PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Znaczenie receptorów estrogenowych i enzymu aromatazy w spermatogenezie, różnicowaniu płciowym mózgu i rozwoju kośćca u mężczyzn
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2008/61/3.

autorzy

Renata Walczak-Jędrzejowska, Jolanta Słowikowska-Hilczer, Krzysztof Kula
Zakład Andrologii, Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności Uniwersytetu
Medycznego w Łodzi

słowa kluczowe

estradiol aromataza spermatogeneza mózg kości mężczyźni

streszczenie

W 1988 roku jako pierwsi wykazaliśmy, że w okresie rozwojowym estradiol (E2) jest istotnym sygnałem hormonalnym dla zapoczątkowania
spermatogenezy. W latach dziewięćdziesiątych XX wieku wytworzono myszy transgeniczne pozbawione receptora estrogenowego ER, a także genu kodującego enzym aromatazę, umożliwiającego konwersję testosteronu do E2. Obserwacje dorosłych
mężczyzn z wrodzonymi mutacjami tych genów, poszerzyły kliniczną wiedzę na temat roli E2 w czynności jąder, a także przy różnicowaniu
płciowym mózgu, tworzeniu zrębu kości i hamowaniu ich wzrostu po dojrzewaniu, efektach przypisywanych jak dotychczas
działaniu testosteronu. E2 był tradycyjnie uznanym żeńskim hormonem płciowym i od chwili odkrycia estrogenów w latach czterdziestych
XX w. wierzono, że u mężczyzn hormony te wywołują jedynie uszkodzenie czynności jąder lub nie wywierają żadnego wpływu.
Przedstawione tutaj badania rewidują te poglądy.

Rola estradiolu w regulacji spermatogenezy

Estradiol (E2) jest tradycyjnie uznanym żeńskim hormonem płciowym, bo wytwarzany jest w gonadach żeńskich i spełnia kluczową rolę w regulacji procesów rozrodczych u kobiety. Od chwili odkrycia estrogenów w latach czterdziestych XX wieku wierzono, że u mężczyzn hormony te wywołują uszkodzenie czynności jąder lub nie wywierają żadnego wpływu. Tymczasem, w 1988 roku opisaliśmy jako pierwsi, że pod wpływem E2, podawanym w okresie dojrzewaniowym u zwierząt doświadczalnych, zwiększeniu ulega liczebność macierzystych komórek plemnikotwórczych – spermatogonii typu A, komórek zapoczątkowujących spermatogenezę [1]. Dwanaście lat później Ebling i wsp. [2] wywołali pełną spermatogenezę do plemników włącznie u transgenicznych myszy pozbawionych genu kodującego GnRH (z wrodzonym hipogonadyzmem), poprzez implantację peletki wydzielającej E2. W czasie prowadzenia pierwszych badań [1] oznaczenia stężeń hormonów zwierzęcych we krwi nie były jeszcze dostępne. Nie można było więc wykluczyć, że dodatni wpływ E2 na zapoczątkowanie spermatogenezy zależał od zmian wydzielania innych hormonów. Udział testosteronu został jednak wykluczony w ten sposób, że równoległe jego podawanie u innej grupy zwierząt nie pobudzało, a hamowało liczebność spermatogonii i eliminowało pobudzający wpływ FSH na liczebność spermatogonii. Nasze wyniki po raz pierwszy wykazały więc także, że testosteron może być hormonem ujemnie regulującym spermatogenezę [3,4], a nie tylko dodatnio, jak dotychczas uważano.

