PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Wrodzona ksantynuria – bardzo rzadka przyczyna hipourykemii i kamicy nerkowej
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2008/61/2.

autorzy

Agnieszka Jurecka, Anna Tylki-Szymańska
Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii, Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie

słowa kluczowe

oksydaza ksantynowa ksantynuria kamica ksantynowa

streszczenie

Klasyczna ksantynuria jest rzadkim wrodzonym błędem metabolizmu, spowodowanym izolowanym niedoborem oksydoreduktazy
ksantynowej (XDH) lub połączonym niedoborem oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej (AO). Klinicznie obydwa typy są nie
do odróżnienia, a najczęstszym powikłaniem jest kamica układu moczowego, która może prowadzić do ostrej niewydolności nerek.
W badaniach laboratoryjnych charakterystyczny jest wysoki poziom oksypuryn (ksantyny i hipoksantyny) w płynach fizjologicznych oraz
hipourykemia i hipourykozuria.
Szukając przyczyn kamicy nerkowej zawsze należy zwracać uwagę na poziom kwasu moczowego w surowicy i w moczu, który może
być bardzo niski lub nawet niewykrywalny, a to musi nasuwać podejrzenie ksantynurii. Leczenie jest wyłącznie objawowe i ma na celu
zmniejszenie ryzyka wytrącania się złogów ksantynowych w drogach moczowych.
W pracy omówiono zagadnienia obrazu klinicznego, diagnostyki biochemicznej i molekularnej w przypadkach wrodzonej ksantynurii
oraz różnicowania hipourykemii i kamicy ksantynowej.

Wprowadzenie

Wrodzona ksantynuria (MIM 278300) po raz pierwszy została opisana w 1954 roku jako łagodny defekt metabolizmu puryn, spowodowany genetycznie uwarunkowanym deficytem enzymu oksydoreduktazy ksantynowej (XDH) [1]. Dalsze badania wykazały, iż deficyt XDH może występować samodzielnie lub w połączeniu z deficytem dwóch innych molibdoenzymów: oksydazy aldehydowej (AO) i oksydazy siarczynowej (SO). Klasyczna ksantynuria ma dwie formy: izolowanego niedoboru XDH, określanego jako typ I, oraz połączonego niedoboru XDH i AO, zwanego typem II (MIM 603592). Przebieg kliniczny w obu typach prawie nie różni się i ma łagodny charakter, w odróżnieniu od deficytu wszystkich trzech molibdoenzymów, zwanego typem III (deficyt kofaktora molibdenowego), który prowadzi do zgonu w okresie noworodkowym lub we wczesnym dzieciństwie i w przebiegu przypomina izolowany deficyt oksydazy siarczynowej. Dotychczas nie opisano natomiast przypadku izolowanego deficytu oksydazy aldehydowej.

Około stu pięćdziesięciu przypadków wrodzonej ksantynurii zostało opisanych u osób pochodzących z różnych grup etnicznych, prawie równo rozdzielonych między typ I i II. Częstość występowania różni się, i w zależności od kraju wynosi od 1 na 6000 do 1 na 69 000 [2,3]. Większa częstość rozpoznań charakterystyczna jest dla krajów śródziemnomorskich, co być może jest spowodowane łatwiejszym wytrącaniem się ksantyny w gorącym klimacie, gdzie objętość moczu jest mniejsza i jest on bardziej skoncentrowany [4-6]. Ponad dwie trzecie opisanych przypadków pochodzi z krajów śródziemnomorskich oraz Środkowego Wschodu.

Oksydoreduktaza ksantynowa (XDH, EC 1.1.1.204.) katalizuje końcowe reakcje katabolizmu puryn, utleniając hipoksantynę do ksantyny, a następnie do kwasu moczowego (ryc. 1). Dodatkowo ma ona zdolność utleniania m.in. adeniny, 6-merkaptopuryny oraz allopurynolu. W warunkach fizjologicznych oksydoreduktaza ksantyny występuje głównie jako dehydrogenaza, ale może również zostać przekształcona w oksydazę. Gen oksyreduktazy ksantynowej zlokalizowany jest na chromosomie 2p22-p23 [7-9]. Dziedziczenie jest autosomalne recesywne.

