english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Neurogenne zaburzenia czynności pęcherza moczowego należą do najczęściej występujących dolegliwości urologicznych u dzieci. Szacuje się, że stanowią one około 25% zaburzeń urologicznych w grupie pacjentów pediatrycznych. W ponad 90% przypadków przyczyną tego schorzenia są wady dysgraficzne, występujące u od jednego do dwojga dzieci na tysiąc żywych urodzeń [1]. Innymi przyczynami zaburzeń neurogennych dolnych dróg moczowych u dzieci są wady wrodzone odbytu i odbytnicy, stany po leczeniu chorób nowotworowych w obrębie miednicy mniejszej oraz urazy rdzenia kręgowego, szyi pęcherza moczowego i tylnej cewki moczowej. Obecny podział neurogennych zaburzeń dolnych dróg moczowych opiera się na zmianach stwierdzanych badaniem urodynamicznym w zakresie mięśnia wypieracza, zwieraczy cewki moczowej, zaburzeń czucia wypełniania i parcia oraz podatności ściany pęcherza moczowego. Według tego podziału występują cztery nieprawidłowości (tab. I) [1]. Pośród nich typ III stanowi najgorzej rokującą postać, w której występuje zarówno spastyczny zwieracz jak i wypieracz. Nieleczona bądź leczona niewystarczająco lub zbyt późno wada ta szybko prowadzi do destrukcyjnych zmian w górnych drogach moczowych, których następstwem jest postępująca niewydolność nerek. Standardowe postępowanie polega na zastosowaniu czystego przerywanego cewnikowania (CIC), podaży leków antycholinergicznych oraz ?1 blokerów. Jednak u części pacjentów takie działanie jest niewystarczające [2]. W przypadkach braku poprawy lub nietolerancji leków antycholinergicznych wymagane są zabiegi obniżające ciśnienie śródpęcherzowe i zwiększające pojemność pęcherza moczowego.

W ostatnich latach wprowadzono substancje neuroaktywne, podawane miejscowo we wlewkach dopęcherzowych lub w ścianę pęcherza moczowego w celu wywołania relaksacji mięśnia wypieracza i obniżenia ciśnienia śródpęcherzowego z następowym wzrostem jego pojemności oraz wzrostem podatności ściany pęcherza moczowego. Do najczęściej stosowanych substancji należą oksybutynina, resinferatoksyna oraz toksyna botulinowa typu A.

Cel pracy

Celem pracy jest ocena działania toksyny botulinowej typu A w leczeniu „opornego” na leczenie zachowawcze spastycznego i nadaktywnego mięśnia wypieracza u dzieci z neurogennymi zaburzeniami dolnych dróg moczowych w następstwie przebytej przepukliny oponowo-rdzeniowej.

Materiał i metoda

Z grupy dwustu dwunastu pacjentów z pęcherzem neurogennym do leczenia BTx A zakwalifikowano dwadzieścioro dzieci. Grupę tę stanowiło dwanaście dziewczynek i ośmiu chłopców. Wiek dzieci wahał się od 3 lat i 2 miesięcy do 16 lat i 4 miesięcy. Średnia wieku dzieci wynosiła 8 lat i 4 miesiące. Wszyscy pacjenci przebyli leczenie operacyjne w okresie noworodkowym z powodu wrodzonej przepukliny oponowo- rdzeniowej. Typ zaburzeń neurogennych dolnych dróg moczowych został określony jako III według klasyfikacji urodynamicznej. Spośród zakwalifikowanych dwudziestu chorych, u szesnastu, mimo zastosowanego leczenia antycholinergicznego oraz CIC, nie uzyskano poprawy w zakresie nadaktywności mięśnia wypieracza oraz pojemności pęcherza moczowego bądź nastąpiło nasilenie odpływów pęcherzowo-moczowodowych. U pozostałych dzieci stwierdzono objawy nietolerancji na leki antycholinergiczne.