Nasze przypuszczenia, że E2 może pobudzać spermatogenezę w działaniu bezpośrednim na jądro [1], zostały potwierdzone jedenaście lat później przez Miura i wsp. [5], którzy wykazali, że zarówno in vivo jak i in vitro estrogen pobudza, a antyestrogen (tamoksyfen) hamuje samoodnowę spermatogonii. W innych badaniach stwierdzono, że estrogen hamuje apoptozę spermatogonii [6]. Także u sezonowo rozmnażających się nornic wykazano, że w okresie przeddojrzewaniowym podawanie niskich dawek E2 powoduje przyspieszenie zapoczątkowania procesu spermatogenezy [7]. Wreszcie, w późniejszych badaniach wykazaliśmy, że E2 podawany w eksperymencie podobnym do wcześniejszego [1], hamuje wydzielanie testosteronu, a nie wpływa na wydzielanie FSH. Stwierdziliśmy, że chociaż podawanie E2 hamuje biosyntezę testosteronu, to wybitnie nasila pobudzający wpływ FSH na dojrzewanie gonady męskiej. W ten sposób E2 podawany łącznie z FSH (ale żaden z hormonów osobno) uczestniczył w przedwczesnym wywołaniu pełnych ilościowo przedmejotycznych etapów pierwszej spermatogenezy [8,9]. Dalsze nasze badania oceniające potencjał apoptotyczny i proliferacyjny komórek nabłonka plemnikotwórczego w okresie dojrzewania u szczura wykazały, że o ile E2 podawany samodzielnie powoduje nasilenie procesu apoptozy zarówno w komórkach Sertoliego, jak i komórkach plemnikotwórczych, o tyle synergistyczne działanie E2 z FSH hamuje apoptozę komórek plemnikotwórczych [10,11]. Wydaje się, że hamowanie procesu apoptozy komórek plemnikotwórczych pod wpływem synergistycznego działania obu hormonów może być związane z przedwczesnym uzyskaniem przez komórki Sertoliego ich dojrzałości czynnościowej [10]. Tymczasem testosteron eliminuje proapoptotyczne działanie E2 [11]. Wykazaliśmy też, że E2 pobudza proliferację komórek plemnikotwórczych, a hamuje namnażanie komórek Sertoliego [11]. Rycina 1 przedstawia schemat działania estradiolu i FSH, podawanych oddzielnie lub razem, na namnażanie i apoptozę komórek plemnikotwórczych i komórek Sertoliego oraz na czynność komórek Sertoliego. E2 bezpośrednio pobudza namnażanie płodowych komórek płciowych (gonocytów) u samców, przez co uczestniczy już w płodowym rozwoju spermatogenezy [12,13]. Wydaje się więc, że w okresie rozwojowym E2 razem z FSH jest istotnym sygnałem hormonalnym dla dojrzewania jąder i dla zapoczątkowania spermatogenezy, a testosteron ma działanie ograniczone do eliminacji zależnej od E2 apoptozy komórek plemnikotwórczych.

W badaniach klinicznych stwierdziliśmy, że podobnie jak u zwierząt, również u mężczyzn E2 może uczestniczyć w wywołaniu spermatogenezy. Wykazaliśmy bowiem, że u chłopców w wieku 5-8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym obwodowym (guz z komórek Leydiga lub rozrost komórek Leydiga tzw. testotoksykoza), przy znacznie zwiększonym wydzielaniu E2 i testosteronu przez jądro, pojawia się przedwcześnie pełna jakościowo spermatogeneza do plemników włącznie (np. dojrzałe plemniki w czwartym roku życia). Ponadto wyższemu poziomowi E2 we krwi towarzyszył lepszy stan ilościowy przedwczesnej spermatogenezy [14,15,16] (ryc. 2).

O tym, że E2 jest niezbędny także dla spermatogenezy u dojrzałych płciowo naczelnych, świadczy to, że podawanie leków hamujących aromatazę wywołuje głębokie uszkodzenie spermatogenezy u małp i obniżenie liczby plemników w nasieniu [17]. Ochronne działanie E2 w stosunku do ludzkich komórek plemnikotwórczych poprzez hamowanie ich apoptozy in vitro wykazali inni autorzy [18]. Opisano też ochronne działanie E2 w stosunku do przeżywalności ludzkich plemników in vitro [19]. W 1998 roku Sah [20] uzyskał wzrost liczby plemników w nasieniu mężczyzn z oligozoospermią po doustnym podawaniu etinyloestradiolu wraz z metyl-testosteronem. Były to badania otwarte, niekontrolowane placebo. W połączeniu z wcześniej cytowanymi wydają się one wskazywać, że dodatnia rola E2 w czynności plemnikotwórczej jąder nie jest ograniczona do okresu dojrzewania płciowego.