Charakterystyka kliniczna

Wrodzona ksantynuria może zostać rozpoznana u chorych w każdym wieku, od kilku miesięcy do powyżej siedemdziesięciu lat. U co najmniej połowy pacjentów pozostaje bezobjawowa przez całe życie. Pozostali prezentują objawy, które są wynikiem gromadzenia się w płynach ustrojowych wysoce nierozpuszczalnej ksantyny. Najczęstszym objawem/ powikłaniem klinicznym są kamienie w układzie moczowym, które mogą prowadzić do krwiomoczu, krystalurii, kolki nerkowej i (rzadko) ostrej niewydolności nerek [10-12]. Czyste złogi ksantynowe są z reguły złogami niecieniującymi, nieuwidoczniającymi się na przeglądowych zdjęciach rentgenowskich, i mogą przypominać kamienie kwasu moczowego w tomografii komputerowej [13]. Złogi te jednak, szczególnie u małych dzieci, często zawierają sole wapniowe w związku z towarzyszącą hiperkalciurią i mogą być łatwo wykryte badaniem rentgenowskim czy ultrasonograficznym. Typową lokalizacją kamieni jest górna część układu moczowego, chociaż opisano również kamienie w pęcherzu moczowym [14]. Powtarzające się epizody tworzenia kamieni predyspo Charakterystyka kliniczna Wrodzona ksantynuria może zostać rozpoznana u chorych w każdym wieku, od kilku miesięcy do powyżej siedemdziesięciu lat. U co najmniej połowy pacjentów pozostaje bezobjawowa przez całe życie. Pozostali prezentują objawy, które są wynikiem gromadzenia się w płynach ustrojowych wysoce nierozpuszczalnej ksantyny. Najczęstszym objawem/ powikłaniem klinicznym są kamienie w układzie moczowym, które mogą prowadzić do krwiomoczu, krystalurii, kolki nerkowej i (rzadko) ostrej niewydolności nerek [10-12]. Czyste złogi ksantynowe są z reguły złogami niecieniującymi, nieuwidoczniającymi się na przeglądowych zdjęciach rentgenowskich, i mogą przypominać kamienie kwasu moczowego w tomografii komputerowej [13]. Złogi te jednak, szczególnie u małych dzieci, często zawierają sole wapniowe w związku z towarzyszącą hiperkalciurią i mogą być łatwo wykryte badaniem rentgenowskim czy ultrasonograficznym. Typową lokalizacją kamieni jest górna część układu moczowego, chociaż opisano również kamienie w pęcherzu moczowym [14]. Powtarzające się epizody tworzenia kamieni predysponują do nawracających infekcji dróg moczowych oraz mogą prowadzić do wodonercza, przewlekłej niewydolności nerek, a nawet zgonu z powodu mocznicy. Noworodki prezentują niespecyficzne objawy, takie jak rozdrażnienie, brak przyrostu masy ciała; mogą występować problemy z karmieniem. Połowa pacjentów z objawami ze strony układu moczowego jest diagnozowanych przed dziesiątym rokiem życia. Inne konsekwencje odkładania się ksantyny obejmują bóle i kurcze mięśniowe, opisane w kilku przypadkach w literaturze [15,16]. Objawy te mogą zostać wywołane przez forsowny wysiłek fizyczny, który zwiększa przemiany nukleotydów w mięśniach. U niektórych pacjentów obserwowano również nawracające bóle stawów [17].

