PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Od Wenus z Willendorfu do leptyny – historia odkrycia tej cytokiny i jej powiązanie z męskim układem rozrodczym człowieka
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2008/61/4.

autorzy

Witold Malendowicz, Zbigniew Kwias
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

słowa kluczowe

stercz otyłość leptyna

streszczenie

Od początku rodzaju ludzkiego otyłość towarzyszyła naszemu gatunkowi. Fascynowała ona wszystkie pokolenia. Otyłe osoby często
przedstawiano w dziełach sztuki, a także opisywano jako przypadki medyczne. Postęp nauk biomedycznych pozwolił na identyfikację
w końcu XX wieku różnych czynników odpowiedzialnych za homeostazę energetyczną organizmu. Wcześniej odkryto dwie mutacje
genów ob/ob i db/db, które towarzyszyły otyłości. Kolejne eksperymenty z myszami parabiotycznymi udowodniły obecność we krwi
czynnika (lub czynników) regulujących otyłość. W roku 1994 zidentyfikowano ten czynnik i nazwano go leptyną. Wydzielany głównie
przez tkankę tłuszczową białą polipeptyd ten stanowi cząsteczkę sygnalną łączącą tkankę tłuszczową z podwzgórzem. Główną rolą
leptyny jest obniżanie poboru pokarmu i zwiększanie wydatkowania energii. Leptyna bierze również udział w regulacji wielu innych
systemów i narządów organizmu. Niniejszy artykuł przedstawia najważniejsze fakty dotyczące działania leptyny na system reprodukcyjny
mężczyzny.

Otyłość – aspekt historyczny

W czasach prahistorycznych otyłość była rzadko spotykaną cechą, świadczącą o dobrym odżywieniu i płodności. Przyjmuje się, że w paleolicie otyła kobieta była ideałem kobiety. Najsłynniejszym przedstawieniem tego wyobrażenia jest figurka Wenus z Willendorfu (Austria), która powstała między 24 000 a 22 000 przed n.Ch., przedstawiająca nagą, otyłą kobietę z wyraźnym zgrubieniem tkanki tłuszczowej na biodrach. Innymi prahistorycznymi przedstawieniami otyłości były figurki znalezione w jaskiniach na Malcie, które powstały około 5000 lat temu.

Starożytni Egipcjanie często przedstawiali postacie otyłych w świątyniach, wspominano także o nich w papirusach poświęconych tematom medycznym. To ostatnie świadczy o rodzącej się świadomości zagrożeń niesionych przez otyłość. Hipokrates natomiast pisał, iż otyli ludzie narażeni są na nagłą śmierć, czego nie doznają szczupli. Dlatego zalecał szereg porad pozwalających utrzymać należytą wagę, do których należały między innymi jedzenie raz dziennie posiłku, spożywanie posiłków wysokotłuszczowych, spanie w twardym łóżku czy też spacerowanie nago w ramach ćwiczeń fizycznych. Znany jest opis rzymskiego senatora, któremu waga uniemożliwiała chodzenie, a przy poruszaniu się korzystać musiał z pomocy dwóch osób.

Także Galen opisywał przypadek Nichomachusa ze Smyrny, którego tusza uniemożliwiała chodzenie.

Od Średniowiecza coraz częściej w dziełach sztuki pojawiały się osoby z widoczną dużą nadwagą. Do dziś stosuje się określenie rubensowskie kształty w odniesieniu do otyłych kobiet, nawiązując tym samym do malarstwa Petera Paula Rubensa z okresu baroku.

W czasach nowożytnych, w związku ze zmianami w diecie, problem otyłości zaczął powoli narastać. Warto przytoczyć przykład Anglika Daniela Lamberta, urodzonego w 1770 roku. Mężczyzna ten w wieku dwudziestu trzech lat ważył 203 kg przy wzroście 180 cm. Był pokazany publiczności na wystawie w Londynie w 1806 roku, na którą dotarł w specjalnie wybudowanym pojeździe. Gdy umierał w wieku trzydziestu dziewięciu lat, ważył 335 kg, obwód pasa wynosił 284 cm, a uda – 94 cm.

