english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Operacje NSS u chorych z nowotworem nerek pT1a są od kilku lat standardem postępowania chirurgicznego. Jest to następstwem wysoce pozytywnej oceny radykalności onkologicznej takiego postępowania, jak i ochronnego wpływu na czynność operowanych nerek tak po pięciu, jak i po dziesięciu latach po NSS [1]. W okresie kilku ostatnich lat obserwuje się tendencje do znacznego rozszerzenia wskazań dotychczas obowiązujących w NSS [2,3]. Nie wypracowano jeszcze jednego ogólnie obowiązującego poglądu na graniczną wielkość guza, która bezpiecznie kwalifikowałaby chorego do tego typu operacji [4]. Wielu autorów uważa, że rozszerzenie wskazań do NSS na coraz większe guzy wpływa na wzrost odsetka powikłań operacyjnych, wyższą progresję zmian nowotworowych i obniżenie odsetka odległych przeżyć [5]. Rodzi się pytanie, czy obok wzrastającej liczby chorych operowanych ze wskazań przymusowych (często również z mierną niewydolnością nerek), guzy pT1b i pT2 są istotnym czynnikiem ryzyka progresji nowotworowej [6,7]. Ukazujące się w ostatnich 3-4 latach doniesienia o dobrych wynikach NSS w guzach o średnicy powyżej 5 cm, a nawet 7 cm, przeczą tej tezie [2,3]. Celem pracy jest ocena wpływu wielkości guza na wyniki operacji NSS u chorych z przedoperacyjnym rozpoznaniem nowotworu nerki pT1.

Materiał i metoda

Analizie poddano 195 chorych, u których wykonano NSS w okresie 01.1988-10.2007 r. w Klinice Urologii w Zabrzu. Chorych podzielono na trzy grupy w zależności od średnicy guza mierzonego po operacji. W grupie I było osiemdziesięciu dwóch chorych z guzem do 3 cm średnicy. W II – siedemdziesięciu sześciu z guzem 3-5 cm, a w III – trzydziestu siedmiu chorych z guzem powyżej 5 cm średnicy. Wśród analizowanych chorych było stu czterdziestu ośmiu chorych (75,9%) z guzem pT1a, 43 (22,1%) z guzem pT1b, dwóch (1%) z guzem pT2 i dwóch z guzem pT3b. Pośród wszystkich chorych trzydziestu siedmiu (18,9%) było operowanych ze wskazań przymusowych, tzn. guz jedynej nerki lub obustronny jednoczasowy guz nerki. W tej grupie było piętnastu (7,7%) chorych z pT1b-3a, z tego czterech (2%) miało guz pT2-3a.

Tak przed, jak i po operacji czas i rodzaj badań kontrolnych wykonywano zgodnie z zaleceniami EORTC.GU GROUP [Protocol 30904 (European Organization for Research and Treatment of Cancer-Genito-Urinary Group)]. U dwudziestu dziewięciu 29 (14,9%) operowanych zabieg wykonano laparoskopowo, u pozostałych z dojścia zaotrzewnowego. Chorych w wymienionych grupach porównano między sobą pod względem: progresji nowotworu, odsetka przeżyć sześcioletnich oraz niewydolności nerek. Porównano ryzyko progresji związane z wiekiem, płcią, przebiegiem choroby, rodzajem NSS, stopniem dojrzałości komórkowej oraz typem morfologicznej budowy guza. Stężenie kreatyniny we krwi powyżej 140 μmol/l przyjęto jako graniczne dla wydolności nerek. Za stopień dojrzałości komórkowej guza G0 przyjęto uważać chorych z guzami niezłośliwymi (onkocytoma, angiomyolipoma) oraz zmiany nienowotworowe (torbiele, włókniaki itp.).

Analizę statystyczną wykonano na podstawie pakietu STATISTICA wersja 6.0 Soft Word, używając testów: t-Studenta, dwustronnego dokładnego testu Fischera-Snedecora przy poziomie istotności p=0,05. Czas prognozowanego przeżycia oceniono na podstawie krzywych Kaplana-Meiera.

