwi odpowiedzialna jest oś podwzgórze – przysadka – jądra/nadnercza, podlegająca mechanizmowi ujemnego sprzężenia zwrotnego. W komórkach prostaty t redukowany jest pod wpływem 5-alfa-reduktazy do DHT (dihydrotestosteronu). Ten z kolei wiąże się z receptorami androgenowymi regulując proliferację komórek prostaty lub podlegając alternatywnym szlakom przemian (ryc. 1). Obecność DHT i receptorów wiążących androgeny, może bezpośrednio stymulować ekspresję specyficznych dla różnicowania prostaty markerów, takich jak PSA i andromedyny. Te ostatnie stymulują proliferację tzw. komórek TA (transit amplifying), zwiększających pulę komórek potomnych [3].

Ciągle jeszcze badana jest rola t i DHT jako induktorów nowotworów stercza oraz funkcja DHT w kontroli zmian neoplazmatycznych. Według doniesień Nishiyama i wsp. stężenie DHT w komórkach stercza nie koreluje z poziomem t w osoczu. Mimo ablacji androgenowej poziom DHT pozostaje po terapii na poziomie 25% stężenia wyjściowego. Dowodzi to roli konwersji hormonów nadnerczy w ustaleniu wewnątrzsterczowego stężenia DHT [4,5].

Rak stercza

Wśród znanych czynników ryzyka rozwoju raka prostaty znajdują się: wiek, rasa, obciążający wywiad rodzinny/czynniki genetyczne (HPC – hereditary prostete cancer, dziedziczny rak prostaty), dieta, profil hormonalny (androgeny, SHBG – sex hormone binding globuline [globulina wiążąca hormony płciowe]), IGF, inne czynniki wzrostu, zakażenia, zaburzenia transdukcji sygnału, wpływ środowiska zewnętrznego i aktywność układu współczulnego.

Mimo licznych pytań dotyczących fizjologii i patofizjologii prostaty, niewątpliwy pozostaje wpływ t na komórki stercza. W związku z tym istotna jest odpowiedź na pytania dotyczące wpływu t na zachorowalność na choroby stercza (rak, BPH, zapalenie), stany przedrakowe, już istniejące choroby stercza oraz karcinogenezę w mikroogniskach rs. Mikroogniska rs (utajony rs) są obecne u 30% mężczyzn pięćdziesięcioletnich i u 70% osiemdziesięciolatków. Wszyscy mężczyźni, w których surowicy krążą androgeny doczekają więc rozwoju utajonego raka stercza, jeśli będą żyć odpowiednio długo. Tylko u 10% z nich rozwinie się klinicznie jawny rs, a z jego powodu umrze jedynie 3% [6,7].

Kluczowe znaczenie mają zagadnienia ewentualnej inicjacji rs oraz transformacji postaci utajonej w postać istotną klinicznie. Istotna jest rola t endo-, ale również egzogennego, podawanego pacjentom cierpiącym na LOH. Zagadnienia te pozostają bez odpowiedzi, choć terapia t szeroko jest stosowana od ponad 40 lat.

Historia

Teoria o negatywnym wpływie t na komórki prostaty powstała w 1961 roku, kiedy Huggins i Hodges udowodnili, że rs jest nowotworem androgenozależnym. Dowiedli znaczenia obniżenia stężenia t dla zwolnienia progresji raka stercza. W przełomowej pracy, za którą otrzymali w 1966 roku Nagrodę Nobla, stwierdzili, że kastracja powoduje regresję rs, natomiast t jego progresję [8].

Pierwsza część stwierdzenia jest niewątpliwie słuszna, natomiast druga, w świetle obecnych faktów naukowych, musi zostać podana w wątpliwość [9,4].