W XX wieku zwrócono uwagę na związek otyłości z płodnością. W krótkim odstępie czasu w The Jackson Laboratory (USA) odkryto dwie recesywne mutacje u myszy, prowadzące do powstania masywnej otyłości: ob/ob [1] i db/db [2]. W 1953 roku Kennedy [3] opublikował teorię lipostatu, w której powiązał zdolność do reprodukcji zwierząt z odżywianiem. W oparciu o te założenia Harvey w 1958 roku przeprowadził doświadczalne uszkodzenia okolicy brzuszno-przyśrodkowej podwzgórza, co wywoływało hiperfagię, otyłość i bezpłodność u badanych szczurów. W opublikowanej w 1969 roku pracy Coleman i Hummel [2], opisując doświadczenie z parabiotycznymi myszami stwierdzili, iż we krwi występuje czynnik łączący organizm z mózgiem, który bierze udział w regulacji otyłości. Doświadczenie to polegało na bocznym nacięciu skóry myszy i zszyciu ich w odpowiednio dobrane pary. W wyniku tego zabiegu uzyskiwano połączenie układów krwionośnych zwierząt i przepływ biologicznie czynnych substancji pomiędzy nimi. Pary i skutki ich połączenia przedstawiały się następująco:

  • Otyła mysz z mutacją ob/ob i mysz zdrowa; zwierzę z mutacją traciło na wadze.
  • Otyła mysz z mutacją db/db i mysz zdrowa; zwierzę dotychczas zdrowe przestawało przyjmować pokarm i traciło na wadze.
  • Otyła mysz z mutacją ob/ob z otyłą myszą z mutacją db/ db; mysz z mutacją ob/ob przestawała przyjmować pokarm i traciła na wadze.
Poznanie tego czynnika zajęło blisko dwadzieścia lat, a okazała się nim leptyna, hormon wydzielany przez tkankę tłuszczową białą.

Leptyna (Ob)

Czynnik, którego istnienie postulował Coleman, odkryto w wyniku klonowania w 1994 roku. Dokonał tego zespół naukowców pod kierownictwem Friedmana [5,6]. Opisano wtedy 16 Kda hormon peptydowy, będący produktem genu ob, o długości 167 aminokwasów, który nazwano leptyną. Określenie to pochodzi od greckiego słowa leptos, oznaczającego szczupły. W 1998 roku Auwerx i Steals [7] zlokalizowali gen ob człowieka na chromosomie 7q31.3. Gen leptyny człowieka obejmuje ponad piętnaście tysięcy par zasad, zawiera trzy egzony i dwa introny. Koduje on biosyntezę prekursora leptyny utworzonego z 167 aminokwasów (proleptyna). Z proleptyny odszczepiany jest 21-aminokwasowy peptyd sygnalny, a cząsteczka zbudowana z 146 aminokwasów wydzielana jest do krwi. W kolejnych badaniach ustalono, iż cytokina ta jest wydzielana przez adipocyty białej tkanki tłuszczowej, a także przez komórki kosmówki ludzkiego łożyska [7,8]. Ustalono, że leptyna reguluje pobieranie pokarmu, homeostazę energetyczną organizmu, metabolizm i funkcje neuroendokrynne. Ponieważ jest czynnikiem wydzielanym prawie wyłącznie przez tkankę tłuszczową, jej stężenie we krwi służy jako parametr skorelowany pozytywnie z masą tkanki tłuszczowej. Stężenie hormonu we krwi człowieka z prawidłowym indeksem masy ciała (BMI – body mass index) wynosi 7,5 (±9,3) ng/ml, u otyłych natomiast 31,3 (±24,1) ng/ml (średnia ± SD, p<0,001) [9,10]. Podwyższenie stężenia leptyny we krwi osób otyłych jest tłumaczone mutacją genu receptora leptyny, przekroczeniem stężenia progowego leptyny (25-30 ng/ml) czy też zaburzonym jej transportem do mózgu. Półokres trwania leptyny w osoczu człowieka wynosi od 25 do 70 minut [11,12].

