english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Leki antymuskarynowe pozostają terapią pierwszego rzutu w leczeniu chorych z pęcherzem nadaktywnym (OAB). Leki te redukują parcie, stabilizują nadaktywność mięśnia wypieracza oraz zwiększają objętość pęcherza moczowego. Ich zastosowanie kliniczne jest jednak ograniczone z powodu dobrze znanych efektów ubocznych – suchości w jamie ustnej i worku spojówkowym, zaburzeń widzenia, zaparć, senności, upośledzenia funkcji poznawczych, a także nie zawsze satysfakcjonującego rezultatu klinicznego. Długofalowa skuteczność leczenia OAB zależy między innymi od zdyscyplinowania pacjenta, czyli jego zdolności (chęci) do długotrwałego, systematycznego stosowania zaleconej terapii. Warunkiem tej skuteczności jest korzystny bilans rezultatów leczenia i profilu działań ubocznych leku. Stwarza to zapotrzebowanie na specyfiki, które charakteryzują się dobrym wskaźnikiem terapeutycznym, co w konsekwencji przekłada się na wysoki poziom satysfakcji i zdyscyplinowania pacjenta. Obok powszechnie stosowanej tolterodyny i nieco bardziej wybiórczej, jeżeli chodzi o mechanizm działania darifenacyny, na rynku farmaceutycznym pojawiły się nowe selektywne leki cholinolityczne – solifenacyna i fesoterodyna.

Rekomendowana dawka terapeutyczna bursztynianu solifenacyny wynosi 5 mg na dobę i może być podwyższona do 10 mg na dobę w przypadku dobrej tolerancji leku. Po podaniu doustnym lek jest szybko wchłaniany. Maksymalną koncentrację (Cmax) we krwi osiąga po upływie od trzech do ośmiu godzin, po czym jest metabolizowany w wątrobie. Okres półtrwania dawki 5 mg (T˝) wynosi około pięćdziesięciu godzin (45-68). Stabilne stężenie we krwi osiągane jest po dziesięciu dniach przyjmowania solifenacyny. Wykazano, że w podstawowej drodze eliminacji leku pośredniczy cytochrom CYP3A4, natomiast pokarm nie wpływa na farmakokinetykę leku.

Solifenacyna, podobnie jak tolterodyna, jest w niewielkim stopniu bardziej selektywna wobec receptorów M3 niż M2 (całkowita selektywność wobec receptorów M3 jest niewskazana z uwagi na brak działania na przedpołączeniowe receptory M2), jednak w przeciwieństwie do tolterodyny (a także oksybutyniny, propiweryny czy trospium) wykazuje większą selektywność wobec pęcherza i cewki moczowej, zarówno in vitro, jak i in vivo.

Wysoka skuteczność solifenacyny w łagodzeniu objawów pęcherza nadaktywnego jest dobrze udokumentowana. W kilku badaniach klinicznych, w tym randomizowanych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których porównywano działanie solifenacyny z placebo lub innymi lekami cholinolitycznymi, odnotowano zmniejszenie częstości występowania parć naglących, częstości mikcji, nietrzymania moczu z parcia i epizodów nykturii. Odsetek pacjentek zgłaszających dyskomfort z powodu dolegliwości związanych z niepożądanym działaniem cholinolitycznym terapii wśród przyjmujących solifenacynę był niższy w porównaniu z kobietami leczonymi alternatywnymi schematami opartymi na innych lekach cholinolitycznych.

