autorzy
-
Zbigniew Jabłonowski
- I Klinika Urologii Katedry Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
słowa kluczowe
-
stercz rak stercza chemoprewencja finasteryd badanie PCPT
streszczenie
- W Polsce systematycznie wzrasta liczba nowych zachorowań na raka gruczołu krokowego, osiągając liczbę 7095 w 2005 roku. Szacuje
- się, że w Stanach Zjednoczonych przybywa co roku około 200 000 chorych na raka stercza, spośród których około 90% zostanie
- poddanych leczeniu. Badanie PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) było pierwszą prospektywną, randomizowaną, kontrolowaną
- placebo próbą kliniczną, oceniającą możliwości chemoprewencji raka stercza. Jednakże wstępne wyniki badania wskazywały na częstsze
- występowanie raka stercza o wyższym stopniu złośliwości (high-grade) u mężczyzn zażywających finasteryd. Nowe analizy dotyczące
- badania PCPT wykazują jednak, że finasteryd nie powoduje zwiększenia liczby nowotworów stercza typu high-grade. Ostatnie
- opracowania pochodzące z roku 2008 dowodzą, że finasteryd podawany doustnie przez 7 lat zmniejsza częstość występowania raka
- stercza o około 30%, nie powodując wzrostu zapadalności na raka o wyższym stopniu złośliwości. Przyczyną innej interpretacji badań,
- podanej w roku 2003, okazały się przede wszystkim niewielkie różnice czułości biopsji w obu badanych grupach. Wydaje się, że wyniki
- PCPT mogą stanowić podstawę do dalszych badań na temat chemoprewencji raka stercza.
Chemoprewencja to stosowanie farmakologicznych lub
naturalnych czynników w celu zahamowania lub odwrócenia
procesu kancerogenezy. Koncepcja ta została sformułowana
ponad trzydzieści lat temu. Od tej pory opisano wiele związków,
które wykazują zdolność hamowania wczesnych etapów kancerogenezy
w modelach doświadczalnych [1].
Chemoprewencja powinna poprzedzać proces kancerogenezy
lub ingerować na etapie promocji. W stosunku do ludzi
etapem promocji możemy określić przestrzeń czasową od ekspozycji
na czynnik kancerogenny aż do zdiagnozowania postaci
nowotworu. Okres ten trwa przeciętnie dwadzieścia lat. Z tego
względu chemoprewencja może dotyczyć zarówno ogółu społeczeństwa,
jak i grup zwiększonego ryzyka [2].
Rak stercza to najczęściej wykrywany w krajach Europy
zachodniej i USA nowotwór złośliwy u mężczyzn. Szacuje się,
że w Stanach Zjednoczonych przybywa co roku około 200 000
nowych chorych na raka stercza, spośród których aż 90%
zostanie poddanych leczeniu [3]. Jeden na siedmiu mężczyznw tym kraju będzie miał wykrytego raka stercza w czasie swojego życia [4]. W Polsce systematycznie wzrasta liczba nowych
zachorowań na raka gruczołu krokowego, osiągając liczbę
7095 w 2005 roku [5]. Liczby chorych leczonych radykalnie
z powodu raka stercza w Polsce również stopniowo zwiększają
się [6]. Zagadnienia diagnostyki i leczenia tej choroby stanowią
niezwykle istotny problem dla instytucji zajmujących się
ochroną zdrowia. Ocena skuteczności badań przesiewowych
jest niejednoznaczna, a ich wpływ na zmniejszenie się śmiertelności
związanej z rakiem stercza – niepotwierdzony. Stale
wzrastają natomiast ludzkie i ekonomiczne koszty leczenia tego
nowotworu. Coraz częściej więc zwraca się uwagę na potencjalne
przynajmniej możliwości zapobiegania temu schorzeniu.
Perspektywa zmniejszenia zachorowalności na raka stercza
na skutek stosowania określonych środków farmakologicznych
wydaje się bardziej obiecująca niż efekty osiągane w wyniku
stosowania coraz agresywniejszego screeningu i wynikającego
z niego leczenia [7].
Różnice geograficzne rozpowszechnienia raka stercza oraz
zwiększająca się zapadalność na ten nowotwór wśród imigrantów
przybywających do krajów o dużej liczbie zachorowań
pozwala przypuszczać, że szeroko rozumiany styl życia odgrywa
rolę w zachorowalności na raka gruczołu krokowego [7,8].