Receptor leptyny (Ob-R)

W 1995 roku Tartaglia i wsp. [13] poinformowali o sklonowaniu produktu genu db, który był receptorem leptyny. Należy on do receptorów klasy I cytokin. Izoformy receptora leptyny są efektem alternatywnego splicingu preproreceptora. Długa forma receptora Ob-Rb, nazywana także Ob-Rl, charakteryzuje się domeną wewnątrzcytoplazmatyczną złożoną z 302 aminokwasów. W obrębie krótkiej formy receptora Ob-Rs wyróżnia się pięć izoform: Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Rf, których domena przezbłonowa składa się z czterdziestu aminokwasów, i Ob-Re, będącym tylko pozakomórkową domeną receptora (czyli – receptor rozpuszczalny) [15,16]. Ob-Rb wykazuje ekspresję głównie w podwzgórzu, i to w takich regionach odpowiedzialnych za pobieranie pokarmu i wydatkowanie energii, jak: VMH (okolica brzuszno-przyśrodkowa podwzgórza), PMV (okolica tylno-przyśrodkowa podwzgórza) i ARC (jądro łukowate) [17,18,19,20]. Ob-Rs występuje u człowieka w płucach, nerkach, nadnerczach, jajnikach, trzustce, wątrobie, prostacie, mięśniach szkieletowych, komórkach pnia hematopoezy i innych narządach.

Otyłość u ludzi związana z defektami genetycznymi w obrębie systemu leptyna – receptor leptyny oraz oporność na leptynę

W piśmiennictwie opisano kilka przypadków otyłości związanej z zaburzeniami genetycznymi w obrębie systemu leptyna – receptor leptyny. Zaburzenia takie zarówno w obrębie genu leptyny jak i jej receptora prowadzą do znacznej i wczesnej masywnej otyłości powiązanej z hipogonadyzmem. Są to zazwyczaj bardzo rzadkie mutacje homozygotyczne. W tych przypadkach heterozygotyczni krewni mają tylko około 30% wyższą masę ciała w porównaniu z kontrolą [21,22,23,24,25,26]. Opisane przypadki wrodzonego braku leptyny obejmują spokrewnioną rodzinę z Pakistanu, w której nastąpiło przesunięcie ramki odczytu, co powodowało syntezę krótszego peptydu, który nie był wydzielany do krążenia. Ośmioletnia dziewczynka z tym zaburzeniem ważyła 86 kg, a dwuletni chłopiec 29 kg, przy czym cechowała je bardzo silna hiperfagia [21,27]. Także w rodzinie tureckiej opisano mutację genu leptyny prowadzącą do otyłości [28]. W tych przypadkach długotrwałe (do czterech lat) podawanie rekombinowanej leptyny prowadzi do znacznego obniżenia masy ciała.

Opisano także rodzinę z mutacją genu receptora leptyny, wywołującą wczesną i bardzo znaczną otyłość [23]. W kontekście powyższych opisów należy podkreślić, iż u ludzi – w przeciwieństwie do gryzoni – obserwuje się oporność na leptynę. Stężenie leptyny we krwi osób z prawidłową masą ciała koreluje ze wskaźnikiem BMI, podczas gdy u otyłych poziom tej cytokiny jest podwyższony, a tylko u od 5% do 10% otyłych stężenie leptyny we krwi nie odbiega od normy [9]. Przyczyny oporności na leptynę dzielą się na pierwotne i wtórne, przy czym pierwotne dotyczą dziedzicznych zmian genetycznych w obrębie genu leptyny i jej receptora. Wtórna natomiast oporność na leptynę nie jest wyjaśniona, a liczne teorie świadczą tylko o niepoznanym jej charakterze.

Rola leptyny w regulacji czynności układu płciowego męskiego

Niezależnie od regulacji łaknienia i homeostazy energetycznej organizmu leptyna bierze udział w regulacji systemu neuroendokrynowego i to zarówno na poziomie podwzgórzowo- przysadkowym, jak i na poziomie narządów obwodowych. Udział leptyny w kontroli układu reprodukcyjnego potwierdzony jest występowaniem zaburzeń w tym systemie w przypadkach niedoboru leptyny lub w przypadkach niewrażliwości na leptynę, jak również przyspieszaniem przez leptynę dojrzałości płciowej u zwierząt doświadczalnych. Potwierdzono to licznymi doniesieniami, w których na pierwszy plan wybija się ustąpienie zaburzeń po egzogennym podaniu hormonu.

