Od Wenus z Willendorfu do leptyny – historia odkrycia
tej cytokiny i jej powiązanie z męskim układem
rozrodczym człowieka Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2008/61/4.
autorzy
-
Witold Malendowicz, Zbigniew Kwias
- Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
słowa kluczowe
-
stercz otyłość leptyna
streszczenie
- Od początku rodzaju ludzkiego otyłość towarzyszyła naszemu gatunkowi. Fascynowała ona wszystkie pokolenia. Otyłe osoby często
- przedstawiano w dziełach sztuki, a także opisywano jako przypadki medyczne. Postęp nauk biomedycznych pozwolił na identyfikację
- w końcu XX wieku różnych czynników odpowiedzialnych za homeostazę energetyczną organizmu. Wcześniej odkryto dwie mutacje
- genów ob/ob i db/db, które towarzyszyły otyłości. Kolejne eksperymenty z myszami parabiotycznymi udowodniły obecność we krwi
- czynnika (lub czynników) regulujących otyłość. W roku 1994 zidentyfikowano ten czynnik i nazwano go leptyną. Wydzielany głównie
- przez tkankę tłuszczową białą polipeptyd ten stanowi cząsteczkę sygnalną łączącą tkankę tłuszczową z podwzgórzem. Główną rolą
- leptyny jest obniżanie poboru pokarmu i zwiększanie wydatkowania energii. Leptyna bierze również udział w regulacji wielu innych
- systemów i narządów organizmu. Niniejszy artykuł przedstawia najważniejsze fakty dotyczące działania leptyny na system reprodukcyjny
- mężczyzny.
Otyłość – aspekt historyczny
W czasach prahistorycznych otyłość była rzadko spotykaną
cechą, świadczącą o dobrym odżywieniu i płodności.
Przyjmuje się, że w paleolicie otyła kobieta była ideałem kobiety.
Najsłynniejszym przedstawieniem tego wyobrażenia jest figurka
Wenus z Willendorfu (Austria), która powstała między 24 000
a 22 000 przed n.Ch., przedstawiająca nagą, otyłą kobietę
z wyraźnym zgrubieniem tkanki tłuszczowej na biodrach.
Innymi prahistorycznymi przedstawieniami otyłości były figurki
znalezione w jaskiniach na Malcie, które powstały około 5000
lat temu.
Starożytni Egipcjanie często przedstawiali postacie otyłych
w świątyniach, wspominano także o nich w papirusach poświęconych
tematom medycznym. To ostatnie świadczy o rodzącej
się świadomości zagrożeń niesionych przez otyłość. Hipokrates
natomiast pisał, iż otyli ludzie narażeni są na nagłą śmierć,
czego nie doznają szczupli. Dlatego zalecał szereg porad
pozwalających utrzymać należytą wagę, do których należały
między innymi jedzenie raz dziennie posiłku, spożywanie posiłków
wysokotłuszczowych, spanie w twardym łóżku czy też spacerowanie
nago w ramach ćwiczeń fizycznych. Znany jest opis
rzymskiego senatora, któremu waga uniemożliwiała chodzenie,
a przy poruszaniu się korzystać musiał z pomocy dwóch osób.
Także Galen opisywał przypadek Nichomachusa ze Smyrny, którego
tusza uniemożliwiała chodzenie.
Od Średniowiecza coraz częściej w dziełach sztuki pojawiały
się osoby z widoczną dużą nadwagą. Do dziś stosuje się określenie
rubensowskie kształty w odniesieniu do otyłych kobiet,
nawiązując tym samym do malarstwa Petera Paula Rubensa
z okresu baroku.
W czasach nowożytnych, w związku ze zmianami w diecie,
problem otyłości zaczął powoli narastać. Warto przytoczyć
przykład Anglika Daniela Lamberta, urodzonego w 1770 roku.
Mężczyzna ten w wieku dwudziestu trzech lat ważył 203 kg
przy wzroście 180 cm. Był pokazany publiczności na wystawie
w Londynie w 1806 roku, na którą dotarł w specjalnie wybudowanym
pojeździe. Gdy umierał w wieku trzydziestu dziewięciu
lat, ważył 335 kg, obwód pasa wynosił 284 cm, a uda – 94 cm.