Kelleher i wsp. [1] odnotowali, że już po dwunastu tygodniach przyjmowania solifenacyny, zarówno w dawce 5 jak i 10 mg, nastąpiła istotna poprawa jakości życia, mierzona kwestionariuszem Kinga (KHQ – King’s Health Questionaire) u pacjentek cierpiących na OAB w porównaniu z kobietami przyjmującymi placebo. Rezultat ten utrzymał się również po 40- i 52-tygodniowym okresie ekspozycji na lek. Badanie to potwierdziło także obecność korzystnego bilansu między efektywnością kliniczną leku a jego tolerancją, czego dobitnym potwierdzeniem była poprawa jakości życia pacjentów obserwowana zarówno po dwunastu tygodniach terapii, jak również po roku od jej rozpoczęcia. Subiektywny wskaźnik efektywności leczenia oceniany przez pacjentów wzrósł z 48% po czterech tygodniach leczenia, do 72% po dwudziestu ośmiu tygodniach terapii. Istotne jest także, że ponad 99% pacjentów określiło tolerancję leku jako możliwą do zaakceptowania lub satysfakcjonującą, co potwierdza pośrednio wysoki wskaźnik kontynuacji leczenia (83%).

W badaniu Cardozo i wsp. [2] wykazano, że solifenacyna stosowana raz na dobę istotnie zmniejszała występowanie wszystkich objawów OAB, w tym częstomoczu, parcia naglącego i epizodów nietrzymania moczu. Obie stosowane dawki solifenacyny (5 i 10 mg) spowodowały także istotne klinicznie zwiększenie objętości moczu wydalanego podczas mikcji, co jest obiektywną miarą funkcjonowania i pojemności pęcherza moczowego. Co więcej, solifenacyna okazała się jedynym antagonistą receptora muskarynowego wywierającym korzystny wpływ na częstość epizodów nykturii u chorych z OAB. Po leczeniu dawką 10 mg obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie średniej liczby epizodów nykturii (p=0,036). Obserwacja ta jest tym bardziej istotna, że iloraz szans doznania urazu podczas upadku jest u pacjentów z OAB dwukrotnie większy niż u osób nieobciążonych tą chorobą, a nykturia stanowi w tym przypadku niezależny czynnik ryzyka (OR = 2,26; 95% CI 1,46, 3,51) [21]. Sugeruje to, że terapia solifenacyną w dawce 10 mg, prowadząca do zmniejszenia liczby epizodów nykturii o 39%, może zmniejszyć ryzyko potencjalnych urazów związanych z upadkami, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. W badaniu wykazano ponadto, że leczenie solifenacyną było dobrze tolerowane. Suchość w ustach zgłosiło 7,7 % pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg i 23 % pacjentów stosujących 10 mg solifenacyny. Zaparcia i nieostre widzenie również częściej występowały w grupach leczonych niż w grupie otrzymującej placebo, ale większość epizodów miała charakter łagodny. Wyniki te odzwierciedla niewielki odsetek pacjentów, którzy zrezygnowali z leczenia w związku z działaniami niepożądanymi leku we wszystkich trzech grupach (3,9% dla solifenacyny 10 mg, 2,3% dla solifenacyny 5 mg i 3,3% dla placebo).

Podobne wyniki osiągnęli Brunton i Kuritzky [3], którzy potwierdzili wysoką skuteczność kliniczną i wysoki poziom akceptacji terapii solifenacyną przez chore z objawami OAB, przyjmujące lek w dawce dobowej od 5 do 10 mg.

Chapple i wsp. [4] opublikowali dane z randomizowanego badania porównującego wpływ terapii solifenacyną lub tolterodyną na dolegliwości kobiet cierpiących z powodu zespołu pęcherza nadaktywnego. Wykazano, że solifenacyna podawana zarówno w dawce 5 mg, jak i 10 mg wywołuje większy niż tolterodyna wzrost średniej objętości mikcji oraz jest bardziej skuteczna w redukowaniu epizodów parcia na mocz. Autorzy zwrócili szczególną uwagę na niski odsetek zaburzeń ogólnoustrojowych związanych z cholinolitycznym działaniem solifenacyny, podkreślając jednocześnie jej wysoką skuteczność terapeutyczną.

Abrams i Swift [5] dokonali metaanalizy czterech randomizowanych badań klinicznych, w których oceniano wynik terapii solifenacyną u pacjentek, które uprzednio zgłaszały uczucie parcia bez epizodów nietrzymania moczu (OAB dry). Solifenacyna znacząco redukowała liczbę parć, częstość mikcji w ciągu dnia i nocy oraz zwiększała objętość oddawanego moczu.