Oczywiście najwięcej danych z tego zakresu dostarczają badania doświadczalne. Przykładowo, 100% samic myszy szczepu C57B1/6J z mutacją ob/ob jest niepłodnych i niedojrzałych, ale 25% samców jest płodnych i zdolnych do reprodukcji [29,30]. Okazuje się, że długotrwałe podawanie egzogennej leptyny u myszy z mutacją ob/ob powoduje przywrócenie dojrzewania i płodności [30,31]. W przeciwieństwie do osobników z mutacją ob/ob, myszy transgeniczne z dodatkowym genem leptyny (nadekspresja genu leptyny) wykazują przyspieszone dojrzewanie płciowe [32,33].

Wydaje się, że w zakresie układu płciowego działanie leptyny jest wielokierunkowe. Jak wspomniano, receptor długi leptyny (Ob-Rb) znajduje się głównie w jądrach brzuszno- -przyśrodkowym i łukowatym podwzgórza, które wchodzą w skład systemu kontrolującego pobieranie pokarmu i czynności seksualne. Na tym poziomie leptyna wydaje się sygnałem łączącym stan metaboliczny organizmu i czynności mózgu. Jak wiadomo, u różnych gatunków długotrwałe głodzenie (obniża ono poziom leptyny we krwi) hamuje pulsacyjne wydzielanie LH, natomiast podawanie leptyny zapobiega temu, osłabiając jednocześnie zmiany w gonadach wywoływane głodzeniem [16,34].

Dane eksperymentalne wskazują jednakże, iż wpływ leptyny na wydzielanie GnRH jest zależny od dawki, w bardzo niskich stężeniach (10-12– 10-10 M) stymuluje ona wydzielanie tej gonadoliberyny, w wyższych natomiast hamuje je [35,36,37].

Innym miejscem działania leptyny w osi podwzgórzowo- -przysadkowo-gonadalnej jest, jak się zdaje, przedni płat przysadki mózgowej, w którym ekspresję receptorów leptyny wykazano aż w 30% gonadotropów [38]. Ponadto, w doświadczeniach z fragmentami przysadek szczura wykazano, że leptyna bezpośrednio stymuluje wydzielanie FSH [35,39,40]. W przeciwieństwie do szczura, w guzach przysadki człowieka występują wszystkie izoformy Ob-R, ale leptyna nie zmienia proliferacji komórek ani też wydzielania przez nie FSH i LH [41].

Omawiana cytokina wywiera również efekt biologiczny na poziomie gonad, w których reguluje syntezę i wydzielanie hormonów płciowych. Receptory leptyny występują w jądrach, jajnikach oraz nadnerczu [42]. W jajniku leptyna hamuje wydzielanie zarówno estradiolu i progesteronu, stymulowane przykładowo FSH czy też insuliną [43,44]. Podobnie hamujący wpływ leptyny wykazano w przypadku stymulowanego wydzielania testosteronu in vitro [45].

O tym, iż podobne mechanizmy działania leptyny występują także u człowieka, świadczą badania kliniczne. U chłopców w przedziale wiekowym od piątego do dziesiątego roku życia obserwuje się stopniowy wzrost stężenia leptyny we krwi, przy czym jest on niższy niż u dziewcząt [46]. W 1999 roku Farooqi i wsp. [47] donieśli o sukcesie terapii egzogenną leptyną w okresie prepubertalnym u dziecka z całkowitym brakiem leptyny, co spowodowało spadek masy ciała, wzrost poziomu gonadotropin, dojrzewanie i rozwój funkcji rozrodczych. Opisano także rodzinę z mutacją homozygotyczną ob., w której u dorosłej kobiety i mężczyzny występował hipogonadyzm podwzgórzowy [48]. Jednocześnie kobieta z tej samej rodziny z mutacją ob/ ob zaczęła miesiączkować dopiero w wieku dwudziestu lat.