Wyniki

Analizą objęto stu dziewięćdziesięciu pięciu chorych, w tym stu siedmiu (54,1%) mężczyzn i osiemdziesiąt osiem (45,9%) kobiet, w wieku od 25-76 lat (średnio 57,7 roku). Czas obserwacji wynosił od 5 do 240 miesięcy (średnio 75,3 mies.). Wielkość operowanych guzów wynosiła od 1,3 do 13 cm (średnio 3,95 cm). W czasie obserwacji zmarło dziewiętnastu chorych (9,7%), w tym piętnastu (7,6%) z przyczyn nowotworowych. Odsetek przeżycia ogólnego po średnio 75 miesiącach wynosił 90,4%, swoistego nowotworowo – 92,4%, zaś bez progresji – 91,3%. Pooperacyjną niewydolność nerek stwierdzono u 6,1% operowanych. W odniesieniu do porównywalnych grup różnice istotne statystycznie stwierdzono między III a I grupą (tab. I).

Uwidoczniły się również różnice statystyczne odsetka ponad sześcioletniego przeżycia: ogólnego, swoistego nowotworowo oraz bez progresji. Odpowiednio: grupa I – 95,2%, 96,3%, 95,2%; II grupa – 90,6%, 93,4%, 95,4%; III grupa – 78,4%, 81,1%, 86,5% (ryc. 1). Analiza wykazała, że odsetek guzów niezłośliwych (G0) spadał wraz ze wzrostem wymiaru guza: 13,4%; 11,8%; 10,8%. Różnice te nie są jednak istotne statystycznie. Odwrotnie zachowują się chorzy z G3-4, odsetek których wzrasta istotnie wraz z wielkością operowanych guzów: 2,4% – 9,2% – 16,2% (I – III p=0,017; II – I p=0,041).

W tabeli II porównano czas przeżycia ogólnego po NSS w odniesieniu do wymienionych wyżej czynników ryzyka progresji. Różnice istotne statystycznie uwidoczniły się pomiędzy czasem przeżycia chorych operowanych ze wskazań przymusowych między I a III grupą, po ekskawacji I, II – III grupa.

Jednocześnie widoczne są istotne różnice w czasie przeżycia w obrębie tych samych grup. W I grupie między chorymi po ekskawacji i resekcji oraz u chorych z G0 a G1 i G2. W II grupie między chorymi z rozpoznaniem objawowym i bezobjawowym, leczonymi ze wskazań przymusowych i względnych, po ekskawacji i resekcji oraz u chorych z G3-4 a G1 i G2. W III grupie wystąpiły różnice między leczonymi przymusowo oraz leczonymi ze wskazań względnych, a także odwrotnie niż w poprzednich grupach – wyższy odsetek przeżycia po resekcji niż po ekskawacji. Różnice w czasie przeżycia widoczne są również w odniesieniu do typu morfologicznego guza, ale jedynie chorzy z guzem jasnokomórkowym stanowią liczebność porównywalną statystycznie, a w tej podgrupie istotnych różnic nie ma (tab. II).

W tabeli III porównano odsetek zgonów i progresji dla analizowanych czynników ryzyka w porównywanych grupach chorych. Zbyt małe bezwzględne liczebności tych zdarzeń nie pozwalają w większości grup na porównawczą analizę statystyczną. Narastający odsetek progresji i zgonów wraz ze wzrostem guza oddaje wyraźnie zaznaczone tendencje. Na podkreślenie zasługują duże różnice odsetkowe u chorych między objawowym i bezobjawowym rozpoznaniem chorych z G1 vs G2 i G3-4, oraz leczonych ze wskazań przymusowych i względnych.

Odsetek powikłań po NSS w porównywanych grupach wynosił 6,1%, 3,9% i 21% odpowiednio (p=0,22 I, II vs III grupa). Łącznie było to szesnastu chorych (8,2%), w tym niewydolność nerek wystąpiła u dwunastu chorych (6,1%) odpowiednio: 2,4%, 3,9%, 18,9%. Wtórne nefrektomie wykonano u dziesięciu (5,1%) chorych, w tym u dziewięciu (4,6%) po wznowie miejscowej. Wśród dwudziestu dziewięciu chorych po laparoskopowym NSS (L NSS) czas obserwacji wynosił 58,3 miesiąca, progresja 0%, a odsetek przeżycia 100% przy guzach wielkości średnio 2,85 cm.