Żaden z pacjentów nie oddawał samodzielnie moczu, u wszystkich stwierdzono głębokie zaburzenia czucia wypełnienia pęcherza moczowego i duże ciśnienia śródpęcherzowe z niską podatnością ściany i wysokim BLPP (Bladder Leak Point Pressure), czyli ciśnieniu, przy którym występuje spontaniczny wyciek moczu przez cewkę moczową. Do oceny skutków leczenia stosowano badanie cystometryczne. Badanie to przeprowadzano u wszystkich dzieci w tych samych warunkach. Sól fizjologiczna podawana do pęcherza moczowego miała temperaturę pokojową. Szybkość wypełniania pęcherza moczowego nie przekraczała 10% spodziewanej pojemności pęcherza moczowego na minutę, a w przypadku podejrzenia małej pojemności pęcherza moczowego w wyniku dużej spastyczności wypieracza, 5% należnej pojemności pęcherza moczowego na minutę. W każdym przypadku badanie cystometryczne wykonywano trzykrotnie. Uśrednione wyniki badań cystometrycznych dla całej grupy pacjentów zakwalifikowanych do leczenia BTx A przedstawia tabela II.

Badania izotopowe wykazały u wszystkich dzieci cechy uszkodzenia miąższu nerek z obecnością blizn. W cystografii mikcyjnej obustronne odpływy pęcherzowo-moczowodowe stwierdzono u sześciorga dzieci. U pozostałych jednostronne, ale u wszystkich powyżej trzeciego stopnia zaawansowania.

Ostrzyknięcie pęcherza moczowego BTx A przeprowadzano w znieczuleniu ogólnym. Pod kontrolą cystoskopu toksynę wstrzykiwano w ścianę pęcherza moczowego przez 30-50 wkłuć w 4-5 promieniście rozchodzących się liniach od fałdu międzymoczowodowego w kierunku szczytu, pod błonę śluzową, ostrzykując cały pęcherz moczowy z wyjątkiem trójkąta. Dawka wynosiła od 10 do 12 jednostek preparatu Botox® na kilogram masy ciała, jednak nie więcej niż 300 jednostek.

Do domu pacjentów wypisywano w drugiej dobie po zabiegu. Kontrolne badania cystometryczne wykonywano co miesiąc, do momentu stwierdzenia powrotu parametrów ocenianych do wartości podobnych sprzed podania botuliny. W ocenie uwzględniano:

• pojemność pęcherza moczowego,
• podatność ściany pęcherza moczowego,
• BLLP,
• ocenę aktywności mięśnia wypieracza.

W trzecim miesiącu po podaniu BTx A wykonywano kontrolną cystografię mikcyjną. Po podaniu toksyny botulinowej odstawiono leki antycholinergiczne na okres, w którym obserwowano jej działanie za pomocą badań urodynamicznych. CIC było kontynuowane tak jak przed zastosowaniem BTx A.

Wyniki

U żadnego dziecka leczonego BTx A nie stwierdzono powikłań ani działań ubocznych. Jak wcześniej wspomniano, skutki działania BTx A oceniano comiesięcznym badaniem cystometrycznym. Uzyskane uśrednione wyniki podatności ściany pęcherza moczowego i jego pojemności poddano analizie statystycznej. Do przeprowadzenia oceny wykorzystano test t-Studenta dla zmiennych zależnych. Według tego testu różnicę można uznać za statystycznie istotną, gdy parametr p<0,05.

U dwóch spośród dwudziestu pacjentów poddanych leczeniu toksyną botulinową nie uzyskano poprawy. U pozostałych osiemnastu pacjentów nastąpiła znamienna statystycznie poprawa uzyskanych parametrów. W zapisie krzywej cystometrycznej po zastosowaniu BTx A stwierdzono zmniejszenie bądź całkowite zniesienie aktywności mięśnia wypieracza pęcherza moczowego. Stan ten utrzymywał się przez sześć miesięcy, po czym zaobserwowano stopniowy powrót aktywności mięśnia wypieracza. Podatność ściany pęcherza moczowego z wartości wyjściowej 2,12 ml/cmH2O wzrosła około trzykrotnie w ciągu pierwszego miesiąca od zastosowania BTx A – do wartości 6,11 ml/cmH2O (p=0,00381). Stan znamiennej statystycznie poprawy wartości podatności utrzymywał się przez okres sześciu miesięcy od podania toksyny botulinowej. Po tym czasie średnia wartość podatności wynosiła 3,46 (p=0,044018). W ciągu kolejnych trzech miesięcy nastąpił spadek wartości podatności ściany pęcherza moczowego do wartości średniej 2,75 ml/cmH2O, co nie stanowiło już znamiennie statystycznego wzrostu wartości parametru do stanu wyjściowego (p= 0,22). Z powodu wzrostu podatności ściany pęcherza moczowego