W XX wieku zwrócono uwagę na związek otyłości z płodnością.
W krótkim odstępie czasu w The Jackson Laboratory
(USA) odkryto dwie recesywne mutacje u myszy, prowadzące
do powstania masywnej otyłości: ob/ob [1] i db/db [2].
W 1953 roku Kennedy [3] opublikował teorię lipostatu, w której
powiązał zdolność do reprodukcji zwierząt z odżywianiem.
W oparciu o te założenia Harvey w 1958 roku przeprowadził
doświadczalne uszkodzenia okolicy brzuszno-przyśrodkowej
podwzgórza, co wywoływało hiperfagię, otyłość i bezpłodność
u badanych szczurów. W opublikowanej w 1969 roku pracy
Coleman i Hummel [2], opisując doświadczenie z parabiotycznymi
myszami stwierdzili, iż we krwi występuje czynnik łączący
organizm z mózgiem, który bierze udział w regulacji otyłości.
Doświadczenie to polegało na bocznym nacięciu skóry myszy
i zszyciu ich w odpowiednio dobrane pary. W wyniku tego
zabiegu uzyskiwano połączenie układów krwionośnych zwierząt
i przepływ biologicznie czynnych substancji pomiędzy nimi.
Pary i skutki ich połączenia przedstawiały się następująco:
- Otyła mysz z mutacją ob/ob i mysz zdrowa; zwierzę
z mutacją traciło na wadze.
- Otyła mysz z mutacją db/db i mysz zdrowa; zwierzę
dotychczas zdrowe przestawało przyjmować pokarm i traciło
na wadze.
- Otyła mysz z mutacją ob/ob z otyłą myszą z mutacją db/
db; mysz z mutacją ob/ob przestawała przyjmować pokarm
i traciła na wadze.
Poznanie tego czynnika zajęło blisko dwadzieścia lat,
a okazała się nim leptyna, hormon wydzielany przez tkankę
tłuszczową białą.
Leptyna (Ob)
Czynnik, którego istnienie postulował Coleman, odkryto
w wyniku klonowania w 1994 roku. Dokonał tego zespół
naukowców pod kierownictwem Friedmana [5,6]. Opisano
wtedy 16 Kda hormon peptydowy, będący produktem genu
ob, o długości 167 aminokwasów, który nazwano leptyną.
Określenie to pochodzi od greckiego słowa leptos, oznaczającego
szczupły. W 1998 roku Auwerx i Steals [7] zlokalizowali
gen ob człowieka na chromosomie 7q31.3. Gen leptyny człowieka
obejmuje ponad piętnaście tysięcy par zasad, zawiera
trzy egzony i dwa introny. Koduje on biosyntezę prekursora
leptyny utworzonego z 167 aminokwasów (proleptyna). Z proleptyny
odszczepiany jest 21-aminokwasowy peptyd sygnalny,
a cząsteczka zbudowana z 146 aminokwasów wydzielana jest do krwi. W kolejnych badaniach ustalono, iż cytokina ta jest
wydzielana przez adipocyty białej tkanki tłuszczowej, a także
przez komórki kosmówki ludzkiego łożyska [7,8]. Ustalono,
że leptyna reguluje pobieranie pokarmu, homeostazę energetyczną
organizmu, metabolizm i funkcje neuroendokrynne.
Ponieważ jest czynnikiem wydzielanym prawie wyłącznie przez
tkankę tłuszczową, jej stężenie we krwi służy jako parametr
skorelowany pozytywnie z masą tkanki tłuszczowej. Stężenie
hormonu we krwi człowieka z prawidłowym indeksem masy
ciała (BMI – body mass index) wynosi 7,5 (±9,3) ng/ml, u otyłych
natomiast 31,3 (±24,1) ng/ml (średnia ± SD, p<0,001)
[9,10]. Podwyższenie stężenia leptyny we krwi osób otyłych jest
tłumaczone mutacją genu receptora leptyny, przekroczeniem
stężenia progowego leptyny (25-30 ng/ml) czy też zaburzonym
jej transportem do mózgu. Półokres trwania leptyny w osoczu
człowieka wynosi od 25 do 70 minut [11,12].
