english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Jądro jest parzystym męskim narządem rozrodczym, pełniącym ważną, złożoną funkcję hormonalną i spermatogenetyczną. Czynność jądra jest różna w poszczególnych okresach życia, zależy jednak przede wszystkim od prawidłowego rozwoju gonady, począwszy już od okresu płodowego. Dwa najważniejsze zadania, jakie jądro ma do wypełnienia, to stymulacja dojrzewania płciowego osobnika i jego funkcja rozrodcza. Oba wymienione zakresy działania ściśle się ze sobą łączą i wzajemnie na siebie wpływają [1,2]. Przykładem jest upośledzona płodność, a nawet bezpłodność obserwowana u osobników z zespołami endokrynologicznymi i odwrotnie, zaburzenia hormonalne u chłopców i mężczyzn z wadami i nieprawidłowościami rozwojowymi jądra [1,2,3,4,5]. Poważnym zaburzeniem rozwojowym męskiego układu płciowego jest wnętrostwo dotyczące 1-4% eutroficznych noworodków płci męskiej urodzonych o czasie. Może ono w istotny sposób wpłynąć na rozwój gonady, a co za tym idzie - upośledzić jej przyszłą funkcję [6,7]. Autorzy pracy na podstawie badań dorosłych mężczyzn operowanych w dzieciństwie z powodu wnętrostwa analizują wpływ wieku chłopca w chwili operacji, położenia niezstąpionego jądra przed i po orchidopeksji, oraz zastosowanego leczenia na wydolność hormonalną gonad i funkcję rozrodczą osobnika.

Materiał i metody

Do badań zaproszono 386 pacjentów operowanych z powodu wnętrostwa w Klinice Chirurgii Dziecięcej AM w Łodzi w latach 1975-1981. Badaniom poddano 44 mężczyzn (11% wezwanych), którzy zgłosili się do kliniki i wyrazili zgodę na ich przeprowadzenie w pełnym zakresie. Uzyskane wyniki analizowano w trzech grupach: grupa I - 30 pacjentów operowanych z powodu wnętrostwa jednostronnego, grupa II - 10 pacjentów leczonych z powodu obustronnego wnętrostwa oraz grupa III - 4 mężczyzn, u których pierwotnie usunięto szczątkowe jądro podczas operacji orchidopeksji. Średni wiek badanych pacjentów wynosił 31 lat +/-4,4, a w poszczególnych grupach odpowiednio: w grupie I - 31 lat (+/-5), w grupie II - 32 lata (+/-3,4) i w grupie III - 30 lat (+/-2,2). Średni wiek pacjentów w chwili operacji orchidopeksji wynosił 7 lat (+/-2,7), a w grupach badanych odpowiednio: w grupie I - 7 lat (+/-2,9), w grupie II - 7 lat (+/-2,6) i w grupie III - 6 lat (+/-1).

Na podstawie analizy historii chorób i protokołów operacyjnych określono położenie jądra niezstąpionego przed operacją jako: jądro wewnątrzbrzuszne (niebadalne), jądro położone w kanale pachwinowym lub jądro ektopowe (tab. I).

U 11 spośród 44 badanych pacjentów (25%) orchidopeksja poprzedzona była serią domięśniowych iniekcji choriongonadotropiny (Biogonadyl, Biomed), zaś 33 chłopców (75%) leczonych było wyłącznie chirurgicznie.

Rozwój płciowy wszystkich badanych mężczyzn oceniano w skali Marshalla Tannera w oparciu o wykształcenie drugorzędowych cech płciowych [8].

