OCENA PRZYDATNOŚCI METOKLOPRAMIDU W ZWALCZANIU UPORCZYWYCH WYMIOTÓW W PRZEBIEGU CHEMIOTERAPII NOWOTWORÓW UKŁADU NARZĄDÓW MOCZOWO-PŁCIOWYCH Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1988/41/2.
autorzy
-
Romuald Zdrojowy
- Z Katedry i Kliniki Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. J. Stolarczyk
streszczenie
- Poddano ocenie skuteczność metoklopramidu stosowanego w dużych dawkach w zwalczaniu wymiotów w przebiegu chemioterapii nowotworów jądra i pęcherza moczowego. Uzyskano istotne statystycznie zmniejszenie objętości i ilości wymiotów. Objawy uboczne związane z podawaniem metoklopramidu nie stanowiły poważnego problemu klinicznego, a czas ich trwania był ograniczony.
Wprowadzenie do leczenia nowotworów leków cytostatycznych wiąże się z problemem występowania licznych niekorzystnych objawów ubocznych. Już zastosowanie w 1946 roku nitrogranulogenu w chorobie Hodg-kina wskazało na szczególnie trudne zagadnienie jakim jest zwalczanie współistniejących nudności i wymiotów (2, 10)). Problem ten ujawnił się z całą ostrością z chwilą szerokiego zastosowania bardzo aktywnego, ale także powodującego intensywne wymioty cytostatyku ? cisplatyny. Wymioty takie stanowiąc istotny dla chorego dyskomfort mogą zniechęcić go do kontynuowania leczenia. Ponadto poprzez osłabienie apetytu, a nawet pojawienia się awersji do jedzenia, mogą one prowadzić do pogorszenia ogólnego stanu chorego a także powodować zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (4, 8, 9, 10).
Akt wymiotny jest nadzorowany przez ośrodek wymiotny umiejscowiony w tworze siatkowatym rdzenia przedłużonego. Cytostatyki pobudzają go bezpośrednio poprzez strefę chemoreceptorów (chemorecep-tor trigger zone) (1, 3, 4, 10).
Istnieje kilka grup leków przeciwwymiotnych, jednak żaden z nich nie wykazuje zadowalającej skuteczności (1, 3, 4). Od 1981 roku ukazują się doniesienia o korzystnym wpływie dużych dawek metoklopramidu w zwalczaniu wymiotów po cisplatynie (1, 3, 4, 7, 10). Skuteczność tego leku w dawce 1?3 mg/kg masy ciała miałaby być większa niż jakiegolowiek innego dotychczas stosowanego (1, 3, 4, 5, 6, 7, 10). Ponieważ cisplatyna jest szeroko stosowana w Klinice Urologii we Wrocławiu w przypadkach nowotworów jądra oraz pęcherza moczowego postanowiono sprawdzić przydatność metoklopramidu w zapobieganiu i zwalczaniu wymiotów towarzyszących temu leczeniu.
MATERIAŁ I METODA
Obserwacji skuteczności przeciwwymiotnej metoklopramidu dokonano, wykonując 32 próby z użyciem tego leku oraz 32 próby kontrolne. Przeprowadzono je 56 razy u mężczyzn i 8 razy u kobiet. Wiek chorych wahał się od 17 do 63 lat. Otrzymywali oni cisplatynę, w skojarzeniu z innymi cytostatykami, w dawce 120 mg/m2 42 razy z powodu nowotworu jądra i 12 razy w dawce 70 mg/m2 z powodu raka pęcherza moczowego. Próba bez metoklopramidu (kontrolna) była wykonywana jako pierwsza, natomiast próby z metoklopramidem wykonywano naprzemiennie z kontrolnymi. Zarówno próby kontrolne jak i z użyciem metoklopramidu były przeprowadzane u tego samego chorego. U 11 chorych wykonano po 1 parze prób, u 4 po 2 pary, u 3 po 3 pary i u 1 chorego 4 pary prób.