odnotowano także wzrost jego pojemności. Średnia pojemność wyjściowa wynosiła 111,4 ml. W pierwszym miesiącu po leczeniu nastąpił wzrost pojemności do wartości 208, 5 ml, co stanowi także istotną statystycznie poprawę (p=0,000014). Podobnie jak poprawa podatności ściany pęcherza moczowego, wzrost jego pojemności znamienny statystycznie utrzymywał się przez sześć miesięcy. Po tym okresie jej średnia wartość wynosiła 142 ml i także stanowiła istotną statystycznie różnicę (p=0,01). W wyniku obniżenia wartości podatności ściany pęcherza moczowego w dalszym okresie obserwacji nastąpił także spadek jego pojemności. Jednak po upływie dziewięciu miesięcy średnia wartość pojemności wynosiła 133,4 ml, co stanowiło istotną statystycznie różnicę w stosunku do wartości wyjściowej (p=0,02). W dalszym okresie obserwacji wartość ta spadła do wartości początkowej.

W trakcie całego okresu obserwacji analizowano także wartość BLPP. Średnia wartość wyjściowa tego parametru wynosiła 49,4 cmH20. Jednak poprawa statystyczna ustąpiła już w trzecim miesiącu obserwacji i średnia wartość BLPP wynosiła 36 cmH2O (p=0,12). Wyniki analizy statystycznej powyższych parametrów zawiera tabela II.

Po trzech miesiącach od podania BTx A wykonywano kontrolną cystografię mikcyjną. We wszystkich przypadkach nastąpiło zmniejszenie odpływów pęcherzowo-moczowodowych. Uśrednione wyniki przedstawia tabela III. Po analizie statystycznej stwierdzono statystyczne zmniejszenie poziomu odpływu po stronie prawej, natomiast po stronie lewej różnica ta nie była istotna statystycznie.

Dyskusja

Leczenie dzieci z neurogennymi zaburzeniami czynności dolnych dróg moczowych należy do częstych zadań urologa dziecięcego. Bywa ono dużym wyzwaniem dla lekarza, a zakładane cele terapeutyczne mogą być trudne do osiągnięcia. Standardem postępowania w sytuacji spastyczności wypieracza bądź jego nadaktywności jest zastosowanie leków antycholinergicznych, odkażających drogi moczowe, CIC oraz ?1 blokerów. Niektórzy autorzy oceniają, że takie postępowanie nie przynosi oczekiwanych efektów w około 10% przypadków [2]. Przypuszcza się, że przyczyną jest zbyt słaba odpowiedź na leki antycholinergiczne. Drugim powodem jest nietolerancja tych leków, objawiająca się bólami głowy, suchością błon śluzowych jamy ustnej, pojawieniem się lub nasileniem zaparć. W razie niepowodzenia leczenia zachowawczego przy postępującej degradacji funkcji nerek leczeniem z wyboru są zabiegi mające na celu powiększenie pojemności pęcherza moczowego. Znane są różne techniki operacyjne, w których wykorzystywane są elementy przewodu pokarmowego. Aby uniknąć następstw metabolicznych metod, polegających na zastosowaniu elementów przewodu pokarmowego, opracowano technikę autoaugmentacji pęcherza moczowego bądź zwiększenie objętości za pomocą wstawki wykonanej z moczowodu, np. nieczynnej nerki [3,4,5]. Zabiegi są jednak rozległe i obarczone potencjalnymi powikłaniami wczesnymi i późnymi. Powiększanie pęcherza moczowego detubularyzowaną wstawką z jelita prowadzi do szeregu zaburzeń metabolicznych, a w szczególności do zwyżki poziomu jonów chlorowych i potasowych, spadku sodowych oraz do kwasicy metabolicznej. Ta ostatnia jest bardzo niekorzystna dla pacjentów w okresie wzrostu i może wpływać na jego zahamowanie na skutek utraty dwuwęglanów, zmniejszenia resorpcji zwrotnej jonów wapniowych z przesączu pierwotnego kłębuszków nerkowych w kanalikach krętych pierwszego rzędu. W następstwie powstają zaburzenia prawidłowego stosunku jonów wapniowych do fosforanowych i następuje nieprawidłowy proces kalcyfikacji kości. Mimo wykorzystania jelita grubego pozbawionego błony śluzowej, dochodzi do produkcji śluzu i tworzenia się osadu białkowego w pęcherzu moczowym, co sprzyja rozwojowi bakterii, a tym samym zakażeniom, jak również tworzeniu się konkrementów moczowych.