Chapple i wsp. [6] w 2005 roku przedstawili wyniki badania STAR, w którym porównano efektywność kliniczną i tolerancję dwóch leków antymuskarynowych nowej generacji: solifenacyny i tolterodyny o przedłużonym działaniu (ER). Leki podawane były w rekomendowanych przez producentów dawkach: dla solifenacyny – 5 lub 10 mg, natomiast dla tolterodyny ER – 4 mg. Po czterech tygodniach leczenia pacjentom umożliwiono zwiększenie dawki stosowanego farmaceutyku na podstawie subiektywnej oceny efektywności dotychczasowego leczenia oraz tolerancji leku, co w praktyce było możliwe jedynie w odniesieniu do solifenacyny. W badaniu wykazano, że „elastyczność” dawkowania solifenacyny (5 lub 10 mg) jest bardziej skuteczna w niwelowaniu objawów OAB niż najwyższa rekomendowana dawka tolterodyny ER (4 mg). Dotyczyło to statystycznie większej redukcji liczby epizodów parcia, parć naglących z epizodami lub bez epizodów nietrzymania moczu oraz porównywalnie większego odsetka pacjentów, którzy w następstwie zastosowanej terapii nie obserwowali epizodów nietrzymania moczu. Stwierdzono także, że solifenacyna jest bardziej skuteczna od tolterodyny ER w redukowaniu objawów mieszanego nietrzymania moczu (MUI). Potwierdzeniem tych danych było zmniejszenie liczby zużywanych przez pacjentki podpasek, zwiększona średnia objętość mikcji oraz poprawa subiektywnej oceny przez pacjentki objawów odzwierciedlających prawidłowe funkcjonowanie pęcherza moczowego (PBC – Perception of Bladder Condition). Po czterech tygodniach leczenia 51% pacjentek stosujących tolterodynę ER poprosiło o podwyższenie dawki leku, natomiast w grupie przyjmującej solifenacynę w dawce 5 mg taką prośbę wyraziło 48%. Ze względu na rekomendowane przez producenta dawkowanie preparatów było to możliwe jedynie w odniesieniu do solifena cyny, której dawkę podwyższono do 10 mg.

Tolerancja zastosowanego leczenia cholinolitycznego u pacjentek w badanych grupach była dobra. Odsetek kobiet rezygnujących z leczenia z powodu jego nieskuteczności był jednak niższy w grupie otrzymującej solifenacynę (1,2 vs 2%). Chore przyjmujące solifenacynę najczęściej uskarżały się na zaparcia i uczucie suchości w jamie ustnej. Rzadziej natomiast obserwowano w tej grupie zaburzenia widzenia. W opinii pacjentek słabe nasilenie tych dolegliwości nie wpływało na decyzję o przerwaniu terapii. Odsetek pacjentek rezygnujących z terapii z powodu objawów niepożądanych był niski w obu badanych grupach: 3,5% spośród przyjmujących solifenacynę i 3% spośród stosujących tolterodynę ER.

Zbliżone rezultaty otrzymali Haab i wsp. [7] u chorych po pięćdziesięciu dwóch tygodniach przyjmowania solifenacyny. 91% pacjentów, którzy ukończyli jedno z dwóch dwunastotygodniowych badań randomizowanych, zdecydowało się na udział w długoterminowym badaniu otwartym, będącym kontynuacją badań poprzednich. 81% pacjentów ukończyło czterdziestotygodniowy cykl badania otwartego. Leczenie solifenacyną okazało się bezpieczne i dobrze tolerowane, uboczne działanie antycholinergiczne leku obserwowano u stosunkowo niewielkiego odsetka badanych. Tylko u 4,7% pacjentów było konieczne przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych. Poprawę w zakresie głównych objawów OAB stwierdzano u wszystkich pacjentów do pięćdziesiątego drugiego tygodnia leczenia. U pacjentów przydzielonych do grup otrzymujących solifenacynę w badaniach z podwójnie ślepą próbą (maskowanych) obserwowano powolną, stopniową poprawę wszystkich parametrów oceny skuteczności leczenia w czasie trwania badania otwartego (spadek liczby epizodów naglącego parcia na mocz na dobę i związanych z tym epizodów nietrzymania moczu, spadek częstości mikcji i wzrost objętości pojedynczej mikcji). Skuteczność leczenia potwierdzono oceniając wyniki leczenia jako funkcję całkowitej ekspozycji na solifenacynę. Stwierdzono wysoki poziom satysfakcji pacjenta w odniesieniu do tolerancji (85%) i skuteczności (74%) leczenia.