Leptyna a prostata

Gruczolaki i raki prostaty, jak udokumentowano, częściej występują u mężczyzn otyłych niż u osób o normalnej masie ciała. Na podstawie badań populacyjnych (Bergstrom i wsp. [49], Bray [50] czy też Freedland i Aronson [51]) wykazano, że otyłość zwiększa ryzyko raka prostaty. Częstsze zgony z powodu raka prostaty u otyłych wykazali także Calle i wsp. [52]. W ich badaniach mężczyźni z BMI większym od 30 mają od 20% do 34% większe ryzyko zgonu z powodu raka prostaty niż szczupli z BMI 18-25. Dlatego w ostatnich latach podjęto badania mające na celu wyjaśnienie, czy różnice te nie są związane z leptyną.

Z dostępnego piśmiennictwa wynika, że w prawidłowej prostacie (zarówno człowieka jak i szczura) nie następuje ekspresja genu leptyny. W przeciwieństwie do tego‹w gruczole tym ma miejsce ekspresja genu receptora leptyny. Wykazano to metodą RT-PCR w przypadku normalnej prostaty człowieka [53]. U człowieka obecność receptora leptyny obserwowano za pomocą immunocytochemii w prawidłowych komórkach nabłonka i w sąsiadujących z nimi komórkach nowotworowych [54]. U szczura poziom ekspresji poszczególnych izoform receptora leptyny wykazuje bardzo silne zróżnicowanie w poszczególnych płatach prostaty oraz w pęcherzykach nasiennych [55].

Obecność receptora leptyny stwierdzono również w liniach komórek prostaty, między innymi w DU145 i PC-3, przy czym w komórkach tych obserwowano odmienną reakcję receptora na dodawaną do hodowli leptynę [56, 57].

Leptyna wywiera wielokierunkowy wpływ na prostatę. Przykładowo Somasundar i wsp. [56] wykazali mitogenny wpływ tej cytokiny na komórki raka stercza DU145 i PC–3 (androgenoopornych). Z kolei Onuma i wsp. [57] obserwowali, że leptyna nasila proliferację androgeno niezależnych komórek raka stercza, nie oddziałuje natomiast na komórki androgenozależne, takie jak np. LNCaP–FCG. Autorzy ci sugerują, że zjawisko to może być związane z powstawaniem hormonoopornego raka stercza. Ponadto na ludzkich liniach komórkowych DU145 i PC-3 Frankenberry i wsp. [58] wykazali, że leptyna stymuluje proliferację i migrację tych komórek oraz zwiększa wydzielanie przez nie czynników wzrostu. Neuropeptyd ten wpływa też na wydzielanie kwaśnej fosfatazy sterczowej przez skrawki prostaty i pęcherzyków nasiennych szczura. Efekt ten jest zależny od stężenia hormonu [58].

Niektórzy autorzy podkreślają, że poziom krążącej leptyny koreluje ze wzrastaniem stercza w procesie dojrzewania u szczura [60].

Współzależności między leptyną a gruczolakami i rakami prostaty u ludzi były przedmiotem kilku doniesień. We wczesnej publikacji Lagiou i wsp. [61] nie wykazali znaczniejszego związku między leptyną a rakiem i łagodnym przerostem prostaty. Podobne opinie wyrażają Hsing i wsp. [62], Neugut i wsp. [63] czy też Baillargeon i wsp. [64]. W ostatnich latach pojawiają się jednak sugestie, iż poziom leptyny we krwi oraz otyłość mogą być czynnikami ryzyka związanymi z wystąpieniem raka stercza u człowieka. Taką sugestię początkowo wysunęli Stattin i wsp. [65], a została ona potwierdzona w ostatnich doniesieniach [66].

Sugeruje się także, że polimorfizm genu leptyny (-2548G/A) zwiększa ryzyko zachorowania na raka prostaty. Warto także podkreślić, że u człowieka leptyna może odgrywać rolę w rozwoju raka prostaty zarówno poprzez zmiany w wydzielaniu testosteronu, jak i poprzez wpływ na czynniki prowadzące do otyłości [67].