Większość pacjentów przyjmujących preparaty antycholinergiczne skarży się na zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, czasem – na nadwrażliwość na promienie słoneczne. Kilkakrotne podawanie leków w ciągu dnia jest niekiedy niemożliwe, a często z różnych względów są one nieregularnie przyjmowane, co wyklucza uzyskanie oczekiwanego efektu leczniczego. Współistnienie odpływów pęcherzowo-moczowodowych prowadzi wówczas do dalszej degradacji funkcji nerek. Dlatego też rozważamy możliwość stosowania toksyny botulinowej u dzieci, u których nie nastąpiła poprawa po lekach doustnych, a także gdy podejrzewamy, że nie są one stosowane zgodnie z zaleceniami.

Od kilkunastu lat poszukiwane są inne metody leczenia. Wśród nich coraz szerzej wykorzystywane są substancje działające miejscowo na układ nerwowy pęcherza moczowego. Najpopularniejszymi są oksybutynina, resinferatoksyna i toksyna botulinowa typu A. Dopęcherzowe aplikowanie oksybutyniny w formie wlewek wymaga dwukrotnego w ciągu dnia, stałego jej podawania. Podobnie jak przy stosowaniu doustnym, niekiedy również są nieskuteczne i mogą występować podobne objawy uboczne. Innymi, będącymi w fazie prób, są toksyna botulinowa typu B, kapsaicyna i różne neurotoksyny pozyskiwane z jadu gadów [6,7].

Toksyna botulinowa typu A jest polipeptydem zbudowanym z 1296 aminokwasów, składającym się z dwóch łańcuchów: lekkiego (448 aminokwasów) i ciężkiego (848 aminokwasów), połączonych mostkiem dwusiarczkowym. Łańcuch ciężki wiąże się z presynaptyczną błoną płytki cholinergicznych zakończeń nerwowych. Natomiast lekki powoduje nieodwracalny presynaptyczny blok wydzielania acetylocholiny poprzez hamowanie egzocytozy pęcherzyków zawierających acetylocholinę w zakończeniach nerwowych. Główne działanie BTx na płytkę nerwowo-mięśniową (poza opisanym) polega na jeszcze innym mechanizmie. Ten drugi rodzaj działania jest wciąż badany, ale wiadomo, że toksyna botulinowa oddziałuje na przewodnictwo czuciowe w pęcherzu moczowym. Podczas badań na dużych grupach pacjentów poddanych leczeniu BTx w wycinkach pobranych z pęcherza moczowego identyfikowano technikami histochemicznymi rodzaje receptorów znajdujących się pod nabłonkiem pęcherza moczowego. Wykazano, że podanie toksyny botulinowej zmniejsza liczbę aktywnych receptorów purynergicznych P2X3 oraz waniloidowych TRPV1. Nie zmienia się natomiast liczba niezmielinizowanych włókien aferentnych typu C, zaopatrujących powyższe receptory [8].