U wszystkich badanych mężczyzn przeprowadzono ocenę czynności hormonalnej i spermatogenetycznej. Panel badań hormonalnych obejmował oznaczenie stężenia w surowicy krwi: testosteronu, estradiolu, FSH, LH, ß-inhibiny oraz test z HCG [4]. Oznaczenie stężenia testosteronu, estradiolu i ß-inhibiny wykonywano przed podaniem, a następnie 24 i 72 godziny po podaniu domięśniowym 5000 IM choriongonadotropiny (Pregnyl, Organon, NL). Spermatogenezę oceniano na podstawie badania nasienia według norm WHO [9]. Dodatkowo obliczano wskaźnik jakości spermy (OMI - Oval Motility Index) ze wzoru: OMI = liczba plemników w 1 ml spermy x % plemników ruchomych po jednej godzinie x % plemników o prawidłowej budowie morfologicznej główki. Nasienie uznawano za patologiczne przy wartości OMI mniejszej od 5 [10].

Badania przeprowadzono po uzyskaniu zgody Komisji Etycznej przy UM w Łodzi (nr 44/99).

Badania hormonalne i nasienia wykonano w Zakładzie Andrologii i Endokrynologii Płodności Instytutu Endokrynologii UM w Łodzi (kierownik zakładu: prof. dr hab. Krzysztof Kula).

Analiza statystyczna

Normalność rozkładów określano testem Kołmogorov Smirnov, ocenę różnic w częstości występowania badanych cech przeprowadzono za pomocą testu Chi2. Do porównania poziomów hormonów, objętości jąder oraz liczby plemników, w przypadku rozkładu normalnego badanych parametrów wykorzystano test t-Studenta. W przypadku braku normalności rozkładu analizowanych danych używano testu Mann-Whitneya. Zależność pomiędzy badanymi grupami sprawdzano testem korelacji Spearmana. Za statystycznie znamienne uznano p<0,05.

Wyniki

Ocena czynności spermatogenetycznej jąder i zdolności rozrodczej.

Badania nasienia przeprowadzone u wszystkich 44 badanych mężczyzn wykazały normozoospermię u 25 (57%), oligozoospermię u 10 (23%) i azoospermię u 9 (20%). Wyniki badania różniły się istotnie w poszczególnych grupach (tab. II). Normozoospermię obserwowano u 21 (70%) badanych z grupy I, u żadnego z 10 mężczyzn operowanych z powodu obustronnego wnętrostwa (grupa II) i u wszystkich 4 (100%) pacjentów z grupy III. Oligozoospermię stwierdzono u 6 (30%) mężczyzn z grupy I i 4 (40%) z grupy II, a azoospermia wystąpiła u 3 (10%) badanych z grupy I i u 6 (60%) z grupy II.

Spośród 25 mężczyzn z normozoospermią 18 żyje w związkach chcących posiadać potomstwo i wszyscy oni mają dzieci.

Wykazano zależność statystyczną między położeniem gonady przed operacją, a jakością spermy wyrażoną liczbą plemników w 1 ml. Im wyżej pierwotnie położone było jądro, tym gorszy uzyskiwano wynik spermogramu (p<0,05). U żadnego z mężczyzn, u których jądro pierwotnie położone było wewnątrzbrzusznie, nie stwierdzono normozoospermii (tab. III). Spośród 9 mężczyzn (3 z grupy I i 6 z grupy II) z pierwotnym położeniem chociaż jednej gonady wewnątrzbrzusznie, 5 żyje w związkach chcących posiadać potomstwo i tylko jeden z nich ma dzieci (pacjent z grupy I).

Pacjenci po obustronnej orchidopeksji mieli istotnie statystycznie gorszy wynik badania nasienia (p<0,001), wyrażony liczbą plemników w 1 ml, w porównaniu z pacjentami leczonymi z powodu wnętrostwa jednostronnego (p<0,001) (ryc. 1).

Wskaźnik jakości spermy u pacjentów z grupy I wynosił 18,36 (+/-14,85; norma OMI ł3) i był istotnie statystyczne wyższy (p<0,001) od OMI w grupie II, którego wartość średnia była poniżej normy i wynosiła 0,11 (+/-0,32) (ryc. 2). Wartość OMI dla pacjentów z grupy III wynosiła 23 (+/-10,23).