Praca Hugginsa i Hodgesa dowodziła, że kastracja lub terapia estrogenowa obniżają aktywność FA (fosfatazy alkalicznej) w surowicy, podczas gdy codzienne iniekcje t prowadzą do jej wzrostu, równoznacznego z progresją nowotworu. Materiałem badawczym była surowica trzech chorych na przerzutowego raka stercza. Wzrost poziomu FA udowodniono u dwóch pacjentów, z których jeden został wcześniej poddany kastracji. Ponadto odnotowano spadek aktywności FA po trzech tygodniach, gdy zaprzestano podawać t. Wniosek, że t powoduje progresję raka stercza oparty był na obserwacji poziomu FA u jednego, nieleczonego wcześniej pacjenta [8].

Po publikacji pracy Hugginsa i Hodgesa, t uważany był przez lata za główny czynnik ryzyka rozwoju rs. Doświadczenia przeprowadzane in vitro na liniach komórkowych rs rzeczywiście dowodziły, że t stymuluje proliferację komórek. Nie ma jednak dowodów, że dotyczy to chorych na raka prostaty. Nie ma danych z badań prospektywnych, randomizowanych (I stopień wiarygodności wg EBM – evidence based medicine, medycyna oparta na faktach), dotyczących przyspieszania progresji rs przez t. Wszystkie posiadają niewielki – trzeci lub czwarty (opinia eksperta) – stopień wiarygodności według EBM.

Fakty

Rzadsze występowanie raka stercza i LUTS (lower urinary tract symptoms, objawy podrażnienia dolnych dróg moczowych) u kastratów, będące najważniejszym argumentem przemawiającym za teorią Hugginsa i Hodgesa, cechuje IV stopień wiarygodności wedlug EBM. Podobnie, jedynie III stopień wiarygodności mają badania dotyczące wrodzonego niedoboru 5α-reduktazy typu II w pseudohermafrodytyzmie męskim, gdzie w związku z niedorozwojem stercza nie obserwuje się zachorowań na BPH i rs [10,11].

W dobie funkcjonowania medycyny opartej na faktach, doniesienia te mają niewielką wartość naukową. Współczesne, duże, randomizowane badanie z grupą otrzymującą placebo – PCPT (Prostate Cancer Prevention Trail), obejmujące ponad 18 000 mężczyzn z niskim ryzykiem rozwoju rs, leczonych przez siedem lat finasterydem, wykazało redukcję ryzyka wykrycia rs w biopsji o 24,8%. U pacjentów, u których doszło jednak do rozwoju rs, częściej wykrywano nowotwór bardziej agresywny niż w grupie placebo [12,13,14].

W latach 1949-1967 Fowler i Whitmore przeprowadzili badanie obejmujące grupę sześćdziesięciu siedmiu chorych na przerzutowego rs, u których zastosowano iniekcje t. Tylko czterech pacjentów z całej grupy nie było leczonych estrogenami lub orchiektomią. Po trzydziestu dniach codziennych iniekcji t, niekorzystna odpowiedź (narastanie bólów kostnych, progresja, wzrost aktywności FA) wystąpiła u jednego chorego. U dwóch niekorzystna odpowiedź pojawiła się dopiero po 56 i 310 dniach. U jednego pacjenta odpowiedź była korzystna (ustąpienie dolegliwości bólowych, stałe stężenie FA). Z powodu braku grupy kontrolnej (III st. wiarygodności wg EBM) i wysokiego stopnia zaawansowania choroby, należy przypuszczać, że niekorzystna odpowiedź była raczej spowodowana naturalnym przebiegiem choroby niż skutkami działania iniekcji t [15].

W 1967 r. Prout i Brewer przedstawili wyniki leczenia t w grupie dwudziestu sześciu chorych na rs ze stopniem zaawansowania C i D. Dwudziestu pacjentów nie otrzymało żadnego wcześniejszego leczenia. U większości z nich zanotowano poprawę samopoczucia i zmniejszenie bólów kostnych. Stężenie FA wahało się w szerokich granicach [16].

Podobne doniesienie o korzystnym działaniu t na redukcję bólów kostnych u jednego pacjenta leczonego iniekcjami t przedstawił Pearson. Po dziewięciu miesiącach ogólny stan zdrowia chorego uległ znacznej poprawie [17].