Receptor leptyny (Ob-R)
W 1995 roku Tartaglia i wsp. [13] poinformowali o sklonowaniu
produktu genu db, który był receptorem leptyny.
Należy on do receptorów klasy I cytokin. Izoformy receptora
leptyny są efektem alternatywnego splicingu preproreceptora.
Długa forma receptora Ob-Rb, nazywana także Ob-Rl, charakteryzuje
się domeną wewnątrzcytoplazmatyczną złożoną
z 302 aminokwasów. W obrębie krótkiej formy receptora Ob-Rs
wyróżnia się pięć izoform: Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Rf, których
domena przezbłonowa składa się z czterdziestu aminokwasów,
i Ob-Re, będącym tylko pozakomórkową domeną receptora
(czyli – receptor rozpuszczalny) [15,16]. Ob-Rb wykazuje ekspresję
głównie w podwzgórzu, i to w takich regionach odpowiedzialnych
za pobieranie pokarmu i wydatkowanie energii,
jak: VMH (okolica brzuszno-przyśrodkowa podwzgórza), PMV
(okolica tylno-przyśrodkowa podwzgórza) i ARC (jądro łukowate)
[17,18,19,20]. Ob-Rs występuje u człowieka w płucach,
nerkach, nadnerczach, jajnikach, trzustce, wątrobie, prostacie,
mięśniach szkieletowych, komórkach pnia hematopoezy
i innych narządach.
Otyłość u ludzi związana z defektami
genetycznymi w obrębie systemu leptyna
– receptor leptyny oraz oporność na leptynę
W piśmiennictwie opisano kilka przypadków otyłości związanej
z zaburzeniami genetycznymi w obrębie systemu leptyna – receptor
leptyny. Zaburzenia takie zarówno w obrębie genu leptyny jak
i jej receptora prowadzą do znacznej i wczesnej masywnej otyłości
powiązanej z hipogonadyzmem. Są to zazwyczaj bardzo rzadkie
mutacje homozygotyczne. W tych przypadkach heterozygotyczni
krewni mają tylko około 30% wyższą masę ciała w porównaniu
z kontrolą [21,22,23,24,25,26]. Opisane przypadki wrodzonego
braku leptyny obejmują spokrewnioną rodzinę z Pakistanu,
w której nastąpiło przesunięcie ramki odczytu, co powodowało
syntezę krótszego peptydu, który nie był wydzielany do krążenia.
Ośmioletnia dziewczynka z tym zaburzeniem ważyła 86 kg,
a dwuletni chłopiec 29 kg, przy czym cechowała je bardzo silna
hiperfagia [21,27]. Także w rodzinie tureckiej opisano mutację
genu leptyny prowadzącą do otyłości [28]. W tych przypadkach
długotrwałe (do czterech lat) podawanie rekombinowanej leptyny
prowadzi do znacznego obniżenia masy ciała.
Opisano także rodzinę z mutacją genu receptora leptyny,
wywołującą wczesną i bardzo znaczną otyłość [23].
W kontekście powyższych opisów należy podkreślić, iż
u ludzi – w przeciwieństwie do gryzoni – obserwuje się oporność
na leptynę. Stężenie leptyny we krwi osób z prawidłową
masą ciała koreluje ze wskaźnikiem BMI, podczas gdy u otyłych
poziom tej cytokiny jest podwyższony, a tylko u od 5%
do 10% otyłych stężenie leptyny we krwi nie odbiega od normy
[9]. Przyczyny oporności na leptynę dzielą się na pierwotne
i wtórne, przy czym pierwotne dotyczą dziedzicznych zmian
genetycznych w obrębie genu leptyny i jej receptora. Wtórna
natomiast oporność na leptynę nie jest wyjaśniona, a liczne
teorie świadczą tylko o niepoznanym jej charakterze.
Rola leptyny w regulacji czynności układu
płciowego męskiego
Niezależnie od regulacji łaknienia i homeostazy energetycznej
organizmu leptyna bierze udział w regulacji systemu
neuroendokrynowego i to zarówno na poziomie podwzgórzowo-
przysadkowym, jak i na poziomie narządów obwodowych.