W świetle przedstawionych tutaj obserwacji zmiany interpretacji wymagają między innymi te uprzednie, które wykazywały, że okołourodzeniowa ekspozycja na substancje estrogeno-podobne (np. dietylstilbestrol) powoduje zahamowanie wzrostu gonady męskiej, a u dojrzałych zwierząt prowadzi do trwałej niepłodności. Ekspozycja ta może prowadzić raczej do ujemnej regulacji receptora estrogenowego ER, niż do jego aktywacji [21]. Estrogeny i substancje estrogeno-podobne podawane w dawkach farmakologicznych powodują ponadto hamowanie wydzielania FSH i LH [22], a wtórnie czynności komórek Sertoliego [23], co łączy się z pośrednim, hamującym wpływem na spermatogenezę.

Rola E2 w transporcie plemników do nasienia

Już w latach siedemdziesiątych XX wieku wykazano dodatnią korelację między stężeniem E2 w nasieniu a liczbą plemników [24], a także dodatnią rolę E2 w testach migracji plemników plemnikotwórczych ludzi (por. piśmiennictwo poz. [30]). Niedawno wykazano obecność ERα i ERβ w ludzkich plemnikach, co może być związane z wywoływaniem przez E2 kapacytacji, reakcji akrosomalnej i przedłużenia żywotności plemników [19]. ERα i β są obecne także w najądrzu [31] i prąciu [32,33].

U mężczyzn z wrodzonym niedoborem aromatazy z powodu mutacji genu CYP19 podawano substytucyjnie E2. Przezskórne podawanie E2 w dawce 50 μg dwa razy w tygodniu przez trzy miesiące wywołało wzrost stężenia plemników w nasieniu z 17,4 x 106/ml do 23,1 x 106/ml i gwałtowny spadek do 1,1 x 106/ml po zaprzestaniu leczenia [34].

U innego mężczyzny z tym zaburzeniem stwierdzono zeszkliwienie kanalików plemnikotwórczych i wnętrostwo. Nie można więc ocenić, czy brak aromatazy odpowiadał za zaburzenie organogenezy jąder i wnętrostwo, czy też wnętrostwo pojawiło się niezależnie i to wnętrostwo, a nie brak aromatazy, było przyczyną braku spermatogenezy [35]. Z kolei nadmierną ekspresję genu aromatazy wykazano w guzach jądra [36].

E2 a maskulinizacja mózgu

W okresie okołourodzeniowym pod wpływem androgenów następuje ustalenie charakterystycznego dla płci męskiej acyklicznego typu wydzielania gonadoliberyny przez podwzgórze oraz samczy typ zachowania przy kopulacji (odruch krycia) [37]. Testosteron wywołuje różnice płciowe w budowie mózgu, m.in. wzrost wielkości jądra przedwzrokowego przyśrodkowego podwzgórza w mózgu samców, które jest ponaddwukrotnie większe niż u samic. Ponadto testosteron jest odpowiedzialny za męskie zachowania płciowe w okresie dojrzałości [38]. Stwierdzono także, że podwzgórze i układ limbiczny, które kontrolują zachowania płciowe u kręgowców, zawierają receptory zarówno dla testosteronu, jak i dla E2 oraz aromatazę, enzym przemiany testosteronu do E2 [39]. W mózgach dorosłych mężczyzn aktywność aromatazy jest trzykrotnie wyższa niż u kobiet [40]. W związku z tym początkowo postulowano, że przy maskulinizującym działaniu testosteronu na mózg pośredniczy E2 [41]. Brak maskulinizacji mózgu u płodów żeńskich tłumaczono brakiem wydzielania E2 przez płodowy jajnik, a także tym, że E2 pochodzący z łożyska ulega całkowitemu związaniu przez alfa-fetoproteinę płodu (AFP). AFP nie łączy się natomiast z testosteronem (u płodów samczych) (por. piśmiennictwo poz. [42]). Okazało się jednak, że u mężczyzn z naturalną mutacją genu CYP19, kodującego aromatazę, identyfikacja płciowa jest prawidłowa (męska), stąd wydaje się, że E2 nie ma zasadniczego znaczenia dla maskulinizacji mózgu u człowieka [43,44,45]. Prawdopodobnie estrogeny nie mają też znaczenia dla powstania heteroseksualnego popędu płciowego, gdyż samce ERKOα i ArKO (pozbawione aromatazy) wykazują popęd płciowy w kierunku samic. Są one jednak mniej agresywne i mają niższą częstotliwość kopulacji, a kopulacja odbywa się bez penetracji i ejakulacji [46]. Tak więc, o ile proces maskulinizacji mózgu zależeć może głównie od testosteronu i aktywacji receptora androgenowego [47], to zdolność do kopulacji u samca wymagać może działania estrogenów w mózgu.