Dyskusja

Trwające od wielu lat dyskusje na temat wpływu wielkości guza na progresję i odległe wyniki leczenia nie zostały jak dotąd zakończone ostatecznymi wnioskami [8]. W kilkunastu ostatnich latach poprawiła się diametralnie wykrywalność guzów nerek. Większość rozpoznawanych obecnie guzów to guzy małe, najczęściej bez- lub skąpoobjawowe, często rozpoznawane przypadkowo. Fakty te wymusiły zmiany sposobu leczenia tych guzów. Coraz częściej sposobem tym jest operacja organooszczędzająca nerki (NSS) tak otwarta, jak i laparoskopowa [9]. W założeniu swym NSS ma usunąć guz z ilością otaczającego miąższu adekwatną do wielkości guza. W odróżnieniu do nefrektomii wykonywanej niezależnie od rozmiarów guza [10].

Eschwege i wsp., oceniając siedemdziesięciu czterech chorych po nefrektomii z guzem do 3 cm średnicy, stwierdzili u dwunastu z nich klinicznie zaawansowanie pT3a, a u pięciu odległe przerzuty [10]. Ljungberg i wsp. nie stwierdzili różnic w odsetku diploidalnych i niediploidalnych guzów w zależności od jego wielkości [8]. Spośród innych autorów negujących rolę wielkości guza w progresji nowotworowej na uwagę zasługuje praca Patarda i wsp. Autorzy ci na podstawie oceny 1048 chorych z ośmiu akademickich ośrodków uzyskali taki sam odsetek pięcioletnich przeżyć chorych z guzami do i powyżej 4 cm średnicy [1].

Od około 4-5 lat część autorów podaje wyniki NSS wykonywanych u chorych z guzami pT1b, a nawet pT2. W 2004 roku Leibovich i wsp., porównując wyniki w guzach do 4 cm i w grupie 4-7 cm u dziewięćdziesięciu jeden chorych po NSS z ośmiuset czterdziestu jeden po radykalnej nefrektomii, stwierdzili podobny odsetek przeżyć nowotworowo swoistych (98% vs 88%), bez przerzutów (94% vs 83%) oraz bez wznowy miejsco-wej (94% vs 98%). Nie stwierdzili również różnic w takich czynnikach prognostycznych, jak stopień martwicy guza (p=0,43) czy budowa morfologiczna (p=0,27) [3].

Zisman i wsp. na podstawie podobnych badań u sześciuset sześćdziesięciu jeden chorych nie znaleźli różnicy w odsetku przeżycia ogólnego i swoistego po pięciu latach po NSS pomiędzy chorymi z guzem 4,5-7 cm i powyżej 7 cm średnicy [4].

W odróżnieniu od nich większość autorów uważa, że operacje NSS małych guzów do 3-4 cm średnicy (pT1a), pozwalają uzyskać niższą progresję i wyższy odsetek przeżycia swoistego nowotworowo. Dowodzą tego liczne prace, między innymi Nguyena i wsp., którzy w oparciu o bazy SEER (Survalience Epidemiology and End Results) w USA stwierdzili, że wielkość guzów operowanych między 1988 a 2002 r. zmalała z 68 do 60 mm (średnio). Jednocześnie potwierdzono wzrost rozpoznawalności z 7,7 do 10,9/100 000. Średni czas przeżycia dla chorych z guzem 4-7 cm określili na 108 miesięcy, zaś dla guzów powyżej 7 cm na 48 miesięcy. Najwyższy wzrost czasu przeżycia obserwowali u chorych z guzem pT1, upatrując tu istotną rolę NSS [11]. Ten sam autor potwierdził istnienie korelacji między wielkością guza a odsetkiem przerzutów u 10 420 chorych na raka nerki. Odsetek przerzutów w guzach: do 1 cm, 1-2 cm, 2-3 cm, 3-4 cm i powyżej 4 cm kształtował się odpowiednio: 6,3%, 4,7%, 5,7%, 7,2 % oraz 47,4% [12].