Terminem „styl życia” określić można całość zachowań obejmujących
nawyki żywieniowe, aktywność fizyczną, nawyk palenia
tytoniu i wiele innych czynników środowiskowych. Uważa się,
że zmiana diety, do której dochodzi u przybyszów z krajów
azjatyckich emigrujących do USA i Europy Zachodniej, może
odpowiadać za wzrost liczby zachorowań na raka stercza w tej
populacji [7,8]. Spośród składników diety zwrócono uwagę
na zawartość kwasów tłuszczowych i błonnika oraz soi w pożywieniu
[7,8]. Uważa się, że zwiększona konsumpcja nasyconych
kwasów tłuszczowych przy zmniejszonym spożyciu błonnika
może powodować długotrwałą stymulację organizmu androgenami
i przyczynić się do zwiększenia ryzyka wystąpienia raka
stercza [7]. Fitoestrogeny zawarte w soi mają również odgrywać
rolę ograniczającą rozpowszechnienie raka tego narządu [7].
Niektórzy autorzy dowodzą skuteczności stosowania genisteiny,
głównego fitoestrogenu sojowego, który swoje prewencyjne
działanie wywierać ma poprzez hamowanie kinazy tyrozynowej
i wywieranie efektu antyestrogenowego. Skuteczność tego
rodzaju preparatów testowana jest dotychczas jedynie na zwierzętach
[8].
Spośród innych substancji o potencjalnie chemoprewencyjnym
działaniu w odniesieniu do raka stercza wymienia się selen,
witaminy E i D, karotenoidy, niesterydowe leki przeciwzapalne,
statyny oraz przede wszystkim inhibitory 5α-reduktazy [7,9].
Pewne nadzieje wiąże się z wynikami badania SELECT
(Selenium and Vitamin E Comparison Trial), które rozpoczęło się
w roku 2001 i ma być prowadzone przez co najmniej dwanaście
lat, obejmując 32 000 mężczyzn, ale jego wstępne nawet
wyniki nie są jeszcze znane [7].
Inhibitory 5α-reduktazy powodują obniżenie stężenia dihydrotestosteronu
i nieco podnoszą poziom testosteronu w obrębie
gruczołu krokowego [7,10]. Pierwszy z nich, finasteryd,
powoduje selektywne hamowanie 5α-reduktazy typu 2, natomiast
dutasteryd jest inhibitorem obu typów 1 i 2 tego enzymu.
Oba leki zarejestrowane zostały w leczeniu łagodnego rozrostu
stercza, z oboma też wiąże się nadzieje w odniesieniu do chemoprewencji
raka gruczołu krokowego [10,11,12]. Dutasteryd
pozostaje przedmiotem badań klinicznych, spośród których najlepiej
znanym jest badanie REDUCE (Reduction by Dutasteride
of Prostate Cancer Events), którego wyniki poznamy w następnych
latach [13,14].
Najlepiej udokumentowanym badaniem, zajmującym się
oceną wpływu farmaceutyku na zapobieganie powstawania
raka gruczołu krokowego, jest Prostate Cancer Prevention
Trial (PCPT). Badanie to było pierwszą prospektywną, randomizowaną,
kontrolowaną placebo próbą kliniczną oceniającą
możliwości chemoprewencji raka stercza [15]. Testowaną substancją
był finasteryd, selektywny inhibitor 5α-reduktazy typu
2. Badanie PCPT prowadzone było w Stanach Zjednoczonych
przez Southwest Oncology Group (SWOG) i obejmowało
18 882 mężczyzn otrzymujących placebo (N=9459) lub finasteryd
w dziennej dawce 5 mg (N=9423) przez siedem lat.
Do badania włączani byli mężczyźni powyżej 55. roku życia,
u których wartości PSA nie przekraczały 3 ng/ml i nie stwierdzano
odchyleń w badaniu per rectum (DRE – digital rectal examination)
W czasie trwania badania u chorych przeprowadzano
biopsje stercza. Wskazanie do biopsji stanowiło podwyższenie
PSA albo wystąpienie nieprawidłowości w badaniu per rectum.