Toksyna botulinowa jest znana w urologii od dłuższego czasu. Jedno z pierwszych doniesień pochodzi z początku lat dziewięćdziesiątych XX wieku [8]. Na początku podawano ją w przypadku spastyczności pęcherza moczowego u osób dorosłych po urazach rdzenia kręgowego [8]. Toksynę botulinową BTx A u dzieci zastosowano na początku XXI wieku; jedno z pierwszych doniesień o wstępnych wynikach pochodzi z 2001 roku [9].

W Klinice Urologii Dziecięcej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego toksyna botulinowa stosowana jest od początku 2006 roku. Niniejsza praca ma na celu przedstawienie wstępnych wyników jej działania u dzieci. Dotychczasowa ocena wykazała istotną statystycznie poprawę parametrów cystometrycznych u większości dzieci. Zwiększenie pojemności pęcherza moczowego, podatności jego ściany oraz zmniejszenie liczby lub zanik niepohamowanych skurczów wypieracza zanotowano już po miesiącu od podania BTx A (ryc. 1a, 1b). Szczyt działania przypadał na okres między pierwszym a trzecim miesiącem po ostrzyknięciu pęcherza moczowego. Po tym czasie następowało pogorszenie parametrów cystome trycznych. Całkowite ustąpienie działania toksyny botulinowej nastąpiło między dziewiątym a dwunastym miesiącem po jej podawaniu. Nasze doświadczenia są zbieżne z podawanymi w piśmiennictwie [10]. Analiza statystyczna wyników pomiaru BLPP wykazała poprawę tego parametru tylko po miesiącu od zastosowania BTx A. Jednak przystępując do badania, nie spodziewaliśmy się poprawy tego parametru, ponieważ toksyna botulinowa była wykorzystywana do relaksacji mięśnia wypieracza, co pozwoliło na zwiększenie podatności ściany pęcherza moczowego i w następstwie zwiększenia jego pojemności, a nie miało wpływu na stan zwieraczy cewki moczowej, których napięcie kształtuje wartość BLPP.

Cystografia mikcyjna potwierdziła poprawę. U wszystkich dzieci nastąpiło zmniejszenie stopnia odpływów, a w jednym przypadku jego całkowite ustąpienie (ryc. 2a, 2b). Jak wcześniej wspomniano, poprawę statystycznie istotną uzyskano tylko w przypadku odpływów pęcherzowo-moczowodowych prawostronnych.

Obecnie dzieci, u których działanie BTx A po pierwszym podaniu wygasło, są po kolejnym ostrzyknięciu. Podobnie jak po pierwszej podaży, odnotowywana jest znaczna poprawa parametrów cystometrycznych. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono przeciwwskazań do kolejnych ostrzyknięć pęcherza moczowego toksyną botulinową. Jej skuteczność w kolejnych podaniach jest na tym samym poziomie. W badaniach histologicznych nie stwierdza się zmian w zakresie ultrastruktury ściany pęcherza moczowego nawet po wielokrotnych jej podaniach [8].

U dwojga dzieci nie zanotowano poprawy po toksynie botulinowej. Oboje (chłopiec i dziewczynka) są w wieku ponad dziesięciu lat. W wyjściowych badaniach cystometrycznych u obojga dzieci stwierdzono małe pęcherze o niskiej podatności ściany, z niewielką aktywnością skurczową wypieracza i wysokimi wartościami BLPP. Uważaliśmy, że stan ten spowodowany jest spastycznością wypieracza. Brak odpowiedzi na toksynę botulinową sugeruje jednak, że ściana pęcherza moczowego w wyniku długotrwałego zwiększonego ciśnienia w nim panującego uległa przebudowie histologicznej Z powodu podwyższonego ciśnienia śródpęcherzowego nastąpiło upośledzenie ukrwienia ściany i następowa hipoksja, co doprowadziło do zmiany stosunku włókien mięśniowych i kolagenowych w wyniku zahamowania proliferacji komórek mięśniowych [11,12,13]. W wyniku tych zmian pęcherz moczowy staje się zbiornikiem o twardej, niekurczliwej i niepodatnej ścianie. Nie stwierdzono działań ubocznych działania BTx A u żadnego z pacjentów. Jej działanie było dobrze tolerowane. Zabieg podania BTx A jest krótki i dobrze znoszony. Wymagana dwudniowa hospitalizacja dzieci w szpitalu była konieczna z powodu możliwości wystąpienia powikłań po podaniu toksyny botulinowej, w tym najniebezpieczniejszych – zaburzeń oddychania.