Wykazano istotną statystycznie różnicę (p<0,001) między wartością wskaźnika OMI dla pacjentów z jądrami wewnątrzbrzusznymi a wartością OMI dla mężczyzn z jądrami kanałowymi: 0,91 (+/-2,02) vs. 15,05 (+/-15,39) (ryc. 3). Pierwotne położenie gonady miało istotny wpływ na jakość spermy (p<0,05) u pacjentów operowanych z powodu jednostronnego wnętrostwa.

Stwierdzono wyższą wartość wskaźnika OMI u 33 pacjentów leczonych wyłącznie operacyjnie w porównaniu z 11 leczonymi choriongonadotropiną przed operacją orchidopeksji: 12,32 (+/-15,31) vs. 8,81 (+/-12,63), chociaż różnica nie była istotna statystycznie.

Spośród wszystkich 44 badanych mężczyzn, 27 (61%) pozostawało w związkach chcących posiadać potomstwo; 19 (63%) z grupy I, 6 mężczyzn (60%) z grupy II i 2 (50%) z grupy III. Spośród 27 badanych pozostających w stałych związkach, 19 (70%) miało dzieci; 16 mężczyzn po jednostronnej (16/19), jeden po obustronnej orchidopeksji (1/6) i dwóch (2/2) po jednostronnej amputacji szczątkowej gonady.

Na podstawie oceny rozwoju drugorzędowych cech płciowych wszystkich badanych pacjentów zakwalifikowano do V fazy dojrzewania według klasyfikacji Marshalla Tannera.

Ocena wybranych parametrów czynności hormonalnej jąder

Stężenia hormonów gonadotropowych, FSH i LH w surowicy krwi, badanych w teście z choriongonadotropiną, różniły się w poszczególnych grupach badanych.

Stężenie FSH w grupie I wynosiło 4,61 mIU/ml (+/-3,09), w grupie II 18,49 mIU/ml (+/-13,04), a w grupie III 3,79 mIU/ml (+/-1,03). Stężenie FSH u pacjentów leczonych z powodu obustronnego wnętrostwa (grupa II) było znamiennie wyższe (p<0,05) od wartości w grupie pacjentów po jednostronnej orchidopeksji (grupa I) i mężczyzn po orchidektomii (grupa III), u których utrzymywało się w granicach normy (norma FSH 1,55-9,74 mIU/ml)) (ryc. 4). Stężenie FSH u pacjentów z operowanym jądrem wewnątrzbrzusznym wynosiło 21 mIU/ml (+/-15,09) i było istotnie statystycznie wyższe (p<0,001) od prawidłowych wartości u pacjentów z operowanym jądrem kanałowym - 6,08 mIU/ml (+/-4,85) (ryc. 5).

Stężenie LH u wszystkich badanych pacjentów pozostawało w granicach prawidłowych (norma LH 2-15 mIU/ml) i wynosiło: w grupie I: 3,4 mIU/ml (+/-1,58), w grupie II: 9,2 mIU/ml (+/-6,57) i w grupie III: 3,3 mIU/ml (+/-0,86). Stężenie LH u pacjentów leczonych z powodu obustronnego wnętrostwa było znamiennie wyższe (p<0,001) od wartości w grupie pacjentów po jednostronnej orchidopeksji (ryc. 6). Stężenie LH u pacjentów z operowanym jądrem wewnątrzbrzusznym wynosiło 8,64 mIU/ml (+/-4,03) i było istotnie statystycznie wyższe (p<0,001) od wartości u pacjentów z operowanym jądrem kanałowym - 4,55 mIU/ml (+/-3,04) (ryc. 7).

Stężenie testosteronu w surowicy krwi u wszystkich pacjentów mieściło się w granicach normy (4,56-28,2 nmol/l) We wszystkich grupach badanych, w teście z choriongonadotropiną obserwowano prawidłowy wzrost stężenia testosteronu (tab. IV). Nie wykazano istotnych statystyczne różnic stężenia testosteronu w analizowanych grupach.