Spośród wszystkich pacjentów, zgłaszających wyjściowo nietrzymanie moczu, 60% stwierdziło ustąpienie tego objawu po pięćdziesięciu dwóch tygodniach ekspozycji na solifenacynę. Podobnie u 43% pacjentów, skarżących się wyjściowo na epizody naglącego parcia na mocz, objaw ten nie występował po pięćdziesięciu dwóch tygodniach terapii tym lekiem.

Wyniki badania sugerują, że korzyści z leczenia solifenacyną, uzyskane podczas wstępnej terapii, są podtrzymywane przez leczenie przewlekłe. Autorzy dowiedli ponadto, że solifenacyna (oprócz tego, że znamiennie łagodzi lub opanowuje nietrzymanie moczu, częstomocz i nykturię) jest jedynym preparatem antymuskarynowym, który, jak wykazano w sposób ilościowy w dużej populacji pacjentów, wywiera korzystny wpływ na liczbę epizodów naglącego parcia na mocz.

U pacjentów otrzymujących solifenacynę wykazano wysoką dyscyplinę stosowania leku, niski odsetek działań ubocznych o charakterze antycholinergicznym oraz niski odsetek pacjentów wymagających przerwania leczenia z powodu efektów niepożądanych terapii. Sugeruje to potrzebę umiejscowienia tych wyników w kontekście podobnych badań nad preparatami antymuskarynowymi (choć z pełną świadomością ograniczeń wynikających z porównywania różnych badań). W badaniu nad przewlekłym stosowaniem tolterodyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 4 mg dziennie, 78% pacjentów, którzy ukończyli wcześniejsze badanie randomizowane, zgłosiło chęć kontynuowania leczenia w ramach badania otwartego. 29% spośród nich nie ukończyło dwunastomiesięcznego badania, z tej liczby 9,9% z powodu efektów niepożądanych leku [8]. W dwóch badaniach tolterodyny, będących kontynuacją badań randomizowanych, gdzie pacjenci otrzymywali 2 mg leku dwa razy dziennie przez odpowiednio 12 i 9 miesięcy, odsetki pacjentów, którzy ukończyli badanie wynosiły odpowiednio 62% i 70%, a przerwanie leczenia w – 15% i 9% przypadków było skutkiem wystąpienia działań niepożądanych [9,10]. Podsumowując, solifenacyna stosowana przewlekle ma korzystny profil działań ubocznych. Na podstawie danych zgromadzonych w dzienniczkach mikcji w ciągu dwunastu miesięcy obserwowano poprawę skuteczności leczenia w trakcie przedłużonej ekspozycji na lek. Wysoki poziom dyscypliny stosowania leku oraz wysoki poziom satysfakcji pacjentów stwierdzony w przedstawionym badaniu sugerują, że przewlekłe leczenie solifenacyną jest bezpieczne i dobrze tolerowane i lek ten może być stosowany w długofalowym leczeniu przewlekłych objawów OAB.