Charakterystyka biochemiczna i diagnostyka

Biochemicznie choroba charakteryzuje się niskim poziomem lub zupełnym brakiem kwasu moczowego w surowicy krwi (poniżej 2,96 µmol/L) oraz w moczu (poniżej 59,5 µmol/L) [18]. Blok metaboliczny powoduje, że końcowymi produktami przemiany puryn stają się hipoksantyna i ksantyna, których poziom w płynach ustrojowych znacznie wzrasta. Ksantyna wydalana z moczem w ilości większej niż hipoksantyna ulega łatwo krystalizacji, ponieważ jest gorzej rozpuszczalna w wodzie. Do jakościowych i ilościowych oznaczeń oksypuryn wykorzystywana jest z reguły wysokosprawna chromatografia cienkowarstwowa (HPLC) (ryc. 2) [19].

Diagnostyka różnicowa pomiędzy izolowaną typem I i II deficytu oksyreduktazy ksantynowej opiera się na zdolności organizmu pacjenta do utleniania allopurynolu [20,21]. Substraty specyficzne dla obydwu enzymów częściowo pokrywają się i obydwa mają zdolność do utleniania allopurynolu do oksypurynolu, tiopurynolu do oksytiopurynolu oraz pyrazinamidu do 5-hydroksypyrazinamidu [22,23]. W celu różnicowania wykorzystuje się test obciążenia allopurynolem, oznaczalny poziom oksypurynolu wskazuje na obecność aktywności oksydazy aldehydowej, czyli typ I ksantynurii.

Ponieważ u człowieka enzym znajduje się wyłącznie w błonie śluzowej jelit oraz wątrobie, do oznaczeń enzymatycznych niezbędna jest biopsja. Z powodu inwazyjności metody w większości przypadków rozpoznanie ustalane jest na podstawie stwierdzenia braku kwasu moczowego lub jego bardzo niskiego poziomu w osoczu oraz w moczu, który to kwas zostaje zastąpiony przez ksantynę (i w mniejszym stopniu hipoksantynę) w stosunku około 4:1 [24]. Niedawno udowodniono, że gen XDH jest odpowiedzialny za klasyczną ksantynurię typu I. Zidentyfikowane dotychczas mutacje stwierdzono głównie u pacjentów z tym typem ksantynurii, pochodzących z Japonii oraz Bliskiego Wschodu [18,25,26].

Leczenie

Ponieważ nie jest stosowane leczenie przyczynowe, podstawą terapii pacjentów z kamicą ksantynową jest masywna podaż płynów i stosowanie diety niskopurynowej w celu zmniejszenia produkcji oksypuryn oraz prewencji wytrącania się ksantyny w moczu. Zmiana pH moczu ma nieznaczny wpływ na rozpuszczalność ksantyny i w związku z tym alkalizacja moczu (skuteczna przy hiperurykozurii) nie jest skuteczna.

Dyskusja

Wskazówką nasuwającą podejrzenie ksantynurii nie jest najczęściej analiza kamieni, pomarańczowo-brunatne zabarwienie moczu czy zabarwione na pomarańczowo pieluszki, ale hipourykemia z reguły wykrywana przypadkowo [27]. We wrodzonej ksantynurii stężenie kwasu moczowego jest bardzo niskie lub niewykrywalne, zwłaszcza przy niskopurynowej diecie. Diagnostykę różnicową hipourykemii w przebiegu zaburzeń na szlaku puryn przedstawiono w tabeli I jako cztery pierwsze defekty: klasyczną ksantynurię typu I i II, deficyt kofaktora molibdenowego oraz deficyt fosforylazy nukleozydów purynowych. Dodatkowo, poza defektami na szlaku puryn, obejmuje ona zaburzenia transportu kwasu moczowego w cewce bliższej, takie jak wtórny i pierwotny zespół Fanconiego, pierwotny wrodzony defekt transportera URAT oraz nieliczne przypadki farmakopochodnej hipourykemii. Kamica ksantynowa nie jest specyficzna tylko dla ksantynurii. Może ona rozwinąć się również w rezultacie leczenia ciężkiej hiperurykemii za pomocą allopurinolu w zespole Lesch-Nyhana oraz chorobach mieloproliferacyjnych [28].