Stężenie estradiolu w surowicy krwi u wszystkich badanych mieściło się w granicach normy (19,7-242 pmol/l). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic stężeń estradiolu między analizowanymi grupami pacjentów. Wartości stężeń estradiolu w teście z choriongonadotropiną przedstawiono w tabeli V.

Średnie stężenie ß-inhibiny w surowicy krwi wynosiło w grupie I: 149,82 pg/ml (+/-92,35), w grupie II: 35,02 pg/ml (+/-18,02) i w grupie III: 126,97 pg/ml (+/-58,4) (wartości prawidłowe <400 pg/ml). Wykazano istotną statystycznie różnicę (p<0,001) między stężeniami ß-inhibiny u pacjentów leczonych z powodu jednostronnego i obustronnego wnętrostwa (ryc. 8). Stężenie ß-inhibiny u pacjentów z operowanym jądrem wewnątrzbrzusznym wynosiło 42,29 pg/ml (+/-35,65) i było istotnie statystycznie niższe (p<0,001) od wartości u pacjentów z operowanym jądrem kanałowym 124,1 pg/ml (+/-96,74) (ryc. 9). Stwierdzono odwrotnie proporcjonalną zależność między stężeniami ß-inhibiny i FSH u wszystkich badanych pacjentów.

Dyskusja

Odległe wyniki leczenia wnętrostwa są trudne do przewidzenia i równie trudne do oceny, zarówno w aspekcie czynności hormonalnej, jak i spermatogenetycznej. Stąd dane w piśmiennictwie różnią się w szerokim zakresie wartości. Leczenie wnętrostwa prowadzone jest w większości przypadków przed ukończeniem przez pacjenta 10. roku życia i ma na celu sprowadzenie niezstąpionej gonady do moszny. W istocie dopiero po latach okazuje się, jaka jest wartość, przede wszystkim w aspekcie czynności rozrodczej, sprowadzonego jądra. Przeprowadzone przez nas badania pokazały, że są powody do obaw, i że opiekunowie chłopca powinni zostać poinformowani o wszystkich zagrożeniach związanych z wnętrostwem już na początku leczenia.

Normozoospermię obserwowaliśmy u 57% badanych mężczyzn, przy czym odsetek ten sięgał 70% u pacjentów po jednostronnej orchidopeksji, podczas gdy w grupie po obustronnej orchidopeksji wartości wszystkich spermogramów były nieprawidłowe. Podobnie nie stwierdziliśmy normozoospermii u żadnego z mężczyzn z jądrem położonym pierwotnie wewnątrzbrzusznie. Wykazaliśmy istotną statystycznie zależność między położeniem gonady przed operacją a jakością spermy wyrażoną liczbą plemników w 1 ml.

Interesującą obserwacją, poczynioną na podstawie otrzymanych wyników, było stwierdzenie rosnącej zależności między objętością operowanego jądra a liczbą plemników w 1ml spermy. Istnienie podobnej zależności potwierdzili Vinardi i wsp., którzy stwierdzili jednocześnie, że na jakość nasienia badanych przez nich mężczyzn nie miał wpływu wiek, w którym przeprowadzono u nich operację orchidopeksji [11].

Wskaźnik jakości spermy (OMI) miał wyraźnie wyższe wartości u pacjentów leczonych wyłącznie operacyjnie w porównaniu z leczonymi choriongonadotropiną przed operacją orchidopeksji. Niekorzystny wpływ terapii gonadotropiną na liczbę spermatogonii w kanalikach nasiennych i na jakość nasienia potwierdzają również inni autorzy [11,12]. Jednak Hadziselimovic i wsp. stwierdzili prawidłową liczbę komórek rozrodczych w preparatach z biopsji jąder wewnątrzbrzusznych pobranych u 72 chłopców podczas operacji orchidopeksji. Opierając się na swoich wynikach autorzy ci zalecają kurację hCG i LH-RH przed podjęciem leczenia chirurgicznego [13].