Poza danymi sprzed wielu lat, również nowsze doniesienia (z lat 1997-2004) podważają rolę t w stymulowaniu rozwoju raka prostaty (tab. I). Wszystkie one oparte są jednak na obserwacjach retrospektywnych. Brakuje w nich współczesnych standardów oceny skuteczności leczenia – grupy kontrolnej, sPSA.

Za poprawnością stwierdzenia Hugginsa i Hodgesa przemawiają niektóre dane patofizjologiczne, takie jak zjawisko „flare up” związane ze wzrostem stężenia t, występujące po 8-10 dniach po zastosowaniu analogów LHRH. Mogą mu towarzyszyć: nasilenie bólów kostnych, zatrzymanie moczu, złamanie kompresyjne kręgosłupa i towarzyszące mu porażenie rdzenia kręgowego [18].

]

W żadnym z przeprowadzonych badań nie odnotowano jednak wzrostu PSA powyżej wartości wyjściowych. W związku z tym, że stężenie PSA koreluje z progresją choroby, być może wymienione powikłania należy wiązać raczej z naturalnym przebiegiem choroby.

Kolejnym niewyjaśnionym faktem jest odwrotna korelacja między zapadalnością na rs a spadkiem stężenia t wraz z wiekiem (ryc. 2). Skoro t powoduje progresję choroby, obniżeniu jego stężenia nie powinien towarzyszyć wzrost zapadalności na rs. Dlaczego więc mikroogniska rs spotykane u młodych mężczyzn nie wykazują progresji w młodym wieku?

Badania populacyjne wskazują na brak korelacji pomiędzy wzrostem stężenia t a zapadalnością na rs. Potwierdzają to dane dotyczące ryzyka zapadalności na rs pacjentów z hipogonadyzmem. W grupie tej choruje około 14% pacjentów, co nie odbiega od ryzyka populacyjnego. Badanie Hoffmana i wsp. z 2000 r. wskazuje ponadto na zwiększoną zapadalność na rs o wysokim stopniu złośliwości u pacjentów z niskim stężeniem t [5,19].

Podobne wyniki uzyskali Yano i wsp. W grupie chorych z małym ryzykiem zachorowania na raka stercza (PSA <10 i PSAD <0,15) nowotwór występował częściej u pacjentów z niskim t i był gorzej zróżnicowany. Patofizjologia tych zjawisk pozostaje niejasna. Być może współistniejące schorzenia występujące u niektórych pacjentów z rs powodują wtórne zmiany hormonalne lub niskozróżnicowane nowotwory powodują obniżenie stężenia t poprzez hamowanie układu podwzgórze – przysadka [7].

Istnieją jednak pojedyncze doniesienia o dodatniej korelacji stężenia wolnego t z zapadalnością na rs. Scheck i wsp. przebadali w 2004 roku 3000 próbek surowicy uzyskanych od 794 pacjentów; u 114 spośród nich 114 zdiagnozowano rs. Stężenie całkowitego t, DHEAS (siarczan dehydroepiandrosteronu) i SHBG pozostawało bez związku z ryzykiem rozwoju rs, natomiast wysoki poziom wolnego t, szczególnie u mężczyzn powyżej 45. roku życia był związany ze znacząco większym ryzykiem rozwoju rs (p=0,04) [20].

Wyników tych nie potwierdzją opublikowane w 2004 roku wyniki badania przeprowadzonego przez Feneleya i wsp. w grupie 2200 mężczyzn z LOH, leczonych iniekcjami t przez okres piętnastu lat. Ryzyko rozwoju rs wynosiło w tej grupie 0,48% na rok. Wyniki badania ERSSPC, obejmującego od 1980 roku 80 000 mężczyzn, wskazują na ryzyko populacyjne zachorowania na rs na poziomie 0,55% na rok. Wartości zapadalności na rs uzyskane przez Feneleya nie odbiegają więc znacząco od uzyskanych w badaniu ERSSPC [21,22].