Rola systemu leptyna – receptor leptyny w etiopatogenezie chorób prostaty poznana jest w bardzo małym stopniu. W świetle dotychczasowych wyników rola taka, szczególnie w odniesieniu do otyłych wydaje się jednak prawdopodobna. Z uwagi na dość powszechną oporność na insulinę u ludzi otyłych jednakże zdaje się mało prawdopodobne, aby jej poziom we krwi mógł stać się nowym markerem pozwalającym na rozpoznawanie i monitorowanie przebiegu raka stercza lub też innych schorzeń tego gruczołu.

piśmiennictwo

  1. Ingalls AM, Dickie MM, Snell GD: Obese, a new mutation in the house mouse. J Hered 1950, 41, 317-318.
  2. Coleman DL, Hummel KP: Effects of parabiosis of normal with genetically diabetic mice. Am J Physiol 1969, 217, 1298-1304.
  3. Kennedy GC: The role of depot fat in the hypothalamic control of food intake in the rat. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1953, 140, 578-592.
  4. Minh L: Leptin: a piece of the obesity pie. The Science Creative Quarterly: http://www.scq.ubc.ca/leptin-a-piece-of-the-obesity-pie/
  5. Zhang Y, Proenca R, Maffei M et al: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994, 372, 425-432.
  6. Zhang F, Basinski MB, Beals JM et al: Crystal structure of the obese protein leptin-E100. Nature 1997, 387, 206-209.
  7. Auwerx J, Steals B: Leptin. Lancet 1998, 351, 737-742.
  8. Sagawa N, Yura S, Mise H et al: Role of Leptin in Pregnancy - A Rewiew Placenta, Trophoblast Resarch, 23 (Suppl A), 2002, 16, S80-S86.
  9. Considine RV, Sinah MK, Heiman ML et al: Serum immunoreactive - leptin concentrations in normal - weight and obese humans. N Engl J Med 1996, 334, 324-325.
  10. Silha JV, Krsek M, Skrha JV et al: Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: corelations with insulin resistance. Eur J Endocrinol 2003, 149, 331-335.
  11. Klein S, Coppack SW, MohamedAli V, Landt M: Adipose tissue leptin production, and plasma leptin kinetics in human. Diabetes 1996, 45, 984-987.
  12. Hill RA, Margetic S, Pegg GG, Gazzola C: Leptin: its pharmacokinetics and tissue distribution. Int J Obes Relat Metab Disord 1998, 22, 765-770.
  13. Tartaglia LA, Dembski M, Weng X et al: Identification and expression of leptin receptor OB-R. Cell 1995, 83, 1263-1271.
  14. Markowska A: Rola leptyny w patofizjologii macicy. Wydawnictwo Naukowe UAM, Poznań, 2006.
  15. Tartaglia LA: The leptin receptor. J Biol Chem 1997, 272, 6093-6106.
  16. Ahima RS, Saper CB, Flier JS, Elmquist JK: Leptin regulation of neuroendocrine system. Front Neuroendocrinol 2000, 21, 263-307.
  17. Fei H, Okano HJ, Li C et al: Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptors (OB. R) in mouse brain, and other tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 7001-7005.
  18. Elmquist JK, Bjorbaek C, Ahima RS et al: Distributions of leptin receptor mRNA isoforms in the rat brain. J Comp Neurol 1998, 395, 535-547.
  19. Mercer JG, Hoggard N, Williams LM et al: Localization of leptin receptor mRNA, and the long form splice variant (Ob Rb) in mouse hypothalamus, and adjacent brain regions by in situ hybridization. FEBS Lett 1996, 387, 113-116.
  20. Guan XM, Hess JF, Yu H et al: Differential expression of mRNA for leptin receptor isoforms in the rat brain. Mol Cell Endocrinol 1997, 133, 1-7.
  21. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP et al: Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 1997, 387, 903-908.
  22. Strobel A, Issad T, Camoin L et al: A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat Genet 1998, 18, 213-215.
  23. Clement K, Vaisse C, Lahlou N et al: A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 1998, 392, 398-401.
  24. Gueorguiev M, Goth ML, Korbonits M: Leptin and puberty: a review. Pituitary 2001, 4, 79-86.