Innym lekiem w farmakoterapii OAB jest fesoterodyna. Fesoterodyna jest nieselektywnym doustnym lekiem antymuskarynowym, który działa jako kompetytywny antagonista receptorów muskarynowych. Fesoterodyna jest prolekiem, który ulega hydrolizie przez niespecyficzne esterazy do aktywnego metabolitu SPM 7605, który chemicznie jest identyczny z 5-hyroksymetylo-tolterodyną (5-HMT) [11]. Działanie antymuskarynowe wykazuje zarówno fesoterodyna jak i 5-HMT, chociaż prawdopodobnie aktywność farmakologiczna związku macierzystego jest wynikiem działania jego metabolitu. Konwersja fesoterodyny jest bardzo szybka i całkowita, czego dowodem jest fakt, że po podaniu doustnym w osoczu nie stwierdza się obecności związku macierzystego, a jedynie jego metabolit, którego stężenie jest proporcjonalne do zastosowanej dawki leku macierzystego [11]. Główny aktywny metabolit fesoterodyny – 5-HMT, odpowiedzialny za jej działanie antymuskarynowe, jest identyczny z metabolitem tolterodyny, powstającym na drodze utleniania związku macierzystego w wątrobie za pośrednictwem cytochromu P450 (CYP) 2D6 [12]. Efektywność konwersji tolterodyny do 5-HMT jest więc zależna od aktywności i ekspresji CYP2D6. W przeciwieństwie do tolterodyny, w konwersji fesoterodyny do 5-HMT nie pośredniczy układ cytochromów, chociaż CYP3A4 i CYP2D6 są zaangażowane w następczą inaktywację aktywnego metabolitu [11].

Pierwsza faza badań klinicznych wykazała, że profil farmakokinetyczny fesoterodyny jest zależny od dawki oraz cechuje się małą zmiennością [13,14]. Wykazana w odniesieniu do fesoterodyny zależność dawka-odpowiedź jest rzadką cechą w grupie leków antymuskarynowych. Dotychczas taką statystycznie istotną zależność stwierdzono jedynie w przypadku oksybutyniny, która zastosowana w dawce 15 mg w porównaniu do dawki 5 lub 10 mg cechowała się proporcjonalnie większą redukcją objawów parcia oraz wzrostem średniej objętości mikcji. Takiej zależności nie wykazano w odniesieniu do darifenacyny, solifenacyny czy tolterodyny. Proporcjonalność efektu klinicznego fesoterodyny do zastosowanej dawki leku może wynikać z jej profilu farmakokinetycznego i farmakologicznego. W odróżnieniu od solifenacyny, darifenacyny czy tolterodyny, które metabolizowane są w wątrobie do aktywnych metabolitów, enzymy wątrobowe nie są zaangażowane w konwersję fesoterodyny do jej aktywnego metabolitu. Konwersja ta jest pośredniczona przez niespecyficzne esterazy. Podobnie do innych leków antymuskarynowych, fesoterodyna cechuje się zależnym od dawki nasileniem objawów niepożądanych. Chociaż bezpośrednią przyczyną występowania objawów ubocznych podczas stosowania fesoterodyny jest jej antymuskarynowy mechanizm działania, nasilenie poszczególnych objawów wydaje się zależeć od siły jej oddziaływania na poszczególne podtypy receptorów muskarynowych. Dla przykładu, częstość występowania uczucia suchości ust wzrosła z 19% (przy dawce 4 mg fesoterodyny) do 35% (przy 8 mg dawki leku; placebo – 7%). Odsetek ten jest nieco wyższy niż dla solifenacyny (5 mg – 11 %, 10 mg – 28 %, placebo – 4%), lecz niższy w porównaniu z oksybutyniną czy darifenacyną. Co ciekawe, częstość występowania zaparć była relatywnie mniejsza w porównaniu do innych leków antymuskarynowych, wynosząc 4% dla dawki 4 mg i 6% dla dawki 8 mg fesoterodyny. Dla porównania, objaw ten występował u 5 i 13% pacjentów leczonych solifenacyną (dawki odpowiednio 5 i 10 mg) oraz u 16 i 25% leczonych darifenacyną (dawki 7,5 i 15 mg). Dane uzyskane z II fazy badań klinicznych sugerują, że fesoterodyna jest efektywną i dobrze tolerowaną alternatywą leczenia farmakologicznego OAB [15].