Wnioski

1. Toksyna botulinowa typu A stosowna w dawkach nieprzekraczających 12 U/kg masy ciała jest bezpieczna i nie wywołuje działań ubocznych.

2. Stosowana regularnie w odstępach 6-9 miesięcy daje znaczną poprawę parametrów w badaniu cystometrycznym i pozwala na rezygnację z leków antycholinergicznych.

3. Leczenie toksyną botulinową typu A pozwala odroczyć decyzję o rozległym zabiegu chirurgicznym, jakim jest augmentacja pęcherza moczowego u dzieci z „opornym” na leczenie farmakologiczne spastycznym bądź nadaktywnym pęcherzem neurogennym.

1. Czernik J. (red).: Chirurgia Dziecięca. Wydawnictwo PZWL 2005; 790-807.
2. Hernandez RD, Hurwitz RS, Foote JE et al: Nonsurgical management of threatened upper urinary tracts and incontinence in children with myelomeningocoele. J Urol 1994, 152 (part 1): 1582-1585.
3. Skobejko-Włodarska L, Strulak K, Nachulewicz P, Szymkiewicz C: Bladder autoaugmentation in myelodysplastic children. Br J Urol 1998, 81 (supl.
4. 3), 114-116.
5. Skobejko-Włodarska L, Czyż J, Strulak K: Wykorzystanie poszerzonego moczowodu do augmentacji pęcherza neurogennego u dzieci. Urol Pol
6. 2002, 1, 60-65.
7. Wolf J, Turzan C: Augmentation ureterocystoplasty. J Urol 1993, 149, 1095-1099.
8. Hayashi A, Saito M, Okada S et al: Treatmnet with modified intraversical oxybutynin chloride for neurogenic bladder in children. Journal of
9. Pediatric Urology 2007, 3, 438-442.
10. Denys P, Corscos J, Evaraert K et al: Improving the global management of the neurogenic bladder patient: part II. Future treatment strategies. Current Medical Research and Opinion 2006, 5, 851-860.
11. Apostololidis A, Haferkamp A, Aoki R: Understanding the role of botulinum toxin A in the treatment of the overactive bladder – more than just
12. muscle relaxation. Eur Urol 2006, Supl 5, 670-678.
13. Rajkumar GN, Conn G: Botulinum toxin: a new dimension in the treatment of lower urinary tract dysfunction. Urology 2004, 1, 2-8.
14. Schulte-Baukloch H, Michael T, Schobert J et al: Efficacy of botulinum A toxin in children with detrusor hyperreflexia due to myelomeningocoele:
15. preliminary report. Urology 2002, 3, 325-327.
16. Koritsiadis G, Stravodimos K, Koutalellis G et al: Immunohistochemical estimation of hypoxia in human obstructed bladder correlation with clinical variables. BJU International 102, 328-332.
17. Galvin DJ, Watson RW, O’Neil A et al: Hypoxia inhibits bladder smooth muscle cell proliferation a potential mechanism of bladder dysfunction. Neurourol Urodynam 2004, 23, 342-348.
18. Loran OB, Vishnevskii EL, Vishnevskii AE: The role of detrusor hypoxia in the pathogenesis of urination disorders in patients with benign prostatic hyperplasia. Urol Nephr Mosk 1996, 6, 33-37.

Janusz Sulisławski
Klinika Urologii Dziecięcej
ul. Wielicka 265
30-663 Kraków
tel. (012) 657 21 31
klinurol@gmail.com
sulislawski@gmail.com