Udział leptyny w kontroli układu reprodukcyjnego potwierdzony
jest występowaniem zaburzeń w tym systemie w przypadkach
niedoboru leptyny lub w przypadkach niewrażliwości na leptynę,
jak również przyspieszaniem przez leptynę dojrzałości
płciowej u zwierząt doświadczalnych. Potwierdzono to licznymi
doniesieniami, w których na pierwszy plan wybija się ustąpienie
zaburzeń po egzogennym podaniu hormonu.
Oczywiście najwięcej danych z tego zakresu dostarczają
badania doświadczalne. Przykładowo, 100% samic myszy
szczepu C57B1/6J z mutacją ob/ob jest niepłodnych i niedojrzałych,
ale 25% samców jest płodnych i zdolnych do reprodukcji
[29,30]. Okazuje się, że długotrwałe podawanie egzogennej
leptyny u myszy z mutacją ob/ob powoduje przywrócenie dojrzewania
i płodności [30,31]. W przeciwieństwie do osobników
z mutacją ob/ob, myszy transgeniczne z dodatkowym genem
leptyny (nadekspresja genu leptyny) wykazują przyspieszone
dojrzewanie płciowe [32,33].
Wydaje się, że w zakresie układu płciowego działanie
leptyny jest wielokierunkowe. Jak wspomniano, receptor długi
leptyny (Ob-Rb) znajduje się głównie w jądrach brzuszno-
-przyśrodkowym i łukowatym podwzgórza, które wchodzą
w skład systemu kontrolującego pobieranie pokarmu i czynności
seksualne. Na tym poziomie leptyna wydaje się sygnałem
łączącym stan metaboliczny organizmu i czynności mózgu. Jak
wiadomo, u różnych gatunków długotrwałe głodzenie (obniża
ono poziom leptyny we krwi) hamuje pulsacyjne wydzielanie
LH, natomiast podawanie leptyny zapobiega temu, osłabiając
jednocześnie zmiany w gonadach wywoływane głodzeniem
[16,34].
Dane eksperymentalne wskazują jednakże, iż wpływ leptyny
na wydzielanie GnRH jest zależny od dawki, w bardzo niskich
stężeniach (10-12– 10-10 M) stymuluje ona wydzielanie tej gonadoliberyny,
w wyższych natomiast hamuje je [35,36,37].
Innym miejscem działania leptyny w osi podwzgórzowo-
-przysadkowo-gonadalnej jest, jak się zdaje, przedni płat przysadki
mózgowej, w którym ekspresję receptorów leptyny wykazano
aż w 30% gonadotropów [38]. Ponadto, w doświadczeniach
z fragmentami przysadek szczura wykazano, że leptyna
bezpośrednio stymuluje wydzielanie FSH [35,39,40]. W przeciwieństwie
do szczura, w guzach przysadki człowieka występują
wszystkie izoformy Ob-R, ale leptyna nie zmienia proliferacji
komórek ani też wydzielania przez nie FSH i LH [41].
Omawiana cytokina wywiera również efekt biologiczny
na poziomie gonad, w których reguluje syntezę i wydzielanie
hormonów płciowych. Receptory leptyny występują w jądrach,
jajnikach oraz nadnerczu [42]. W jajniku leptyna hamuje wydzielanie
zarówno estradiolu i progesteronu, stymulowane przykładowo
FSH czy też insuliną [43,44]. Podobnie hamujący wpływ
leptyny wykazano w przypadku stymulowanego wydzielania
testosteronu in vitro [45].
O tym, iż podobne mechanizmy działania leptyny występują
także u człowieka, świadczą badania kliniczne. U chłopców
w przedziale wiekowym od piątego do dziesiątego roku życia
obserwuje się stopniowy wzrost stężenia leptyny we krwi, przy
czym jest on niższy niż u dziewcząt [46]. W 1999 roku Farooqi
i wsp. [47] donieśli o sukcesie terapii egzogenną leptyną w okresie
prepubertalnym u dziecka z całkowitym brakiem leptyny,
co spowodowało spadek masy ciała, wzrost poziomu gonadotropin,
dojrzewanie i rozwój funkcji rozrodczych. Opisano także
rodzinę z mutacją homozygotyczną ob., w której u dorosłej
kobiety i mężczyzny występował hipogonadyzm podwzgórzowy
[48]. Jednocześnie kobieta z tej samej rodziny z mutacją ob/
ob zaczęła miesiączkować dopiero w wieku dwudziestu lat.