Ponad połowa badanych przez nas mężczyzn pozostawała w związkach chcących posiadać potomstwo, a dwie trzecie z nich to potomstwo posiadało. Z grupy po obustronnej orchidopeksji, ojcostwem mógł się jednak pochwalić tylko jeden mężczyzna, podczas gdy ojcami było prawie 80% spośród operowanych z powodu jednostronnego wnętrostwa. Ogółem, tylko co trzeci mężczyzna z badanej grupy posiadał dzieci, a zatem wskaźnik ciąż był niższy niż podawany w piśmiennictwie [14,15,16,17].

Stężenia badanych hormonów: LH, testosteronu i estradiolu w surowicy krwi, badanych w teście z choriongonadotropiną u wszystkich badanych mężczyzn mieściły się w granicach normy, ich wartości różniły się jednak w poszczególnych grupach pacjentów. Interesującą obserwacją były znamiennie wyższe stężenia FSH i LH u pacjentów leczonych z powodu obustronnego wnętrostwa i w grupie pacjentów z operowanym jądrem wewnątrzbrzusznym. Vinardi i wsp. oraz Miller i wsp. potwierdzili istnienie odwrotnie proporcjonalnej zależności między stężeniem FSH a objętością jądra, liczbą plemników, ich ruchliwością i OMI [11,18].

W badanej przez nas grupie średnie stężenie ß-inhibiny w surowicy krwi było znamiennie niższe u pacjentów leczonych z powodu obustronnego wnętrostwa i u pacjentów z operowanym jądrem wewnątrzbrzusznym. Pozwoliło to wykazać odwrotnie proporcjonalną zależność między stężeniami ß-inhibiny i FSH u wszystkich badanych pacjentów. Taka samą różnicę stężenia ß-inhibiny w grupie jednostronnego i obustronnego wnętrostwa wykazali w swoich badaniach Lee i wsp. oraz Miller i wsp. [16,18].

Oceniając czynność spermatogenetyczną i zdolność rozrodczą mężczyzn po leczeniu wnętrostwa, należy mieć na uwadze również wysoki odsetek wad anatomicznych w niezstąpionej gonadzie, w tym brak ciągłości połączeń na drodze jądro - najądrze - nasieniowód. Problem ten był przedmiotem wcześniejszych badań jednego z autorów (J. N.) [19].

Wyniki naszych badań pokazały, że czynnikami związanymi z wnętrostwem, a mającymi niekorzystny wpływ na przyszłą czynność spermatogenetyczną i hormonalną gonady, są obustronne wnętrostwo i pierwotne wewnątrzbrzuszne położenie jądra. Każdy z tych czynników z osobna istotnie wpłynął na pogorszenie jakości nasienia, podwyższenie poziomu FSH i obniżenie stężenia ß-inhibiny. Współistnienie obu czynników nasilało niekorzystny efekt ich oddziaływania.

Podsumowanie

W konkluzji przeprowadzonych badań (część 1. i 2.) autorzy stwierdzają, że u pacjenta z obustronnym wnętrostwem i jądrami położonymi wewnątrzbrzusznie należy się spodziewać w przyszłości dużego ubytku masy jądra i niskiej jakości nasienia! Do monitorowania tych zmian przydatne są: wskaźnik utraty objętości jądra (TAI) oraz stężenia FSH i ß-inhibiny. Ponieważ nie stwierdzono zależności między wiekiem, w którym wykonano orchidopeksję a przyszłą funkcją jądra, wydaje się, że wczesne leczenie operacyjne nie jest uzasadnione, szczególnie w aspekcie ryzyka powikłań śród- i pooperacyjnych. W opinii autorów orchidopeksja może być przeprowadzona między 3. a 7. rokiem życia, przed rozpoczęciem przez chłopca nauki w szkole (czynnik psychologiczny).

Autorzy pracy dziękują Panu Profesorowi Krzysztofowi Kuli, kierownikowi Zakładu Andrologii i Endokrynologii Płodności Instytutu Endokrynologii UM w Łodzi, za merytoryczny nadzór nad metodyką badań i pomoc przy ich realizacji. Praca finansowana przez UM w Łodzi z pracy własnej nr 502-11-669.