Podsumowanie

Wrodzone wady metabolizmu puryn i pirymidyn występują rzadko, a deficyt oksydoreduktazy ksantynowej dotychczas rozpoznano w Polsce u jednej pacjentki [29]. Największa liczba pacjentów została rozpoznana w krajach prowadzących szeroki skrining w kierunku tych defektów, co sugeruje, że w pozostałych krajach świadomość ich istnienia nie jest wystarczająca. Dodatkowo choroby te uważane były dotąd za problem pediatryczny. Obecnie jednak coraz częściej rozpoznawane są także u dorosłych, będąc niejednokrotnie przyczyną zagrażających życiu objawów. Tabela I przedstawia wrodzone wady metabolizmu puryn i pirymidyn, przebiegające z manifestacją nefrologiczną. Obejmuje ona kamicę nerkową: ksantynową (XDH, AO/XDH oraz AO/XDH/SO), 2,8- dihydrohyadeninową (APRT) oraz moczanową (HPRT, HPRTp oraz PRPs), dnę moczanową (FJHN, HPRT, HPRTp, PRPs), krystalurię (XDH, AO/XDH, UMPS, HPRT, HPRTp, APRT) oraz niewydolność nerek. Różnorodność i brak specyficznych objawów powoduje, że wymagana jest diagnostyka wielospecjalistyczna.