Wiadomo także, że E2 – oprócz wpływu na zachowania płciowe – jest odpowiedzialny za rozwój funkcji poznawczych i ma działanie protekcyjne przeciwko neurodegeneracji w ostrym i przewlekłym uszkodzeniu mózgu (por. piśmiennic- two poz. [48,49]). W procesach tych uczestniczy ERα [50].

E2 a kości

U myszy ERKO stwierdzono o 10% mniejszą gęstość mineralną kośćca niż u myszy dzikich. Obserwacje te zostały potwierdzone wkrótce u ludzi. Dzięki pierwszym obserwacjom dorosłych mężczyzn z wrodzonymi mutacjami genu kodującego ER lub genu kodującego aromatazę stwierdzono, że występuje u nich nasilona osteoporoza i opóźniony wiek kostny. Mają oni wysoki wzrost (ponad 2,2 m) wraz z brakiem fizjologicznego zamknięcia chrząstek nasadowych kości długich po dojrzewaniu płciowym, i ciągle rosną. Wykazują także eunuchoidalne proporcje ciała i znaczną koślawość kolan. Wskazało to po raz pierwszy na znaczącą lub wyłączną rolę E2 w zamykaniu przynasad kości długich (zakończeniu wzrostu ciała) oraz w mineralizacji kośćca u mężczyzn, przypisywanych jak dotychczas wyłącznie testosteronowi [51].

W 2003 roku van Pottelbergh i wsp. [52] badali corocznie, przez cztery kolejne lata, związek między poziomem biodostępnego (niezwiązanego z SHBG) E2 i biodostępnego testosteronu a gęstością mineralną kości u dwustu czternastu mężczyzn w wieku od 71 do 86 lat. Badali też polimorfizm tetranukleotydu (TTTA)n genu CYP19, odpowiedzialnego za konwersję testosteronu do E2, który być może moduluje działanie E2 w kościach. Osoby homozygotyczne dla skrócenia allelu (TTTA)n genu CYP19 wykazywały wyższy stopień utraty mineralnej kości, niż osoby heterozygotyczne. Wykazali oni, że wyższy poziom biodostępnego E2, a nie biodostępnego testosteronu, ma związek z mniejszą utratą mineralną kości u mężczyzn w wieku starczym. Badania te potwierdzają, że E2 u mężczyzn jest odpowiedzialny za regulację wzrostu i gęstości mineralnej kości. Natomiast testosteron jest odpowiedzialny za dymorfizm płciowy budowy kośćca, a w działaniu bezpośrednim pobudza wzrost części korowej trzonów kości u mężczyzn [53].