Podwyższone PSA rozumiane było jako wartość przekraczająca 4
ng/ml w grupie otrzymującej placebo, albo też odpowiednia dla
niej niższa wartość u mężczyzn zażywających finasteryd. Liczba
biopsji wykonywanych corocznie w czasie trwania badania nie
różniła się statystycznie znamiennie w obu grupach. Niezwykle
ważną cechę badania PCPT stanowiła konieczność wykonania
biopsji stercza u wszystkich jego uczestników z prawidłowym
wynikiem badania DRE i niepodwyższonym poziomem PSA
na zakończenie okresu obserwacji [15]. Niezależny Komitet
Monitorowania Bezpieczeństwa i Wyników Badań (Data and
Safety Monitoring Committee) zalecił wcześniejsze niż planowano
zakończenie badania, stwierdzając spełnienie jego celów:
dowiedziono, że finasteryd zmniejsza ryzyko wystąpienia raka
stercza o 25%. Jednakże dostępne wyniki wskazywały jednocześnie
na częstsze występowanie raka stercza o wyższym stopniu
złośliwości (high-grade) u mężczyzn zażywających finasteryd
[16]. Rak typu high-grade definiowany był jako osiągający ≥7
punktów w skali Gleasona. Ten rodzaj nowotworu wykryty
został u niewielkiej grupy badanych, jednak potencjalne ryzyko
wystąpienia choroby o bardziej agresywnym przebiegu doprowadziło
do zaniechania stosowania finasterydu w zapobieganiu
raka gruczołu krokowego.
Wyniki będące podstawą powyższych wniosków uzyskane
zostały na podstawie oceny danych zebranych do dnia 19
marca 2003 roku. Dalsze dane gromadzone były jednak aż
do czasu zaplanowanego „odślepienia” badania, które nastąpiło
w dniu 23 czerwca 2003 roku. Pozwoliło to na uzyskanie
informacji o kolejnych 838 mężczyznach. Następne opracowania,
które powstały w bieżącym roku po kompleksowej ocenie
zgromadzonych danych uzyskanych łącznie na podstawie siedmioletnich
obserwacji 10 182 osób, które ukończyły badanie
wskazują na niezwykłą istotność jego rezultatów [4].
Dwie kluczowe wątpliwości pojawiające się po wstępnym
opracowaniu wyników brzmiały następująco: 1. Czy nowotwory,
których ryzyko wystąpienia jest zmniejszone przez finasteryd
mają znaczenie kliniczne? 2. Czy rzeczywiście stosowanie finasterydu
sprzyja rozwijaniu się nowotworu o wyższym stopniu
złośliwości?
W celu wyjaśnienia tych zagadnień dokonano w ostatnim
roku ponownej oceny histopatologicznej preparatów biopsyjnych
uzyskanych od uczestników badania. Oceniono również
i porównano z preparatami biopsyjnymi materiały tkankowe
uzyskane z prostatektomii radykalnych, wykonanych u tych
uczestników badania, u których wykryto nowotwór gruczołu
krokowego. Próbki podzielono na trzy grupy według punktacji
Gleasona: Gleasona ≤6, Gleasona =7, Gleasona ≥8 pkt.
Przyporządkowano również nowotwory do grupy „istotnej” lub
„nieistotnej”, klinicznie stosując dwie definicje tejże istotności.
Według pierwszej z tych definicji nowotworem „nieistotnym”
klinicznie był rak stercza, nieprzekraczający stopnia T1c, przy
gęstości PSA (PSA density) <0,15 ng/ml i punktacji Gleasona
≤6. Druga definicja określała nowotwór „nieistotny” klinicznie
jako wykryty w mniej niż trzech skrawkach biopsyjnych i zajmujący
do 50% objętości lub mniej niż 3 mm jakiegokolwiek
skrawka [17].
Stosując kryteria pierwszej definicji oceniono, że 27,7%
preparatów uzyskanych od mężczyzn zażywających placebo oraz 19,9% preparatów z grupy przyjmującej finasteryd należy zakwalifikować do raków nieistotnych klinicznie. Według kryteriów
drugiej definicji nieistotnymi klinicznie okazało się 30,5%
raków wykrytych u mężczyzn, którym podawano placebo,
i 21,4% raków stwierdzonych u chorych leczonych finasterydem
[17,18]. Dane te są porównywalne do większości serii
uzyskanych po prostatektomii (u chorych niebędących uczestnikami
badania PCPT) i przeczą zarzutom o większym odsetku
nieistotnych klinicznie nowotworów, które miałyby być wykrywane
u chorych leczonych finasterydem.