piśmiennictwo

  1. Dent CE, Philpot GR, Xanthinuria, An inborn error (or deviation) of metabolism. Lancet 1954, 266 (6804), 182-185.
  2. Harkness RA, Coade SB, Walton KR, Wright D: Xanthine oxidase deficiency and Dalmatian hypouricaemia. Incidence and effect of exercise. J Inherit Metab Dis 1983, 6 (3), 114-120.
  3. Harkness RA, McCreanor GM, Simpson D, MacFadyen IR: Pregnancy in and incidence of xanthine oxidase deficiency. J Inherit Metab Dis 1986, 9 (4), 407-408.
  4. Frayha RA, Salti IS, Arnaout A et al: Hereditary xanthinuria. Report on three patients and short review of the literature. Nephron 1977, 19 (6), 328-332.
  5. Al-Eisa AA, Al-Hunayyan A, Gupta R: Pediatric urolithiasis in Kuwait. Int Urol Nephrol 2002, 33 (1), 3-6.
  6. Gok F, Ichida K, Topaloglu R: Mutational analysis of xanthine dehydrogenase gene in Turkish family with autosomal recessive classical xanthinuria. Nephrol Dial Transplant 2003, 18 (11), 2278-2283.
  7. Xu P, Zhu XL, Huecksteadt TP, Brothman AR: Assignment of human xanthine dehydrogenase gene to chromosome 2p22. Genomics 1994, 23 (1), 289-291.
  8. Rytkonen EM, Halila R, Laan M et al: The human gene for xanthine dehydrogenase (XDH) is located on chromosome band 2p22. Cytogenet Cell Genet 1995, 68 (1-2), 61-3.
  9. Minoshima S, Wang: Mapping of the gene for human xanthine dehydrogenase (oxidase) (XDH) to band to p23 of chromosome 2. Cytogente Cell Genet 1995, 68 (1-2), 52-3.
  10. Bradbury MG, Henderson M, Brocklebank JT, Simmonds HA: Acute renal failure due to xanthine stones. Pediatr Nephrol 1995, 9 (4), 476-477.
  11. Carpenter TO, Lebowitz RL, Nelson D, Bauer S: Hereditary xanthinuria presenting in infancy with nephrolithiasis. J Pediatr 1986, 109 (2), 307-309.
  12. Simmonds HA, Cameron JS, Barratt TM et al: Purine enzyme defects as a cause of acute renal failure in childhood. Pediatr Nephrol 1989, 3 (4), 433-437.
  13. Pais VM, Lowe G, Lallas CD et al: Xanthine urolithiasis. Urology 2006, 67 (5), 1084.e9-11.
  14. Kiss A, Berenyl M, Csontai A: Xanthine stone in the urinary bladder of a male child. Urol Int 1999, 63, 242-244.
  15. Chalmers RA, Watts RW, Bitensky L, Chayen J: Microscopic studies on crystals in skeletal muscle from two cases of xanthinuria. J Pathol 1969, 99 (1), 45-46.
  16. Landaas S, Borch K, Aagaard E: A new case with hereditary xanthinuria. Response to exercise. Clin Chim Acta 1989, 181 (2), 119-124.
  17. Delbarre F, Weissenbach R, Auscher C, De Gery A: Attack of gout in a xanthinuric patient. Nouv Presse Med 1973, 2, 2465-2466.
  18. Ichida K, Amaya Y, Kamatani N et al: Identification of two mutations in the human xanthine dehydrogenase gene responsible for classical type 1 xanthinuria. Clin Invest 1997, 99, 2391-2397.
  19. Simmonds HA, Duley JA, Davies PM: Analysis of purines and pyrimidines in blood, urine and other physiological fluids, in Hommes F (ed) Techniques in diagnostic human biochemical genetics, a laboratory manual. Wiley- Liss, New York, 1991, pp. 397-424.
  20. Simmonds HA, Levin B, Cameron JS: Variations in allopurinol metabolism by xanthinuric subjects. Clin Sci Mol Med 1974, 47 (2), 173-178.
  21. Reiter S, Simmonds HA, Zollner N et al: Demonstration of a combined deficiency of xanthine oxidase and aldehyde oxidase in xanthinuric patients not forming oxypurinol. Clin Chim Acta 1990, 187 (3), 221-234.
  22. Moriwaki Y, Yamamoto T, Nasako Y et al: In vitro oxidation of pyrazinamide and allopurinol by rat liver aldehyde oxidase. Biochem Pharmacol 1993, 46 (6), 975-991.
  23. Yamamoto T, Higashino K, Kono N et al: Metabolism of pyrazinamide and allopurinol in hereditary xanthine oxidase deficiency. Clin Chim Acta 1989, 180 (2), 169-175.
  24. Simmonds HA: What is xanthinuria and how do we diagnose it? In, Caring for patients with hereditary and medically-induced xanthine oxidase deficiency (XOD). PUMPA, East Sussex, 2007, pp. 2-5.
  25. Levartovsky D, Lagiel A, Sperling O et al: XDH gene mutation is the underlying cause of classical xanthinuria, a second report. Kidney Int 2000, 57, 2215-2220.
  26. Sakamoto N, Yamamoto T, Moriwaki Y et al: Identification of a new point mutation in the human xanthine dehydrogenase gene responsible for a case of classical type I xanthinuria. Hum Genet 2001, 108, 279-283.
  27. Badertscher E, Robson WL, Leung AK, Trevenen CL: Xanthine calculi presenting at 1 month of age. Eur J Pediatr 1993, 152 (3), 252-254.
  28. Band PR, Silvererg DS, Henderson JF et al: Xanthine nephropathy in a patient with lymphosarcoma treated with allopurinol. N Engl J Med 1970, 283, 354-357.
  29. Jurecka A, Tylki-Szymańska A, Gradowska W i in: Bardzo rzadki przypadek klasycznej ksantynurii (typ I). Reumatologia 2008, 46 (2), 95-98.

adres autorów

Agnieszka Jurecka
Instytut Pomnik – CZD
Klinika Chorób Metabolicznych,
Endokrynologii i Diabetologii
Al. Dzieci Polskich 20
04-730 Warszawa
tel. (022) 815 75 84
ajurecka@gmail.com