Podsumowanie

W uzupełnieniu dotychczasowej tradycyjnej wiedzy o biologicznym znaczeniu androgenów u mężczyzn i estrogenów u kobiet należy dodać, że już w życiu płodowym niektóre efekty biologicznego działania testosteronu zależeć mogą od jego przemiany do E2. W wielu działaniach u płci męskiej testosteron jest prehormonem dla E2, a E2 – hormonem ostatecznym. W wielu tkankach docelowych E2 współdziała z testosteronem z zachowaniem swoistości receptorowej (ER i androgenowego). E2 współdziała przy maskulinizacji mózgu u zwierząt, chociaż u ludzi w roli tej dominują prawdopodobnie androgeny. U ludzi i zwierząt płci męskiej w okresie dojrzewania płciowego, dodatnie dominujące działanie E2 polega na: 1. pobudzaniu namnażania spermatogonii, komórek wyjściowych dla spermatogenezy, 2. współdziałaniu z FSH przy wywołaniu dojrzewania jądra i zapoczątkowania spermatogenezy, 3. pobudzaniu wzrostu i mineralizacji kości, 4. hamowaniu wzrostu kości długich w końcowym okresie dojrzewania płciowego. W życiu dorosłym E2 uczestniczy w utrzymywaniu spermatogenezy, w procesie transportu plemników oraz ma dodatni wpływ na ich przeżywalność. Zestawienie głównych punktów działania E2 u mężczyzn przedstawia rycina 3.