Dodatkowo autorzy przytaczanego opracowania ocenili częstość
występowania raka w skrawkach biopsyjnych w odniesieniu
do odpowiednich poziomów PSA. Ponieważ każdy uczestnik
badania miał w czasie jego trwania wykonaną biopsję stercza,
aż 48,4% mężczyzn, u których wykryto obecność raka, nie
miało stwierdzanych nieprawidłowości w badaniu per rectum
ani wartości PSA przekraczających 4 ng/ml. Częstość wykrywania
nowotworów istotnych klinicznie wzrastała w wyższych
przedziałach wartości PSA, ale nawet u chorych z PSA <1 ng/
ml aż u 15,6% pacjentów wykryto raka osiągającego ≥7 punktów
w skali Gleasona. Odsetek raków nieistotnych klinicznie
oceniony w poszczególnych przedziałach PSA wynosił: 51,7%
(PSA, 0-1 ng/ml), 33,7% (PSA, 1,1-2,5 ng/ml), 17,8% (PSA, 2,6-
4,0 ng/ml) oraz 11,7% (PSA, 4,1-10 ng/ml). Odwrotnie, ryzyko
wystąpienia raka o dużym stopniu złośliwości (high-grade)
ocenione zostało w poszczególnych grupach odpowiednio na:
15,6%, 37,9%, 49,1% oraz 52,4% [17]. Powyższe dane mogą
sugerować stosowanie wartości PSA =2,5 ng/ml, zamiast 4 ng/
ml, jako lepiej odzwierciedlającej ryzyko obecności istotnego
klinicznie raka gruczołu krokowego. Dane te zwracają również
uwagę na stary dylemat związany z oznaczaniem PSA: stosowanie
niższych wartości granicznych tego markera zwiększa
odsetek nieistotnych klinicznie nowotworów stercza wykrytych
w czasie biopsji, natomiast wyższe wartości odcinające
zwiększają szanse wykrycia raka istotnego klinicznie, ale mogą
zmniejszyć szanse wyleczenia chorego.
Aby odpowiedzieć na najistotniejsze pytanie, jakie nasuwało
się po wstępnej ocenie dostępnego materiału, czy finasteryd
sprzyja rozwojowi raka stercza o wysokim stopniu złośliwości,
dokonano trzech analiz statystycznych w oparciu o pełniejsze
dane. Analizy te miały na celu:
1. Oszacowanie częstości występowania raka stercza
u uczestników badania przy założeniu, że każdy z nich spełnił
kryteria końcowe protokołu,
2. Oszacowanie częstości występowania raka stercza typu
high-grade z wykorzystaniem danych uzyskanych po wykonaniu
pięciuset prostatektomii radykalnych u uczestników badania,
3. Dokonanie oceny wpływu czułości biopsji stercza na częstość
wykrywania raka tego narządu [4,18].
Dla przeprowadzenia pierwszej z analiz stworzono model
pozwalający przyporządkować pacjentów, u których nie wykonano
biopsji stercza, do poszczególnych grup. Wyznaczono
zmienne będące podstawą odpowiedniej kwalifikacji: ramię
badania (placebo/finasteryd), wiek, rasa, wartość PSA, wywiad
rodzinny w kierunku raka stercza. Na tej podstawie rozszerzono
oceniane grupy: 1. placebo, z pierwotnie ocenionych 5223
do 8024 osób i 2. finasteryd – z 4959 do 7966 mężczyzn. Na tej
podstawie ustalono odsetek chorych na raka stercza, który
zmienił się w grupie z placebo z 22,9% na 21,1%, zaś w grupie
otrzymującej finasteryd z 16,6% na 14,7%. Analogicznie
oceniono częstość występowania raka typu high-grade, uzyskując
wyniki w grupie z placebo: 4,2%, (poprzednio 4,8%),
a w grupie z finasterydem: 4,8% (poprzednio – 5,8%). Ryzyko
wystąpienia raka high-grade u chorych zażywających finasteryd
na podstawie nowej analizy uwzględniającej brakujące dane
zmieniło się z 21% (znamienne statystycznie) na 14% (nieznamienne
statystycznie, p=0,12) [4,18].