W analizowanej przez nas grupie chorych wzrastająca wielkość guza (mimo że 97% guzów było w obszarze pT1) miała istotny statystycznie wpływ na progresję nowotworu i na odsetek sześcioletniego przeżycia. Przy czym różnice te są widoczne najwyraźniej u chorych z krańcowych grup, to znaczy do 3 cm i powyżej 5 cm średnicy.

Rozpatrując różnice w czasie przeżycia jedynie w II grupie stwierdza się istotną statystycznie różnicę na niekorzyść chorych z rozpoznaniem objawowym operowanych ze wskazań przymusowych. Zaś odsetek progresji i zgonów dla tych dwu czynników był wyraźnie wyższy we wszystkich grupach chorych. Stwierdzenie to jest zgodne ze spostrzeżeniami wielu autorów, którzy uważają, że chorzy z bezobjawowym guzem często rozpoznawanym przypadkowo mają niższą progresję i wyższy odsetek odległych przeżyć, a także mniej powikłań po NSS. W 2006 r. Lee i wsp. podali różnice w odsetku ogólnego i swoistego przeżycia pięcioletniego u chorych z bezobjawowym, a objawowym guzem nerki 97% vs 67% oraz 95,5% vs 82% odpowiednio [13].

Podobne spostrzeżenia podają Patard i Tsui [1,14]. Z naszych obserwacji wynika, że najdłuższy czas przeżycia w zależności od stopnia dojrzałości komórkowej guza obserwuje się u chorych z G1 i G2 we wszystkich grupach chorych. Odsetek zgonów i progresji jest z kolei najwyższy w II i III grupie tak w odniesieniu do G2, jak i G3-4. Odsetek chorych z G3-4 rośnie wraz ze wzrostem guza. Chociaż liczebność tych chorych jest mała, to odsetek progresji i zgonów koreluje z wyższym stopniem G.

Nguyen i wsp. stwierdzili przerzuty pięć lat po NSS w grupie chorych z G3-4 u 73,9%, podczas gdy w grupie G1-2 u 34% bowiem wszyscy chorzy po L NSS byli z I grupy. W I i II grupie czas przeżycia był wyższy po ekskawacji, odwrotnie w III grupie po resekcji. Odsetek progresji i zgonów nie różnił się istotnie w I i II grupie, a w III po ekskawacji był trzykrotnie wyższy niż w I i w II grupie. Nie wykazano również wpływu rodzaju NSS na odsetek niewydolności nerek: 7,2% po resekcji i 5,6% po ekskawacji.

Aroon i wsp. ocenili, że w ostatnich dziesięciu latach ukazało się 275 prac anglojęzycznych na temat L NSS. Zbiorcze podsumowanie pozwoliło ocenić pięcioletnie przeżycie ogólne na 84% a swoiste nowotworowo na 100% [9].

Jest to dość wyraźne potwierdzenie, że metoda ta spełnia warunki operacji z wyboru u chorych z guzem nerki do 3 cm średnicy. Pozwala ona oszczędzić nie tylko miąższ operowanej nerki, ale i samego chorego, bez uszczerbku dla jego onkologicznej radykalności. Wyniki uzyskane w grupie dwudziestu dziewięciu chorych po L NSS potwierdzają te spostrzeżenia. Na pytanie, czy L NSS jest równie skuteczny w guzach pT1b i pT2, trzeba będzie poczekać do czasu opublikowania pięcio- i dziesięcioletnich wyników większych zbiorowości.

Wnioski

1. Wielkość guza nerki pT1 u chorych po NSS wpływa istotnie statystycznie na wzrost odsetka progresji i zgonów oraz niewydolności nerek.
2. W guzach powyżej 3 cm czynnikami podwyższającymi ryzyko progresji i zgonu po NSS są: objawowy przebieg choroby, wskazania przymusowe do operacji, niski stopień dojrzałości komórkowej guza oraz typ raka jasnokomórkowego.
3. Przekroczeniu przez guz granicy 5 cm średnicy towarzyszy wyższa progresja i spadek odsetka sześcioletnich przeżyć, szczególnie wśród mężczyzn po ekskawacji, w guzach G2 i G3-4, jak i w przypadku raka jasnokomórkowego.