piśmiennictwo

  1. Kula K: Induction of precocious maturation of spermatogenesis in infant rats by human menopausal gonadotropin and inhibition by simultaneous administration of gonadotropins and testosterone. Endocrinology 1988, 122, 34-39.
  2. Ebling FJP, Brooks AN, Cronin AS, Ford H, Kerr JB: Estrogenic induction of spermatogenesis in the hypogonadal mouse. Endocrinology 2000, 141, 2861-2869.
  3. Kula K, Rodriguez-Rigau LJ, Steinberger E: Synthesis of testosterone and 5-reduced androgens during initiation of spermatogenesis in the rat. Andrologia 1983, 15, 627-634.
  4. Kula K: Gonadotropins, androgens and estradiol versus the function of the seminiferous epithelium: an enlarged model for the hormonal control of the initiation of spermatogenesis. Endokr Pol 1990, 41, 305-314.
  5. Miura T, Miura C, Ohta T et al: Estradiol-17β stimulates the renewal of spermatogonia stem cells in males. Biochem Biophys Res Commun 1999, 264, 230-234.
  6. Betka M, Callard GV: Negative feedback control of the spermatogenic progression by testicular estrogen synthesis insights from the shark testis model. APMIS 1998, 106, 232-258.
  7. Gancarczyk M, Paziewska-Hejmej A, Carreau S et al.: Dose- and photo period-dependent effects of 17beta-estradiol and the anti-estrogen ICI 182,780 on testicular structure, acceleration of spermatogenesis, and aromatase immunoexpression in immature bank voles. Acta Histochem 2004, 106, 269-278.
  8. Kula K, Walczak-Jędrzejowska R, Słowikowska-Hilczer J, Oszukowska E: Estradiol enhances the stimulatory effect of FSH on testicular maturation and contributes to precocious initiation of spermatogenesis. Mol Cell Endocrinol 2001, 178, 89-97.
  9. Walczak-Jędrzejowska R, Kula K: Podawanie estradiolu łącznie z FSH potęguje wpływ FSH na rozpoczęcie dojrzewania jądra przy wzmożonym wydzielaniu prolaktyny. Post Biol Kom 1999, 26, 103-108.
  10. Walczak-Jedrzejowska R, Slowikowska-Hilczer J, Marchlewska K, Kula K: Maturation, proliferation and apoptosis of seminal tubule cells at puberty after administration of estradiol, FSH or both. Asian J Androl 2008, 10, 585-592.
  11. Walczak-Jedrzejowska R, Slowikowska-Hilczer J, Marchlewska K et al: During seminiferous tubule maturation testosterone and the synergistic action of FSH with estradiol support germ cell survival while estradiol alone has an inhibitory, pro-apoptotic effect. Folia Histochem Cytobiol 2007, 45 (Suppl 1), 59-64.
  12. Lio H, Papadopoulos V, Vidic B et al: Regulation of rat testis gonocyte proliferation by platelet-derived growth factor and estradiol: identification of signaling mechanisms involved. Endocrinology 1997, 138, 1289-1298.
  13. Thuiller R, Wang Y, Culty M: Prenatal exposure to estrogenic compounds alters the expression pattern of platelet-derived growth factor receptors alpha and beta in neonatal rat testis: identification of gonocytes as targets of estrogen exposure. Biol Reprod 2003, 68, 867-880.
  14. Kula K, Słowikowska-Hilczer J, Romer TE et al: Przedwczesne dojrzewanie jądra przy nadmiernym wydzielaniu estradiolu i testosteronu przez komórki Leydiga. Pediatr Pol 1996, 3, 269-273.
  15. Romer TE, Sachnowska K, Savage MO, Kula K et al: Luteinizing hormone secreting adrenal tumour as a cause of precocious puberty. Clin Endocrinol 1998, 48, 367-372.
  16. Słowikowska-Hilczer J, Metera M, Walczak R, Kula K i in: Spermatogeneza u chłopców z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym przy nadmiarze testosteronu i estradiolu. Ginekol Pol 1995, 66 (2), 71-75.
  17. Shetty G, Krishnamurthy H, Krishnamurthy HN et al: Effect of estrogen deprivation on the reproductive physiology of male and female primates. J Steroid Biochem Mol Biol 1997, 61, 157-166.
  18. Pentikäinen V, Erkkila K, Suomalainen L et al: Estradiol acts as a germ cell survival factor in the human testis in vitro. J Clin Endocrionol Metab 2000,
  19. 85, 2057-2067. 19. Aquila S, Sisci D, Gentile M et al: Estrogen receptor (ER) α and ERβ areboth expressed in human ejaculated spermatozoa: evidence of their direct ainteraction with phosphatydyloinositol-3-OH kinase act pathway. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89, 1443-1451.
  20. Sah P: Role of low-dose estrogen-testosterone combination therapy in men with oligospermia. Fertil Steril 1998, 70, 780-781.
  21. Toppari J, Larsen JC, Christiansen P et al: Male reproductive health and environmental xenoestrogens. Environ Health Perspect 1996, 104 (4), 741-743.
  22. Chowdhury M, Steinberger E: Pituitary and plasma levels of gonadotropins in foetal and newborn male and female rats. J Endocrinol 1976, 69, 381-384.
  23. Sharpe RM: The roles of oestrogen in the male. Trends Endocrinol Metab 1998, 9, 371-378.
  24. Tea N, Castanier M, Grenier J, Scholler R: Estrogen levels in seminal plasma. Comparison with the spermiogram. Ann Endocrinol 1972, 33, 297-298.
  25. Beck KJ, Herschel S, Hungershofer R, Schwinger E: The effect of steroid hormones on motility and selective migration of X- and Y-bearing human spermatozoa. Fertil Steril 1976, 27, 407-412.