Leptyna a prostata
Gruczolaki i raki prostaty, jak udokumentowano, częściej
występują u mężczyzn otyłych niż u osób o normalnej masie
ciała. Na podstawie badań populacyjnych (Bergstrom i wsp.
[49], Bray [50] czy też Freedland i Aronson [51]) wykazano,
że otyłość zwiększa ryzyko raka prostaty. Częstsze zgony
z powodu raka prostaty u otyłych wykazali także Calle i wsp.
[52]. W ich badaniach mężczyźni z BMI większym od 30 mają
od 20% do 34% większe ryzyko zgonu z powodu raka prostaty
niż szczupli z BMI 18-25. Dlatego w ostatnich latach podjęto
badania mające na celu wyjaśnienie, czy różnice te nie są związane
z leptyną.
Z dostępnego piśmiennictwa wynika, że w prawidłowej
prostacie (zarówno człowieka jak i szczura) nie następuje ekspresja
genu leptyny. W przeciwieństwie do tego‹w gruczole
tym ma miejsce ekspresja genu receptora leptyny. Wykazano
to metodą RT-PCR w przypadku normalnej prostaty człowieka
[53]. U człowieka obecność receptora leptyny obserwowano
za pomocą immunocytochemii w prawidłowych komórkach
nabłonka i w sąsiadujących z nimi komórkach nowotworowych
[54]. U szczura poziom ekspresji poszczególnych izoform receptora
leptyny wykazuje bardzo silne zróżnicowanie w poszczególnych
płatach prostaty oraz w pęcherzykach nasiennych [55].
Obecność receptora leptyny stwierdzono również w liniach
komórek prostaty, między innymi w DU145 i PC-3, przy czym
w komórkach tych obserwowano odmienną reakcję receptora
na dodawaną do hodowli leptynę [56, 57].
Leptyna wywiera wielokierunkowy wpływ na prostatę.
Przykładowo Somasundar i wsp. [56] wykazali mitogenny wpływ
tej cytokiny na komórki raka stercza DU145 i PC–3 (androgenoopornych).
Z kolei Onuma i wsp. [57] obserwowali, że leptyna
nasila proliferację androgeno niezależnych komórek raka stercza,
nie oddziałuje natomiast na komórki androgenozależne, takie
jak np. LNCaP–FCG. Autorzy ci sugerują, że zjawisko to może
być związane z powstawaniem hormonoopornego raka stercza.
Ponadto na ludzkich liniach komórkowych DU145 i PC-3
Frankenberry i wsp. [58] wykazali, że leptyna stymuluje proliferację
i migrację tych komórek oraz zwiększa wydzielanie przez nie
czynników wzrostu. Neuropeptyd ten wpływa też na wydzielanie
kwaśnej fosfatazy sterczowej przez skrawki prostaty i pęcherzyków
nasiennych szczura. Efekt ten jest zależny od stężenia
hormonu [58].
Niektórzy autorzy podkreślają, że poziom krążącej leptyny
koreluje ze wzrastaniem stercza w procesie dojrzewania
u szczura [60].
Współzależności między leptyną a gruczolakami i rakami prostaty
u ludzi były przedmiotem kilku doniesień. We wczesnej
publikacji Lagiou i wsp. [61] nie wykazali znaczniejszego związku
między leptyną a rakiem i łagodnym przerostem prostaty. Podobne
opinie wyrażają Hsing i wsp. [62], Neugut i wsp. [63] czy też
Baillargeon i wsp. [64]. W ostatnich latach pojawiają się jednak
sugestie, iż poziom leptyny we krwi oraz otyłość mogą być czynnikami
ryzyka związanymi z wystąpieniem raka stercza u człowieka.