Chapple i wsp. w przeprowadzonych randomizowanych badaniach [16] starali się ocenić efektywność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania fesoterodyny u pacjentów z OAB. Grupa badana otrzymywała przez okres dwunastu tygodni fesoterodynę w dawce 4 mg lub 8 mg, natomiast kontrolna – placebo lub tolterodynę ER (4 mg). W badaniach poddano analizie częstość mikcji, liczbę epizodów parć na dobę i ich nasilenie, objętość mikcji, liczbę dni w tygodniu bez ucieczek moczu oraz subiektywną ocenę przez pacjenta skuteczności leczenia. Wykazano, że fesoterodyna podawana zarówno w dawce 4 mg, jak i 8 mg jest terapią wysoce efektywną u pacjentów z OAB. Efekty leczenia wydały się bardziej wyraziste w odniesieniu do fesoterodyny podawanej w dawce 8 mg niż 4 mg czy też tolterodyny ER (4 mg), zwłaszcza jeśli chodzi o częstość epizodów parcia i średnią objętość mikcji, co może mieć istotne znaczenie kliniczne (zważywszy na fakt podobnych profili tolerancji badanych grup). Obie dawki fesoterodyny były zazwyczaj dobrze tolerowane, na co wskazuje niewielki wskaźnik rezygnacji z leczenia. Objawy uboczne były podobne do obserwowanych w grupie kontrolnej z wyjątkiem suchości ust, która częściej występowała w grupie otrzymującej wyższą dawkę fesoterodyny. Częstość występowania efektów niepożądanych w grupie otrzymującej fesoterodynę (4 lub 8 mg) była podobna do notowanych dla tolterodyny SR (4 mg). W badaniu tym wykazano obecność zależności dawka-odpowiedź w odniesieniu do fesoterodyny, co sprawia, że dawkowanie leku może niejako być „szyte na miarę”, a więc dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta z OAB z uwzględnieniem specyficznego balansu między efektywnością kliniczną a tolerancją dawki leku.

Ocenę efektywności terapeutycznej, bezpieczeństwa i tolerancji fesoterodyny przeprowadzili również Nitti i wsp. [17]. Przez okres dwunastu tygodni grupie badanej podawano doustnie raz dziennie fesoterodynę w dawce 4 lub 8 mg. W przypadku obu dawek stwierdzono istotny statystycznie wpływ na objawy OAB. Fesoterodyna podawana w dawce 8 mg wykazywała większą efektywność terapeutyczną niż dawka 4 mg w odniesieniu do liczby mikcji, epizodów parcia na dobę, średniej objętości mikcji czy liczby dni bez ucieczek moczu w tygodniu. Efektywność fesoterodyny stosowanej w dawce 4 mg była porównywalna do obserwowanej po podaniu tolterodyny SR [18]. Najczęstszym objawem niepożądanym było uczucie suchości ust, które towarzyszyło zwłaszcza podawaniu leku w większej dawce. Odsetek występowania zaparć był niski w przypadku obu stosowanych dawek (odpowiednio 5% i 8%). Wiadomo, że gęstość receptorów M2 w układzie pokarmowym, podobnie jak w pęcherzu moczowym, jest większa niż receptorów M3 (M2 : M3 = 4 : 1). Receptory M3 pośredniczą w cholinergicznej stymulacji perystaltyki przewodu pokarmowego. Wydaje się, że mały odsetek zaparć towarzyszący terapii fesoterodyną może wynikać z jej nieselektywnego oddziaływania na poszczególne podtypy receptorów muskarynowych w przeciwieństwie do darifenacyny cechującej się wysoką selektywnością w odniesieniu do receptorów typu M3. Pewnym ograniczeniem cytowanego badania jest brak zróżnicowania etnicznego oraz płci w analizowanej populacji pacjentów.

Chociaż porównywanie wyników różnych badań jest utrudnione m.in. z powodu zmienności w badanych populacjach i stosowanych protokołach, uzasadnione jest przedstawianie tolerancji tolterodyny w kontekście innych leków. W łącznej analizie danych z kilku badań klinicznych odsetek suchości w ustach wynosił 23,4% oraz 60,8 % odpowiednio dla tolterodyny ER w dawce 4 mg i oksybutyniny ER w dawkach od 5 mg do 30 mg, a odsetek zaparć wynosił w tych badaniach odpowiednio 5,9% i 13,1% [19]. W dużym badaniu z randomizacją, porównującym tolterodynę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg przyjmowaną dwa razy na dobę i tolterodynę ER w dawce 4 mg na dobę, suchość w ustach wystąpiła u odpowiednio 30% i 23%, zaparcia u 7% i 6%, natomiast nieostre widzenie u 1% pacjentów w obu grupach [20].

Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań wskazują na wysoką skuteczność solifenacyny, niską częstość występowania działań ubocznych oraz wysoki odsetek chorych kontynuujących terapię tym lekiem. Badania wykazały wyższą skuteczność solifenacyny w porównaniu z tolterodyną w zakresie liczby parć oraz wszystkich epizodów nietrzymania moczu. Solifenacyna wykazuje znacznie większe powinowactwo w stosunku do pęcherza niż w stosunku do gruczołów ślinowych w obu stosowanych dawkach. Powoduje to znacznie lepszą tolerancję solifenacyny niż tolterodyny. Nie przeprowadzono dotychczas natomiast badań „head do head”, porównujących bezpośrednio solifenacynę z fesoterodyną w kontekście ich efektywności klinicznej, bezpieczeństwa i tolerancji.

Uzyskane wyniki są niezwykle istotne, jako że duża część badań klinicznych poświęconych OAB koncentruje się na analizie wpływu badanego leku na częstość epizodów nietrzymania moczu. Przeprowadzone badania kliniczne wykazały również, że solifenacyna jest bardziej efektywna od tolterodyny ER w redukcji objawów mieszanego nietrzymania moczu. Potwierdzeniem tych danych było zmniejszenie liczby zużywanych przez pacjentki podpasek, zwiększona średnia objętość mikcji oraz poprawa subiektywnej oceny przez pacjentki objawów odzwierciedlających prawidłowe funkcjonowanie pęcherza moczowego (PBC).

Uczucie suchości ust podczas przyjmowania solifenacyny w dawce 5 mg stwierdzono u 11% pacjentów, natomiast w dawce 10 mg – u 22% [22]. Wspomniany efekt niepożądany w przypadku tolterodyny SR dotyczył 23%, a fesoterodyny 28% pacjentów.

Niezaprzeczalną korzystną cechą fesoterodyny jest natomiast, że jest ona prolekiem, co pozwala na ominięcie tzw. efektu przejścia przez wątrobę. Ma to istotne implikacje kliniczne. Wiadomo bowiem, że prócz selektywności i specyficzności, ważny w kontekście występowania objawów niepożądanych jest również metabolizm leku (jego okres półtrwania), jako że spadki i wzrosty stężenia leku (lub jego metabolitu) w surowicy krwi są odpowiedzialne za część objawów ubocznych. Wykazana w odniesieniu do fesoterodyny zależność dawka- odpowiedź jest rzadką cechą w grupie leków antymuskarynowych. Dotychczas taką statystycznie istotną zależność stwierdzono jedynie w przypadku oksybutyniny. Takiej zależności nie wykazano w odniesieniu do darifenacyny czy solifenacyny. Zależność ta sprawia, że dawkowanie leku może niejako być „szyte na miarę”, a więc dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta z OAB z uwzględnieniem specyficznego balansu między efektywnością kliniczną a tolerancją dawki leku. Jedną z niekorzystnych cech fesoterodyny może być natomiast jej skład, bowiem zawiera ona olej sojowy i laktozę, co stawia pod znakiem zapytania możliwość przyjmowania leku przez pacjentów z nietolerancją laktozy, orzeszków ziemnych czy soi. Biorąc pod uwagę, że fesoterodyna jest prolekiem, którego aktywny metabolit jest identyczny z tożsamym tolterodyny oraz wyniki badania STAR, które wykazało większą skuteczność solifenacyny w porównaniu do tolterodyny ER, można pośrednio wnioskować, że solifenacyna może być skuteczniejsza od fesoterodyny.