  26. Eddy H, Washburn TF, Bunch DO et al: Targeted disruption of the estrogen receptor gene in male mice causes alteration of spermatogenesis and fertility. Endocrinology 1996, 137, 4796-4805.27. Hess RA, Bunick D, Lee KH et al: A role of oestrogens in the male reproductive system. Nature 1997, 390, 509-512.
  27. Mosselman S, Polman J, Dijkema R: ERβ: identification and characterization of a novel human estrogen receptor. FEBS Lett 1996, 392, 49-53.
  28. Tremblay GB, Tremblay A, Copeland NG et al: Cloning, chromosomal localization, and functional analysis of the murine estrogen receptor-β. Mol Endocrinol 1997, 11, 353-365.
  29. Carreau S, Genissel C, Bilińska B, Levallet J: Sources of oestrogen in the testis and reproductive tract of the male. Int J Androl 1999, 22, 211-223.
  30. olasa A, Wiszniewska B, Marchlewicz M, Wenda-Różewicka L: Localization of oestrogen receptors (ER alpha and ER beta) in the human and rat epididymides. Folia Morphol 2003, 62, 467-469.
  31. Dietrich W, Haitel A, Huber JC, Reiter WJ: Expression of estrogen receptors in human corpus cavernosum and male urethra. J Histochem Cytochem 2004, 52, 355-360.
  32. Jesmin S, Mowa CN, Matsuda N et al: Evidence for a potential role of estrogen in the penis: detection of estrogen receptor-alpha and -beta messenger ribonucleic acid and protein. Endocrinology 2002, 143, 4764-4774.
  33. Herrmann BL, Saller B, Janssen OE et al: Impact of estrogen replacement therapy in male with congenital aromatase deficiency caused by a novel mutation in the CYP19 gene. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87, 5476-5484.
  34. Maffei L, Murata Y, Rochira V et al: Dysmetabolic syndrome in a man with a novel mutation of the aromatase gene: effects of testosterone, alendronate, and estradiol treatment. J Clin Endocrinol Meatb 2004, 89, 61-70.
  35. Shozu M, Zhao Y, Bulun SE, Simpson ER: Multiple splicing events involved in regulation of human aromatase expression by a novel promoter, I6. Endocrinology 1998, 139, 1610-1617.
  36. Pfaff DW, Zigmond RE: Neonatal androgen effects on sexual and nonsexual behavior of adult rats tested under various hormone regimes. Neuroendocrionology 1971, 7, 129-145.
  37. Jarząb B, Gubala E, Achtelik W et al: Postnatal treatment of rats with beta-adrenergic agonist or antagonist influences differentiation of sexual brain function. Exp Clin Endocrinol 1989, 94, 61-72.
  38. Morrell JI, Pfaff DW: A neuroendocrine approach to brain function: Localization of sex steroid concentrating cells m vertebrate brains. Amer Zool 1978, 18, 447-453.
  39. Roselli CE, Resko JA: The distribution and regulation of aromatase activity in the central nervous system. Steroids 1987, 50, 495-508.
  40. Roselli CE, Klosterman SA, Fasasi TA: Sex differences in androgen responsiveness in the rat brain: regional differences in the induction of aromatase activity. Neuroendocrinology 1996, 64, 139-145.
  41. Kula K, Słowikowska-Hilczer J: Konsekwencje zaburzeń działania hormonów płciowych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego: zmiany behawioralne, anatomiczne i czynnościowe. Neurol Neurochir Pol 2003, 37v(3), 19-38.
  42. Conte FA, Grumbach MM, Ito Y et al: A syndrome of female pseudohermaphrodism, hypergonadotropic hypogonadism, and multicystic ovaries associated with missense mutations in the gene encoding aromatase (P450arom). J Clin Endocrinol Metab 1994, 78, 1287-1292.
  43. Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER et al: Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995, 10, 3689-3698.
  44. Smith EP, Boyd J, Frank GR et al: Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. New Engl J Med 1994, 331, 1056-1061.
  45. Couse JF, Korach KS: Estrogen receptor null mice: what have we learned and where will they lead us? Endocrinol Rev 1999, 20, 358-417.
  46. Sato T, Matsumoto T, Kawano H et al: Brain masculinization requires androgen receptor function. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101, 1673-1680.
  47. Członkowska A, Kobayashi A: Czy płeć wpływa na przebieg udaru mózgu? Neurol Nerochir Pol 2003, 37 (3), 51-62.
  48. Grabowska A: Wpływ estrogenów na procesy poznawcze. Nerol Nerochir Pol 2003, 37 (3), 9-18.
  49. Vegeto E, Belcredito S, Etteri S et al: Estrogen receptor-α mediates the brain anti-inflammatory activity of estradiol. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100, 9614-9629.
  50. Carani C, Qin K, Simoni M et al: Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. New Engl J Med 1997, 337, 91-95.
  51. Von Pottelbergh I, Goemaere S, Kaufman JM: Bioavailable estradiol and aromatase gene polymorphism are determinants of bone mineral density changes in men over 70 years of age. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 3075-3081.
  52. Seeman E: From density to structure: growing up and growing old on the surfaces of bone. J Bone Miner Res 1997, 12, 509-521.

adres autorów

Krzysztof Kula
Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności UM
ul. dr. Sterlinga 3
91-425 Łódź
tel./fax (042) 633 07 05
kkula@csk.umed.lodz.pl