Taką sugestię początkowo wysunęli Stattin i wsp. [65], a została
ona potwierdzona w ostatnich doniesieniach [66].
Sugeruje się także, że polimorfizm genu leptyny (-2548G/A)
zwiększa ryzyko zachorowania na raka prostaty. Warto także
podkreślić, że u człowieka leptyna może odgrywać rolę w rozwoju
raka prostaty zarówno poprzez zmiany w wydzielaniu
testosteronu, jak i poprzez wpływ na czynniki prowadzące
do otyłości [67].
Rola systemu leptyna – receptor leptyny w etiopatogenezie
chorób prostaty poznana jest w bardzo małym stopniu.
W świetle dotychczasowych wyników rola taka, szczególnie
w odniesieniu do otyłych wydaje się jednak prawdopodobna.
Z uwagi na dość powszechną oporność na insulinę u ludzi
otyłych jednakże zdaje się mało prawdopodobne, aby jej
poziom we krwi mógł stać się nowym markerem pozwalającym
na rozpoznawanie i monitorowanie przebiegu raka
stercza lub też innych schorzeń tego gruczołu.
piśmiennictwo
- Ingalls AM, Dickie MM, Snell GD: Obese, a new mutation in the house mouse. J Hered 1950, 41, 317-318.
- Coleman DL, Hummel KP: Effects of parabiosis of normal with genetically diabetic mice. Am J Physiol 1969, 217, 1298-1304.
- Kennedy GC: The role of depot fat in the hypothalamic control of food intake in the rat. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1953, 140, 578-592.
- Minh L: Leptin: a piece of the obesity pie. The Science Creative Quarterly: http://www.scq.ubc.ca/leptin-a-piece-of-the-obesity-pie/
- Zhang Y, Proenca R, Maffei M et al: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994, 372, 425-432.
- Zhang F, Basinski MB, Beals JM et al: Crystal structure of the obese protein leptin-E100. Nature 1997, 387, 206-209.
- Auwerx J, Steals B: Leptin. Lancet 1998, 351, 737-742.
- Sagawa N, Yura S, Mise H et al: Role of Leptin in Pregnancy - A Rewiew Placenta, Trophoblast Resarch, 23 (Suppl A), 2002, 16, S80-S86.
- Considine RV, Sinah MK, Heiman ML et al: Serum immunoreactive - leptin concentrations in normal - weight and obese humans. N Engl J Med 1996, 334, 324-325.
- Silha JV, Krsek M, Skrha JV et al: Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: corelations with insulin resistance. Eur J Endocrinol 2003, 149, 331-335.
- Klein S, Coppack SW, MohamedAli V, Landt M: Adipose tissue leptin production, and plasma leptin kinetics in human. Diabetes 1996, 45, 984-987.
- Hill RA, Margetic S, Pegg GG, Gazzola C: Leptin: its pharmacokinetics and tissue distribution. Int J Obes Relat Metab Disord 1998, 22, 765-770.
- Tartaglia LA, Dembski M, Weng X et al: Identification and expression of leptin receptor OB-R. Cell 1995, 83, 1263-1271.
- Markowska A: Rola leptyny w patofizjologii macicy. Wydawnictwo Naukowe UAM, Poznań, 2006.
- Tartaglia LA: The leptin receptor. J Biol Chem 1997, 272, 6093-6106.
- Ahima RS, Saper CB, Flier JS, Elmquist JK: Leptin regulation of neuroendocrine system. Front Neuroendocrinol 2000, 21, 263-307.
- Fei H, Okano HJ, Li C et al: Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptors (OB. R) in mouse brain, and other tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 7001-7005.
- Elmquist JK, Bjorbaek C, Ahima RS et al: Distributions of leptin receptor mRNA isoforms in the rat brain. J Comp Neurol 1998, 395, 535-547.
- Mercer JG, Hoggard N, Williams LM et al: Localization of leptin receptor mRNA, and the long form splice variant (Ob Rb) in mouse hypothalamus, and adjacent brain regions by in situ hybridization. FEBS Lett 1996, 387, 113-116.