  25. O’Rahilly S: Leptin: defining its role in humans by the clinical study of genetic disorders. Nutr Rev 2002, 60, S30-S4.
  26. Heymsfield SB, Fong TM, Gantz I, Erondu N: Fat and energy partitioning: longitudinal observations in leptin-treated adults homozygous for a Lep mutation. Obesity 2006, 14, 258-265.
  27. O’Rahilly S, Farooqi IS: The genetics of obesity in humans, w: Obesity Ed: Tschoep M Endotext.com 2006, 27, 710-718.
  28. Rau H, Reaves BJ, O’Rahilly S, Whitehead JP: Truncated human leptin (delta133) associated with extreme obesity under goes proteasomal degradation after defective intracellular transport. Endocrinology 1999, 140, 1718-1723.
  29. Erickson JC, Hollopeter G, Palmiter RD: Attenuation of the obesity syndrome of ob/ob mice by the loss of neuropeptide Y. Science 1996, 274, 1704-1707.
  30. Ewart-Toland A, Mounzih K, Qiu J, Chehab FF: Effect of the genetic background on the reproduction of leptin-deficient obese mice. Endocrinology 1999, 140, 732-738.
  31. Chehab FF, Lim ME, Lu R: Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin. Nat Genet 1996, 12, 318-320.
  32. Chan JL, Mantzoros CS: Leptin and the hypothalamic-pituitary regulation of the gonadotropin-gonadal axis. Pituitary 2001, 4, 87-92.
  33. Watanobe H, Schioth HB: Postnatal profile of plasma leptin concentrations in male and female rats: relation with the maturation of the pituitary-gonadal axis. Regul Pept 2002, 105, 23-28.
  34. Pinilla L, Seoane LM, Gonzalez L et al: Regulation of serum leptin levels by gonadal function in rats. Eur J Endocrinol 1999, 140, 468-473.
  35. Yu WH, Kimura M, Walczewska A et al: Role of leptin in hypothalamicpituitary function. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 1023-1028.
  36. Magni P, Vettor R, Pagano C et al: Expression of a leptin receptor in immortalized gonadotropin-releasing hormone-secreting neurons. Endocrinology 1999, 140, 1581-1585.
  37. Steiner J, LaPaglia N, Kirsteins L et al: The response of the hypothalamicpituitary- gonadal axis to fasting is modulated by leptin. Endocr Res 2003, 29, 107-117.
  38. Iqbal J, Pompolo S, Considine RV, Clarke IJ: Localization of leptin receptor-like immunoreactivity in the corticotropes, somatotropes, and gonadotropes in the ovine anterior pituitary. Endocrinology 2000, 141,1515-1520.
  39. Korbonits M, Chitnis MM, Gueorguiev M et al: Leptin in pituitary adenomas - a novel paracrine regulatory system. Pituitary 2001, 4, 49-55.
  40. Korbonits M, Chitnis MM, Gueorguiev M et al: The release of leptin and its effect on hormone release from human pituitary adenomas. ClinEndocrinol (Oxf) 2001, 54, 781-789.
  41. Kristiansen MT, Clausen LR, Nielsen S et al: Expression of leptin receptor isoforms and effects of leptin on the proliferation and hormonal secretion in human pituitary adenomas. Horm Res 2004, 62, 129-136.
  42. Caprio M, Fabbrini E, Isidori AM et al: Leptin in reproduction. Trends Endocrinol Metab 2001, 12, 65-72.
  43. Spicer LJ, Francisco CC: The adipose obese gene product, leptin: evidence of a direct inhibitory role in ovarian function. Endocrinology 1997, 138, 3374-3379.
  44. Spicer LJ, Francisco CC: Adipose obese gene product, leptin, inhibits bovine ovarian thecal cell steroidogenesis. Biol Reprod 1998, 58, 207-212.
  45. Tena-Sempere M, Barreiro ML: Leptin in male reproduction: the testis paradigm. Mol Cell Endocrinol 2002, 188, 9-13.
  46. Garcia-Mayor RV, Andrade MA, Rios M et al: Serum leptin levels in normal children: Relationship to age, gender, body mass index, pituitary - gonadal hormones and pubertal stage. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82, 2849-2855.