1. Patard JJ, Shvarts O, Lam JS et al: Safety and efficacy of partial nephrectomy for all T1 tumors based on an international multicenter experience. J Urol 2004, 171, 2181-2185.
2. Jacobsohn K, Sanchez-Ortiz R, Matin S et al: Partial nephrectomy is safe and efficacious for pathologic stage T2-T3b renal cell carcinoma. Urology 2006, 68, Abstr. PD-08.01.
3. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC et al: Nephron sparing surgery for appropriately selected renal cell carcinoma between 4 and 7 cm results in outcome similar to radical nephrectomy. J Urol 2004, 171, 1066-1070.
4. Zisman A, Pantuck AJ, Chao D et al: Reevaluation of the 1997 TNM classification for renal cell carcinoma: T1 and T2 cutoff point at 4.5 rather than 7 cm. better correlates with clinical outcome. J Urol 2001, 166, 54-58.
5. Carini M, Minervini A, Lapini A et al: Simple enucleation for the treatment of renal cell carcinoma between 4 and 7 cm in greatest dimension: progression and long-term survival. J Urol 2006, 175, 2022-2026.
6. Remzi M, Ozsoy M, Klingler HC et al: Are small renal tumors harmless? Analysis of histopathological features according to tumors 4 cm or less in diameter. J Urol 2006, 176, 896-899.
7. Fryczkowski M, Kupilas A, Paradysz A, Szczębara M: Próby oceny czynników ryzyka wystąpienia niewydolności nerki u chorych z guzem nowotworowym jedynej nerki po operacji organooszczędzającej (NSS). Urol Pol 2007, 60, 25-29.
8. Ljungberg B, Joanssen H, Stenling R: Prognostic factors in renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol 1988, 20, 115-121.
9. Aron M, Gill IS: Minimally invasive nephron-sparing surgery (MINSS) for renal tumours part I: laparoscopic partial nephrectomy. Eur Urol 2007,
10. 51, 337-346. 10. Eschwege P, Saussine C, Steichen G et al: Radical nephrectomy for renal cell carcinoma 30 mm. or less: long-term follow results. J Urol 1996, 155, 1196-1199.
11. Nguyen MM, Gill IS, Ellison IM: Survival from cell carcinoma has improved beyond that expected by decreasing tumor size. Trends from the SEER programs. J Urol 2006, 173 supl. 4, Abstr. 727.
12. Nguyen MM, Stain RJ, Hafron JM et al: The metastatic potential of small renal cancers is higher than previously believed. J Urol 2007, 177, supl. 4 Abstr. 501
13. Lee K, Kwon J, Kim E et al: The impact of tumor associated symptoms the prognosis of the patients with renal cell carcinoma. Urology 2006; 68 supl. 5a. Abstr. UP. 01.26.
14. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB et al: Renal cell carcinoma: prognostic significance of incidentally detected tumors. J Urol 2000, 163, 426-430.
15. Pahernik S, Ziegler S, Roos F: Small renal tumors: correlation of clinical and pathological features with tumor size. J Urol 2007, 178, 414-417.
16. Fryczkowski M, Potyka A, Paradysz A. et al: Kliniczne i prognostyczne znaczenie organooszczędzających operacji. Ann Ac Med Siles 2003, 59, 95-101.
17. Frank I, Blute ML, Cheville JC et al: Solid renal tumors: an analysis of pathological features related to tumor size. J Urol 2003, 170, 2217-2220.
18. Eggener SE, Rubenstein JN, Smith ND et al: Renal tumors in young adults. J Urol 2004, 171, 106-110.
19. Lapini A, Serni S, Minervini A et al: Progression and long-term survival after simple enucleation for the elective treatment of renal cell carcinoma: experience in 107 patients. J Urol 2005, 174. 57-60.
20. Breda A, Stepanian SV, Liao J et al: Positive margins in laparoscopic partial nephrectomy in 855 cases: a multi-institutional survey from the United States and Europe. J Urol 2007, 178, 47-50.

Mieczysław Fryczkowski
Klinika Urologii ŚAM
ul. 3 Maja 13/15
41-800 Zabrze
tel. (032) 251 23 62
piotr.bryniarski@neostrada.pl