Nie istnieją również przekonujące dane wskazujące na wpływ t na rozwój stanów przedrakowych stercza. Pojedyncze doniesienie Rhodena i wsp. dotyczące ryzyka rozwoju rs u pacjentów hipogonadalnych leczonych t, z i bez towarzyszącego HG-PIN, wykazuje jednoznacznie, że kuracja hormonalna nie zwiększa ryzyka zapadalności na raka. Ryzyko po dwunastu miesiącach wyniosło 1,2% w grupie bez HG-PIN i 5% w ramieniu z wykrytym HG-PIN. Wartość ta nie przekracza ryzyka populacyjnego [5].

Koncepcja saturacji

Koncepcję saturacji, tłumaczącą powiązania między t a rs, zaproponowali Fowler i Whitmore ponad 25 lat temu. Wyjaśnia ona dlaczego wzrost stężenia t u pacjentów leczonych tym hormonem nie powoduje progresji choroby. Koncepcja zakłada, że już endogenne, osiągane w trakcie rozwoju osobniczego, relatywnie niskie stężenia t są wystarczające do maksymalnej stymulacji rozwoju rs. Po osiągnięciu pewnego stężenia t (nazwanego punktem saturacji), progresja rs jest obserwowana mimo obniżania stężenia t w wyniku zastosowania ablacji androgenowej. Oznacza to, że po przekroczeniu punktu saturacji późniejsze leczenie, obniżające stężenia t, nie zapobiega rozwojowi rs [15].

Poprawność tej koncepcji potwierdzają obserwacje pacjentów, u których, mimo leczenia t, nie obserwowano wzrostu PSA ani objętości gruczołu. U mężczyzn chorujących na hipogonadyzm kuracja prowadziła jedynie do miernego wzrostu objętości stercza i 15% wzrostu PSA, natomiast w grupie zdrowej nie zaobserwowano wzrostu stężenia PSA lub objętości gruczołu. [10,23,24].

Egzogenna terapia t u pacjentów z rs, u których nie dokonano wcześniejszej ablacji androgenowej, nie powinna więc prowadzić do pogorszenia rokowania.

Wnioski

Mnogość danych przeczących twierdzeniu, że t przyspiesza rozwój rs, dowodzi wieloletniej, błędnej interpretacji wyników doświadczenia Hugginsa i Hodgesa, przeprowadzonego na podstawie obserwacji jednego pacjenta. Nie ma naukowych podstaw do twierdzenia, że wyższe stężenie t przyspiesza rozwój rs.

U mężczyzn leczonych t, rs stwierdza się w badaniu biopsyjnym u 1% pacjentów, podczas gdy u mężczyzn z hipogonadyzmem u 1/7 (14,3%). Istnieją nawet pojedyncze doniesienia, że terapia t może zmniejszać ryzyko rs. Nie istnieją dowody potwierdzające, że wśród mężczyzn chorujących na rs, stężenie t w surowicy jest wyższe od populacyjnego. Natomiast niskie wartości t współistniejące z rs wiążą się z gorszym rokowaniem, niższym stopniem zróżnicowania i wyższym stopniem zaawansowania raka [7,5,19].

Przedstawiona wiele lat temu przez Fowlera i Whitmore’a koncepcja saturacji pozostaje w zgodzie z współczesnymi danymi dotyczącymi t i rs. Już nawet fizjologiczne stężenie endogennego t powoduje prawie maksymalną stymulację wzrostu rs. Terapia t u chorych na rs niepoddanych ablacji androgenowej, nie powinna prowadzić do progresji choroby. Istnieją nawet doniesienia o korzystnej odpowiedzi na kurację [10,15,23,24].

Wydaje się, że po radykalnym leczeniu chorych na raka stercza bez wcześniejszej ablacji androgenowej, w przypadku wystąpienia objawowego hipogonadyzmu, zastosowanie leczenia t jest bezpieczne. W związku z brakiem doświadczeń posiadających wysoki stopień wiarygodności w klasyfikacji EBM, konieczne jest przeprowadzenie badań, które wyjaśnią rolę t w patogenezie rs. Do tej pory postępowanie lecznicze powinno być zgodne z obowiązującymi wytycznymi.