Druga analiza uwzględniła dane histopatologiczne uzyskane
po prostatektomii radykalnej przeprowadzonej u pięciuset
chorych – uczestników badania PCPT. Celem analizy było
oszacowanie częstości występowania raka typu high-grade
przy założeniu, że wszyscy chorzy, u których w czasie biopsji
wykryto raka stercza, zostaliby poddani operacji wycięcia gruczołu
krokowego. Oceniono, że przy takim założeniu wykryto
by 658 przypadków raka typu high-grade w grupie z placebo
(8,2%) i tylko 478 przypadków tego typu raka w grupie stosujących
finasteryd (6%). Oszacowano, że stosowanie finasterydu
zmniejsza ryzyko wystąpienia raka w każdym zakresie skali
Gleasona: w przypadku niższych stopni (Gleasona ≤6) – o 34%;
(p≤0,0001) zaś dla stopni wyższych (Gleasona ≥7) – o 27 %;
(p=0,02) [4,18].
W trzeciej zastosowanej analizie wykorzystano dane uzyskane
z oceny preparatów po prostatektomii, dowodzące większej
czułości biopsji u chorych leczonych finasterydem [4,19]. Działo
się tak prawdopodobnie dlatego, że u chorych leczonych finasterydem
dochodziło do zmniejszenia się objętości gruczołu
krokowego – średnio o 24% oraz do podwyższenia gęstości
pobieranych próbek w czasie biopsji stercza (oznaczającej średnią
ilość próbek na 1 mililitr objętości gruczołu krokowego –
prostate biopsy sampling density) średnio o 27%. W przedziale
czułości biopsji od 50 do 100% nie stwierdzono obecności
żadnych danych, które przemawiałyby za tym, że finasteryd
może zwiększyć częstość występowania raka typu high-grade.
W obrębie obu ocenianych ramion badania (placebo/finasteryd)
częstość występowania raka tego typu nie różniła się statystycznie
znamiennie [4,20].
Badacze dokonujący powyższych ocen przekonują,
że pacjenci będący poddawani badaniom przesiewowym w kierunku
raka stercza powinni być informowani o możliwości
zmniejszenia ryzyka zachorowania o co najmniej 25% przy
zastosowaniu finasterydu w dziennej dawce 5 mg. Podkreślają,
że lek ten wywiera inne, wcześniej dowiedzione, pozytywne
działania na układ moczowy, zmniejszając liczbę parć naglących,
częstość oddawania moczu, objętość zalegającego moczu
i objawy zapalenia gruczołu krokowego. Pamiętać jednak należy
o objawach ubocznych, spośród których obserwowane były
najczęściej zaburzenia wzwodu, obniżenie libido, zmniejszenie
objętości ejakulatu i ginekomastia [15]. W czasie niezwykle
interesującej sesji zatytułowanej ”The PCPT trial: why is no one
using finasteride?”, która odbyła się w Orlando na Florydzie
w maju 2008 r. w czasie obrad 103. Kongresu Amerykańskiego
Towarzystwa Urologicznego, profesor Thompson zdecydowanie
i rzeczowo optował na rzecz szerszego stosowania tego leku
w prewencji raka stercza.
W opozycji do zwolenników uwzględnienia inhibitorów
5α-reduktazy w zapobieganiu rozwojowi raka stercza pozostaje
profesor Patrick C. Walsh, który uważa, że szerokie zastosowanie
finasterydu jako leku mającego zapobiegać rakowi stercza,
prawdopodobnie nie przyczyni się do zmniejszenia śmiertelności
spowodowanej tym nowotworem [21].
Pozytywnie do nowych doniesień odnosi się natomiast
profesor Christopher Logothetis z Anderson Cancer Center,
University of Texas w Houston. Podkreśla, że przytaczane dane
przynoszą mocne dowody skuteczności stosowania finasterydu
w prewencji raka stercza, a większość nowotworów, którym
udało się w ten sposób zapobiec, to raki istotne klinicznie.
Dodaje, że objawy uboczne obserwowane u chorych, którzy
stosowali finasteryd są odwracalne, dlatego też środek ten
– oceniony jako skuteczny i bezpieczny – powinien być proponowany
mężczyznom należącym do grup zwiększonego ryzyka
zachorowania na raka stercza [18].