- Guan XM, Hess JF, Yu H et al: Differential expression of mRNA for leptin receptor isoforms in the rat brain. Mol Cell Endocrinol 1997, 133, 1-7.
- Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP et al: Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 1997, 387, 903-908.
- Strobel A, Issad T, Camoin L et al: A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat Genet 1998, 18, 213-215.
- Clement K, Vaisse C, Lahlou N et al: A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 1998, 392, 398-401.
- Gueorguiev M, Goth ML, Korbonits M: Leptin and puberty: a review. Pituitary 2001, 4, 79-86.
- O’Rahilly S: Leptin: defining its role in humans by the clinical study of genetic disorders. Nutr Rev 2002, 60, S30-S4.
- Heymsfield SB, Fong TM, Gantz I, Erondu N: Fat and energy partitioning: longitudinal observations in leptin-treated adults homozygous for a Lep mutation. Obesity 2006, 14, 258-265.
- O’Rahilly S, Farooqi IS: The genetics of obesity in humans, w: Obesity Ed: Tschoep M Endotext.com 2006, 27, 710-718.
- Rau H, Reaves BJ, O’Rahilly S, Whitehead JP: Truncated human leptin (delta133) associated with extreme obesity under goes proteasomal degradation after defective intracellular transport. Endocrinology 1999, 140, 1718-1723.
- Erickson JC, Hollopeter G, Palmiter RD: Attenuation of the obesity syndrome of ob/ob mice by the loss of neuropeptide Y. Science 1996, 274, 1704-1707.
- Ewart-Toland A, Mounzih K, Qiu J, Chehab FF: Effect of the genetic background on the reproduction of leptin-deficient obese mice. Endocrinology 1999, 140, 732-738.
- Chehab FF, Lim ME, Lu R: Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin. Nat Genet 1996, 12, 318-320.
- Chan JL, Mantzoros CS: Leptin and the hypothalamic-pituitary regulation of the gonadotropin-gonadal axis. Pituitary 2001, 4, 87-92.
- Watanobe H, Schioth HB: Postnatal profile of plasma leptin concentrations in male and female rats: relation with the maturation of the pituitary-gonadal axis. Regul Pept 2002, 105, 23-28.
- Pinilla L, Seoane LM, Gonzalez L et al: Regulation of serum leptin levels by gonadal function in rats. Eur J Endocrinol 1999, 140, 468-473.
- Yu WH, Kimura M, Walczewska A et al: Role of leptin in hypothalamicpituitary function. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 1023-1028.
- Magni P, Vettor R, Pagano C et al: Expression of a leptin receptor in immortalized gonadotropin-releasing hormone-secreting neurons. Endocrinology 1999, 140, 1581-1585.
- Steiner J, LaPaglia N, Kirsteins L et al: The response of the hypothalamicpituitary- gonadal axis to fasting is modulated by leptin. Endocr Res 2003, 29, 107-117.
- Iqbal J, Pompolo S, Considine RV, Clarke IJ: Localization of leptin receptor-like immunoreactivity in the corticotropes, somatotropes, and gonadotropes in the ovine anterior pituitary. Endocrinology 2000, 141,1515-1520.
- Korbonits M, Chitnis MM, Gueorguiev M et al: Leptin in pituitary adenomas - a novel paracrine regulatory system. Pituitary 2001, 4, 49-55.
- Korbonits M, Chitnis MM, Gueorguiev M et al: The release of leptin and its effect on hormone release from human pituitary adenomas. ClinEndocrinol (Oxf) 2001, 54, 781-789.
- Kristiansen MT, Clausen LR, Nielsen S et al: Expression of leptin receptor isoforms and effects of leptin on the proliferation and hormonal secretion in human pituitary adenomas. Horm Res 2004, 62, 129-136.
- Caprio M, Fabbrini E, Isidori AM et al: Leptin in reproduction. Trends Endocrinol Metab 2001, 12, 65-72.
- Spicer LJ, Francisco CC: The adipose obese gene product, leptin: evidence of a direct inhibitory role in ovarian function. Endocrinology 1997, 138, 3374-3379.
- Spicer LJ, Francisco CC: Adipose obese gene product, leptin, inhibits bovine ovarian thecal cell steroidogenesis. Biol Reprod 1998, 58, 207-212.