Chorzy otrzymywali metoklopramid w dawce 2 mg/kg masy ciała powoli, bezpośrednio dożylnie, pierwszy raz na 30 minut przed podaniem cisplatyny, następnie czterokrotnie w odstępach dwugodzinnych. Łączna dawka wynosiła więc 10 mg/kg masy ciała. Chorzy ci byli poddawani wnikliwej obserwacji przez okres 48 godzin. Odstęp między próbą kontrolną, a próbą z metoklopramidem wynosił od 3 do 4 tygodni. Chorym nie podawano innych leków przeciwwymiotnych zarówno przed jak i w trakcie stosowania metoklopramidu. Nie podawano także leków, które ograniczają objawy uboczne.
Skuteczność przeciwwymiotną metoklopramidu oceniano mierząc łączną objętość wymiotowanej treści oraz ilość wymiotów w próbach kontrolnych i z metoklopramidem w okresie 48 godzin. Wyniki opracowano statystycznie testem t-Studenta.
WYNIKI I OMÓWIENIE
Porównano objętość wymiotowanej treści oraz ilość wymiotów po podaniu metoklopramidu z próbą kontrolną. We wszystkich przeprowadzonych obserwacjach uzyskano zmniejszenie ocenianych parametrów po podaniu badanego leku. Średnia objętość wymiotów z rozkładu statystycznego uległa po podaniu metoklopramidu ponad sześciokrotnemu zmniejszeniu, a ilość ich zmniejszała się ponad dwukrotnie. Podane różnice są istotne statystycznie. Opracowane dane przedstawia tabela I.
Ważne zagadnienie stanowią występujące objawy uboczne towarzyszące stosowaniu metoklopramidu. W naszych badaniach na 32 przeprowadzone obserwacje 5 razy (16,0%) wystąpił kręcz karku, 13 razy (40,6%) wzmożona perystaltyka jelit, natomiast ani razu nie obserwowano biegunki. Ośmiokrotnie spostrzegaliśmy suchość śluzówek (25,0%), a trzykrotnie występowanie senności (9,3%). Szczególnie przykro chorzy odczuwali pobudzenie psychoruchowe i niepokój, które wystąpiły 11 razy (34,0%). Czterech z nich przyznało wręcz, że wolą wymiotować niż przyjmować metoklopramid. Większość badanych (66,0%) nie odczuwało w ogóle podobnych sensacji. Wszystkie dolegliwości ustępowały samoistnie w ciągu 6 godzin od ostatniej dawki metoklopramidu.
DYSKUSJA
Ocena skuteczności działania leków przeciwwymiotnych jest wyjątkowo złożona. Ze względu na indywidualną wrażliwość reagowania wymiotami na cytostatyki niezwykle utrudnione jest dobranie populacji kontrolnej (1, 4, 7). Problem ten rozwiązano wykonując próbę kontrolną i z metoklopramidem u tych samych chorych. Szczególnie trudne zagadnienie stanowią tzw. wymioty poprzedzające (anticipatory vomiting). Mogą one pojawić się u osób, u których już po pierwszej kuracji cytostatykami wystąpiły obfite wymioty. Utrwalają się one na zasadzie odruchu warunkowego uruchamianego już na sam widok obiektu związanego z przeprowadzanym leczeniem np: budynku szpitala, strzykawkami (1, 4, 9, 10). Jednym z naszych chorych, który dojeżdżał do Kliniki pociągiem podawał, że odczuwał wyraźne nudności na widok tablicy dworcowej z napisem ?Wrocław". Należy podkreślić, że nawet u tych chorych uzyskiwano korzystne rezultaty po zastosowaniu metoklopramidu, co dodatkowo potwierdza przydatność badanego leku również w zwalczaniu wymiotów poprzedzających.