  47. Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G et al: Effects of recombinat leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999, 341, 879-884.
  48. Ozata M, Ozdemir IC, Licinio J: Human leptin deficiency caused by a missense mutation: multiple endocrine defects, decrased sympathetic tone, and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than peripheral resistance to the effects of leptin, and spontaneous correction of leptin - mediated defects. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84, 3686-3695.
  49. Bergstrom A, Pisani P, Tenet V et al: Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. Int J Cancer 2001, 91, 421-430.
  50. Bray GA: The underlying basis for obesity: relationship to cancer. J Nutr 2002, 132, 3451S-3455S.
  51. Freedland SJ, Aronson WJ: Examining the relationship between obesity and prostate cancer. Rev Urol 2004, 6, 73-81.
  52. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ: Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003, 348, 1625-1638.
  53. Cioffi JA, Shafer AW, Zupancic TJ et al: Novel B219/OB. Receptor isoforms: possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction. Nat Med 1996, 2, 585-589.
  54. Stattini P, Soderberg S, Hallmans G et al: Leptin is associated with increased prostate cancer risk: a nested case - referent study. J Ciln Endocrinol Metab 2001, 86, 1341-1345.
  55. Malendowicz W, Ruciński M, Macchi C et al: Leptin and leptin receptors in the prostate and seminal vesicles of the adult rat. Int J Mol Med 2006, 18, 615-619.
  56. Somasundar P, Yu A, Vona-Davis L, McFadden DW: Differential responses of leptin on cancer in vitro. J Surg Res 2002, 113, 50.
  57. Onuma M, Bub JD, Rummel TL, Iwamoto Y: Prostate cancer cell - adipocyte interaction: leptin mediates androgen - independent prostate cell
  58. proliferation through c - Jun NH2 - terminal kinase. J Biol Chem 2003, 278, 42660-42667.
  59. Frankenberry KA, Somasundar P, McFadden DW, Vona-Davis LC: Leptin induces cell migration and the expression of growth factors in humanprostate cancer cells. Am J Surg 2004, 188, 560-565.
  60. Malendowicz W, Ruciński M, Belloni AS et al: Real-time PCR analysis of leptin and leptin receptor expression in the rat prostate, and effects of leptin on prostatic acid phosphatase release. Int J Mol Med 2006, 18, 1097-1101.
  61. Nazian SJ, Cameron DF: Temporal relation between leptin and various indices of sexual maturation in the male rat. J Androl 1999, 20, 487-491.
  62. Lagiou P, Signorello LB, Trichopoulos D et al: Leptin in relation to prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Int J Cancer 1998, 76, 25-28.
  63. Hsing AW, Chua S, Gao YT et al: Prostate cancer risk and serum levels of insulin and leptin: a population based study. J Nat Cancer Inst 2001, 93, 10, 783-789.
  64. Neugut AI, Chen AC, Petrylak DP: The “skinny” on obesity and prostate cancer prognosis. J Clin Oncol 2004, 22, 395-398.
  65. Baillargeon J, Platz EA, Rose DP et al: Obesity, adipokines, and prostate cancer in a prospective population-based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006, 15, 1331-1335.
  66. Stattini P, Kaaks R, Johansson R et al: Plasma leptin is not associated with prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003, 12, 474-475.
  67. Gade-Andavolu R, Cone LA, Shu S et al: Molecular interactions of leptin and prostate cancer. Cancer J 2006, 12, 201-206.
  68. Saglam K, Aydur E, Yilmaz M, Goktas S: Leptin influences cellular differentiation and progression in prostate cancer. J Urol 2003, 169, 1308-1311.

adres autorów

Witold Malendowicz
Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej
ul. Szwajcarska 3
61-285 Poznań
tel. (061) 873 94 28
wmalen@am.poznan.pl