- Tena-Sempere M, Barreiro ML: Leptin in male reproduction: the testis paradigm. Mol Cell Endocrinol 2002, 188, 9-13.
- Garcia-Mayor RV, Andrade MA, Rios M et al: Serum leptin levels in normal children: Relationship to age, gender, body mass index, pituitary - gonadal hormones and pubertal stage. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82, 2849-2855.
- Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G et al: Effects of recombinat leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999, 341, 879-884.
- Ozata M, Ozdemir IC, Licinio J: Human leptin deficiency caused by a missense mutation: multiple endocrine defects, decrased sympathetic tone, and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than peripheral resistance to the effects of leptin, and spontaneous correction of leptin - mediated defects. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84, 3686-3695.
- Bergstrom A, Pisani P, Tenet V et al: Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. Int J Cancer 2001, 91, 421-430.
- Bray GA: The underlying basis for obesity: relationship to cancer. J Nutr 2002, 132, 3451S-3455S.
- Freedland SJ, Aronson WJ: Examining the relationship between obesity and prostate cancer. Rev Urol 2004, 6, 73-81.
- Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ: Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003, 348, 1625-1638.
- Cioffi JA, Shafer AW, Zupancic TJ et al: Novel B219/OB. Receptor isoforms: possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction. Nat Med 1996, 2, 585-589.
- Stattini P, Soderberg S, Hallmans G et al: Leptin is associated with increased prostate cancer risk: a nested case - referent study. J Ciln Endocrinol Metab 2001, 86, 1341-1345.
- Malendowicz W, Ruciński M, Macchi C et al: Leptin and leptin receptors in the prostate and seminal vesicles of the adult rat. Int J Mol Med 2006, 18, 615-619.
- Somasundar P, Yu A, Vona-Davis L, McFadden DW: Differential responses of leptin on cancer in vitro. J Surg Res 2002, 113, 50.
- Onuma M, Bub JD, Rummel TL, Iwamoto Y: Prostate cancer cell - adipocyte interaction: leptin mediates androgen - independent prostate cell
- proliferation through c - Jun NH2 - terminal kinase. J Biol Chem 2003, 278, 42660-42667.
- Frankenberry KA, Somasundar P, McFadden DW, Vona-Davis LC: Leptin induces cell migration and the expression of growth factors in humanprostate cancer cells. Am J Surg 2004, 188, 560-565.
- Malendowicz W, Ruciński M, Belloni AS et al: Real-time PCR analysis of leptin and leptin receptor expression in the rat prostate, and effects of leptin on prostatic acid phosphatase release. Int J Mol Med 2006, 18, 1097-1101.
- Nazian SJ, Cameron DF: Temporal relation between leptin and various indices of sexual maturation in the male rat. J Androl 1999, 20, 487-491.
- Lagiou P, Signorello LB, Trichopoulos D et al: Leptin in relation to prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Int J Cancer 1998, 76, 25-28.
- Hsing AW, Chua S, Gao YT et al: Prostate cancer risk and serum levels of insulin and leptin: a population based study. J Nat Cancer Inst 2001, 93, 10, 783-789.
- Neugut AI, Chen AC, Petrylak DP: The “skinny” on obesity and prostate cancer prognosis. J Clin Oncol 2004, 22, 395-398.
- Baillargeon J, Platz EA, Rose DP et al: Obesity, adipokines, and prostate cancer in a prospective population-based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006, 15, 1331-1335.
- Stattini P, Kaaks R, Johansson R et al: Plasma leptin is not associated with prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003, 12, 474-475.
- Gade-Andavolu R, Cone LA, Shu S et al: Molecular interactions of leptin and prostate cancer. Cancer J 2006, 12, 201-206.
- Saglam K, Aydur E, Yilmaz M, Goktas S: Leptin influences cellular differentiation and progression in prostate cancer. J Urol 2003, 169, 1308-1311.
adres autorów
Witold Malendowicz
Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej
ul. Szwajcarska 3
61-285 Poznań
tel. (061) 873 94 28
wmalen@am.poznan.pl
|