Profesor Steven Kaplan z Weill Cornell Medical College
w Nowym Jorku wskazuje na potrzebę prowadzenia dalszych
badań zaprojektowanych tak, aby można było stosować finasteryd
lub podobne substancje u chorych z rozpoznanym rakiem
gruczołu krokowego. Jeśliby u chorych na raka stercza można
było doprowadzić takim postępowaniem do trwałego obniżenia
poziomu PSA, wówczas, według autora, tacy chorzy nie
wymagaliby innego leczenia [3]. Podwyższone wartości PSA
miałyby wynikać niejako „z tła”, jakim jest powiększony gruczoł
krokowy, zaś rak stercza można by wówczas ocenić jako
wykryty przez przypadek i niewymagający terapii. Autor uważa,
że leki należące do inhibitorów 5α-reduktazy, mogą zacząć
odgrywać rolę w identyfikowaniu chorych, u których leczenie
jest rzeczywiście niezbędne i przyczynić się do indywidualizacji
postępowania [3,15].
piśmiennictwo
- Sporn MB: New agents for chemoprevention of prostate cancer. Eur Urol 1999, 35, 420-423.
- Leach R, Pollock B, Basler J et al: Chemoprevention of prostate cancer. Focus on key opportunities and clinical trials. Urol Clin North Am. 2003, 30 (2), 227-237.
- Paradigm Shift in the Primary Prevention of Prostate Cancer, Reanalysis of the PCPT Data. A Report from the 103rd Annual Meeting of the American Urological Association Orlando/May 17-22, 2008, Medical Frontiers International.
- Redman MW, Tangen CM, Goodman PJ et al: Finasteride does not increase the risk of high-grade prostate cancer, a bias-adjusted modeling approach. Cancer Prev Res 2008, Online First 2008, 10.1158/1940-6207. CAPR-08-0092.
- Raporty Centrum Onkologii, http//85.128.14.124/krn
- Dobruch J, Borówka A, Antoniewicz AA, Chłosta P: Prostatektomia radykalna w Polsce. Urol Pol 2005, 58, 2, 108-111.
- Brawley OW, Barnes ST: Potential agents for prostate cancer chemoprevention. Epidemiol Rev 2001, 23, 1, 168-172.
- Wang J, Eltoum IE, Lamartiniere CA: Genistein chemoprevention of prostate cancer in TRAMP mice. J Carcinog 2007, 16, 6, 3.
- Bonovas S, Filioussi K, Sitaras NM: Statin use and the risk of prostate cancer, a metaanalysis of 6 randomized clinical trials and 13 observational studies. Int J Cancer 2008, 15, 123, 899-904.
- Tindall DJ, Rittmaster RS: The rationale for inhibiting 5 alpha-reductase isoenzymes in the prevention and treatment of prostate cancer. J Urol 2008, 179, 4, 1235-1242.
- Festuccia C, Gravina GL, Muzi P et al: Effects of dutasteride on prostate carcinoma primary cultures, a comparative study with finasteride and MK386. J Urol 2008, 180, 1, 367-372.
- McCrohan MA, Morrissey C, O’Keane C, et al: Effects of the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride on apoptosis in primary cultures of prostate cancer epithelial cells and cell lines. Cancer 2006, 106, 12, 2743-2752.
- Gomella LG: Chemoprevention using dutasteride, the REDUCE trial. Curr Opin Urol 2005, 15, 1, 29-32.
- Musquera M, Fleshner NE, Finelli A, Zlotta AR: The REDUCE trial, chemoprevention in prostate cancer using a dual 5alpha-reductase inhibitor, dutasteride. Expert Rev Anticancer Ther 2008, 8, 7, 1073-1079.
- Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM et al: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003, 349, 215-224.
- Scardino PT: The prevention of prostate cancer-the dilemma continues. N Engl J Med 2003, 349, 297-299.
- Lucia MS, Darke AK, Goodman PJ et al: Pathologic characteristics of cancers detected in the prostate cancer prevention trial, implications for prostate cancer detection and chemoprevention. Cancer Prev Res 2008, Online First 2008, 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0078.
- Logothetis CJ, Schellhammer PF: High-grade prostate cancer and the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer Prev Res 2008, Online First 2008, 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0085.
- D’Amico AV, Barry MJ: Prostate cancer prevention and finasteride. J Urol 2006, 176, 5, 2010-2013.
- 12. Lucia MS, Epstein JL, Goodman PJ et al: Finasteride and high-grade prostate cancer in the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst 2007, 99, 1375-1383.
- Walsh PC: Implications of the prostate cancer prevention trial, a decision analysis model of survival outcomes. J Urol 2005, 174, 1293-1294.
adres autorów
Zbigniew Jabłonowski
I Klinika Urologii UM
ul. Żeromskiego 113
90-549 Łódź
tel. (042) 636 82 14
zby_szek@tlen.pl
|