1. Barqawi AB, Crawford ED: Testosterone replacement therapy and the risk of prostate cancer: a perspective view. Int J Impot Res 2005, 17, 462-463.
2. Morales A, Lunenfeld B: Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Official recommendations of The International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM). Aging Male 2002, 5, 74-86.
3. Statin P, Lumme S, Tenkanen L et al: High levels of circulating testosterone are not associated with increased prostate cancer risk: a pooled prospective study. Int J Cancer 2004,108, 418-424.
4. Nishiyama T, Hashimoto Y, Takahashi K: The Influence of Androgen Deprivation Therapy on Dihydrotestosterone Levels in the Prostatic Tissue of Patients with Prostate Cancer. Clinical Cancer Research 2004, 1, 7121-7126
5. Rhoden EL, Morgentaler A: Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003,170, 2348-2351.
6. Ribeiro M, Ruff P, Falkson G: Low serum testosterone and a younger age predict for a poor outcome in metastatic prostate cancer. Am J Clin Oncol 1997, 20, 605-608.
7. Yano M, Imamoto T, Suzuki H et al. The clinical potential of pretreatment serum testosterone level to improve the efficiency of prostate cancer
8. screening. Eur Urol 2007, 51, 375-380.
9. Huggins C, Hodges CV: Studies on prostatic cancer, I: the effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941, 1, 293-297.
10. Morgentaler A: Testosterone and prostate cancer: an historical perspective on a modern myth. Eur Urol 2006, 50, 935-939.
11. DC Gould, RS Kirby: Testosterone replacement therapy for late onset hypogonadism: what is the risk of inducing prostate cancer? Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2006, 9, 14-18
12. Imperato-McGinley J, Gautier T, Zirinsky K et al: Prostate visualization studies in males homozygous and heterozygous for 5 alpha-reductase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992, 75, 1022-1026.
13. Bhasin S, Singh AB, Mac RP et al: Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations for a standardized monitoring plan. J Androl 2003, 24, 299-311.
14. Massengill JC, Sun L, Moul JW et al: Pretreatment total testosterone level predicts pathological stage in patients with localized prostate cancer treated with radical prostatectomy. J Urol 2003, 169, 1670-1675.
15. Akduman B, Crawford ED: The PCPT: New findings, new insights, and clinical implications for the prevention of prostate cancer. EAU supplements 2006, 5, 634-639.
16. Fowler JE, Whitmore Jr WF: The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenous testosterone. J Urol 1981, 126, 372-375.
17. Prout GR, Brewer WR: Response of men with advanced prostatic carcinoma to exogenous administration of testosterone. Cancer 1967, 20, 1871-1878.
18. Pearson OH: Discussion of Dr. Huggins’ paper ‘‘control of cancers of man by endocrinological methods’’. Cancer Res 1957, 17, 473-479.
19. Dobruch J, Borówka A: Nowy sposób leczenia hormonalnego chorych na raka stercza z użyciem antagonisty LHRH. Urol Pol 2006, 1, 9-14.
20. Hoffman MA, DeWolf WC, Morgentaler A: Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate cancer? J Urol 2000, 163, 824-827.
21. Anne Scheck: High free testosterone may be linked with PCa risk. Urology Times Nov 1, 2004.
22. MR Fenley: Andrologia 2004, 36, 12.
23. P. Walsh, Campbell’s Urology, 8th edition, 2002, section 11, chapter 85 Algarte-Genin M, Cussenot O, Costa P: Prevention of prostate cancer by androgens: experimental paradox or clinical reality. Eur Urol 2004, 46, 285-295.
24. Behre HM, Bohmeyer J, Nieschlag E: Prostate volume in testosteronetreated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls. Clin Endocrinol 1994, 40, 341-349.

Monika Bonczyk
Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej
ul. Borowska 213
50-556 Wrocław
tel. (071) 733 10 10
mobon@o2.pl