1. Kelleher CI, Cardozo I, Chapple CR et al: Improved quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin. BJU Int 2005, 95, 81-85.
2. Cardozo L, Lisec M, Millard R et al: Randomized, double blind placebo controlled trial of the once daily antimuscatinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 2004, 172, 1919-1924.
3. Brunton S, Kuritzky L: Recent developments in the management of overactive bladder: focus on the efficacy and tolerability of once daily solifenacin succinate 5 mg. Curr Med Res Opin 2005, 21, 71-80.
4. Chapple CR, Rechberger T, Shukri S et al: Randomized, doubleblind placebo and tolterodine-controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004, 93, 303-310.
5. Abrams P, Swift S: Solifenacin is effective for the treatment of OAB dry patients; a pooled analysis. Eur Urol 2005, 48, 483-487.
6. Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvagii L et al: A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol 2005, 23, 25-34.
7. Haab F, Cardozo I, Chapple C, Rider AM: Long-term open-label solifenacin treatment associated with persistence with therapy in patients with overactive bladder syndrome. Eur Urol 2005, 47, 376-384.
8. Kreder K, Mayne C, Jonas U: Long-term safety, tolerability and efficacy of extended -release tolterodine in the treatment of overactive bladder. Eur Urol 2002, 41, 588-595.
9. Abrams P, Malone – Lee J, Jacquetin B: Twelve – month treatment of overactive bladder: efficacy and tolerability of tolterodine. Drugs Aging 2001, 18, 551-560.
10. Appell RA, Abrams P, Drutz HP et al: Treatment of overactive bladder: long-term tolerability and efficacy of tolterodine. World J Urol 2001, 19, 141-147.
11. Cole P: Fesoterodine, an advanced antimuscarinic for the treatment of overactive bladder: a safety update. Drugs Future 2004, 29, 715-720.
12. Postlind H, Danielson A, Lindgren A: Tolterodine, a new muscarinic receptor antagonist, is metabolized by cytochromes P450 2D6 and 3A in human liver microsomes. Drug Metab Dispos 1998, 26, 289-293.
13. Sachse R, Cawello W, Haag MC: Dose – proportional pharmacokinetics of the new antimuscarinic fesoterodine. Naunyn-Schmied Arch Pharmacol 2003, 367, 115.
14. Cawello W, Auer S, Hammes W: Multiple dose pharmacokinetics of fesoterodine in human subjects. Arch Pharmacol 2002, 365, 110.
15. Nitti V, Wiatrak M, Kreitman L, Lipsitz D: Fesoterodine is an effective antimuscarinic for patients with overactive bladder (OAB): results of a phase 2 trial. Paper presented at International Continence Society, Montreal, Canada, August 31 – September 2, 2005.
16. Chapple Ch, Kerrebroeck P, Tubaro A et al: Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol 2007, 52, 1204-1212.
17. Nitti V, Dmochowski R, Sand P, Forst H-T: Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine for overactive bladder syndrome. J Urol 2007, 178, 2488-2494.
18. van Kerrebroeck P, Kreder K, Jonas U et al: Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in the treatment of the overactive bladder. Urol 2001, 57, 414.
19. Rovner ES, Wein AJ: Once-daily, extended-release formulations of antimuscarinic agents in the treatment of overactive bladder: a review. Eur Urol 2002, 41, 6.
20. Van Kerrebroeck P, Kreder K, Jonas U et aler N, Wein A; on behalf of the Tolterodine Study Group: Tolterodine once daily: superior efficacy
21. and tolerability in the treatment of the overactive bladder. Urol 2001, 57, 414.
22. Wagner TH, Hu TW, Bentkover J, LeBlanc K et al: Health – related consequences of overactive bladder. Am J Manag Care 2002, 8, 598-607.
23. Abrams P, Andersson KE: Muscarinic receptor antagonists for overactive bladder. BJU Int 2007, 100, 987-1006.

Andrzej Wróbel
II Klinika Ginekologii
ul. Jaczewskiego 8
20-954 Lublin
tel. kom. 691 376 307
wrobelandrzej@yahoo.com