1. Kula K: Hipogonadyzm męski; w Pawlikowski M (red): Zaburzenia hormonalne, Warszawa, PZWL, 2003, wyd. I, 233-245.
2. Szymkiewicz Cz, Baka-Jakubiak M: Niezstąpione jądro - wnętrostwo; w Semczuk M, Kurpisz M (red): Andrologia, Warszawa, PZWL, 1998, str. 247-252.
3. Cunningham GR, Lipschutz LI: Diseases of the testes and male sex organs. In Clinical Endocrynology. P. O. Kohler ed, New York, John Wiley & Sons; 1986, Chapt 7, pp. 275-76
4. Kula K: Hipogonadyzm męski; w Pawlikowski M (red): Zarys endokrynologii klinicznej Warszawa, PZWL, wyd. II, 1996, 1, 37-151.
5. Kennedy WA, Snyder HM: Paediatric andrology: the impact of environmental pollutans. Br J Urol Int. 1999; 83, 195-200
6. Cortes D: Cryptorchidism - aspects of pathogenesis, histology and treatment. Scand. J. Urol. Nephrol. Suppl. 1998; 196; 1-54.
7. Thonneau PF, Candia P, Mieusset R: Cryptorchidism: Incidence, risk factors, and potential role of environment; an update. J Androl 2003; 24 (2); 155-62
8. Marshall W. A., Tanner JM: Variations in the pattern of pubertal changes in boy. Arch Dis Child 1970; 45; 13-23
9. World Health Organization: WHO laboratory manual for the examination of human semen and semen-cervical mucus interaction. 3th edn, The Press Syndicate of the University of Cambridge, USA, 1992.
10. Guarino N, Tadini B, Bianchi M: The adolescent varicocele: the crucial role of hormonal tests in selecting patients with testicular dysfunction. J Pediatr Surg 2003; 38 (1); 120-123
11. Vinardi S, Magro P, Manenti M et al: Testicular function in men treated in childhood for undescended testes. J Pediatr Surg 2001; 36 (2); 385-388
12. Cortes D, Thorup J, Visfeldt J: Hormonal treatment may harm the germ cells in 1 to 3-year-old boys with cryptorchidism. J Urol 2000; 163; 1290-1292
13. Hadziselimovic F, Herzog B, Buser M: Development of cryptorchid testes. Eur J Pediatr 1987; 146 (suppl. 2); 8-12
14. Coughlin MT, O´Leary LA, Songer NJ, Bellinger MF, LaPorte RE, Lee PA: Time to conception after orchidopexy: evidence for subfertility? Fertil Steril. 1997; 67 (4); 742-746
15. Lee PA, O´Leary LA, Songer NJ, Coughlin MT, Bellinger MF, LaPorte RE: Paternity after bilateral cryptorchidism. A controlled study. Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151 (3); 260-263.
16. Miller KD, Coughlin MT, Lee PA: Fertility after unilateral cryptorchidism. Paternity, time to conception, pretreatment testicular location and size, hormone and sperm parameters. Horm Res 2001; 55 (5); 249-53.
17. Lee PA, Coughlin MT: The single testis: paternity after presentation as unilateral cryptorchidism. J Urol 2002; 168 (4 Pt 2); 1680-1682.
18. Lee PA, Coughlin MT: Fertility after bilateral cryptorchidism. Evaluation by paternity, hormone and semen data. Horm Res 2001; 55 (1); 28-32.
19. Miodek M, Niedzielski J: Nieprawidłowości w budowie jądra, najądrza i nasieniowodu u chłopców z wnętrostwem. Urol Pol 2001; 54; 4; 63-66.

Wojciech Kuzański
Klinika Chirurgii i Onkologii Dziecięcej
91-738 Łódź
ul. Sporna 36/50
tel. (0... 42) 617 77 11, fax 617 77 05
kuzanskiwojciech@hotmail.com