Mechanizm działania metoklopramidu jest dwojaki. Centralnie blokuje receptory dopaminergiczne w strefie chemorecepcyjnej tworu siatkowatego rdzenia przedłużonego hamując dopływ bodźców do ośrodka wymiotnego. To działanie występuje jednak tylko przy zastosowaniu dużych dawek. Działanie obwodowe, które pojawia się zarówno po małych jak i dużych dawkach, polega na ułatwianiu uwalniania acetylocholiny oraz hamowaniu obwodowych receptorów dopaminergicznych, co powoduje zwiększenie napięcia dolnego zwieracza przełyku, lepsze opróżnianie żołądka i przyspieszenie perystaltyki jelita cienkiego (1, 3, 4). Stosowaniu dużych dawek metoklopramidu w niniejszej pracy towarzyszyły objawy pozapiramidowe, senność lub pobudzenie i niepokój, wzmożona perystaltyka jelit, kręcz karku z częstością zbliżoną do podawanych w pracach innych autorów (1, 3, 5, 6, 7, 10, 11). W piśmiennictwie wskazuje się na korzystny wpływ difenhydraminy redukujący ośrodkowe działanie uboczne metoklopramidu (10). Wyrażane są także opinie, że skojarzenie metoklopramidu, difenhydraminy i deksametazonu daje największe ograniczenie wymiotów przy nieznacznie wyrażonych objawach ubocznych (5, 7, 10).
W niniejszej pracy nie oceniano wpływu metoklopramidu na zmniejszenie nudności uważając, że ilościowe ujęcie tego subiektywnego odczucia jest niemożliwe, a oznaczanie samego czasu trwania nudności jest nie tylko obarczone dużym błędem, ale także niewystarczające.
Wyniki przeprowadzonych prób świadczą więc, że metoklopramid stosowany w dużych dawkach jest skutecznym lekiem ograniczającym wymioty po cisplatynie. Objawy uboczne u większości chorych występują w niewielkim natężeniu, a u tych chorych, u których są silniej wyrażone ustępują samoistnie i czas ich trwania jest ograniczony.
piśmiennictwo
- 1. Eyre H.J., Ward J.H.: Control of cancer chemotherapy ? induced nausea and vomiting. Cancer, 1984, 54, 2642. ? 2. Goodman L.S., Wintrobe M.M., Da-meshek W.: Nitrogen mustard therapy: use of methylbis (? chloroethyl) amino hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosacroma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. JAMA 1946, 132, 126. ? 3. Gralla R. J., Itri L. M., Pisko S. E., Squillante A. E., Kelsen D. P., Braun D. W., Bordin L. A., Braun T. J., Young C. W.: Antiemetic efficacy of high-dose metoclopramide: randomized trials with placebo and prochlorperazine in patients with chemotherapy ? induced nausea and vomiting. New. Engl. J. Med., 1981, 305, 905. ? 4. Kotlarek-Haus S., Orze-chowska-Juzwenko K., Gabryś K.: Wymioty towarzyszące leczeniu cytostatycznemu i ich zwalczanie. Pol. Tyg. Lek., 1984, 39, 1555. ? 5. Kris M. G., Gralla R. J., Tyson L .B.: Improved Control of cisplatin ? induced emesis with high ? dose metoclopramide and with combinations of metoclopramide, dexamethasone, and diphenhydramine. Cancer, 1985, 55, 527. ? 6. Kris M. G., Tyson L. B., Gralla R. J.: Extrapyramidal reactions with high ? dose metoclopramide. New. Engl. J. Med., 1983, 309, 433. ? 7. Richards P.D., Flaum M.A., Bateman M., Kardinal CG.: The antiemetic efficacy of secobarbital and chlorpromazine compared to metocloprarnide, diphenhydramine, and dexamethasone. Cancer, 1986, 58, 959. ? 8. Schulze--Delriev K.: Metoclopramide. Gastroenterology, 1979, 77, 768. ? 9. Singer Z., Kozaczka A., Wilk J., Janas J.: Nie-hematologiczne działanie niepożądane leków cytostatycznych. Pol. Tyg. Lek., 1984, 39, 1535. ? 10. Strum S. B., Mc Dermed J. E., Opfell R. W.: Intravenous metoclopramide: an effective antiemetic in cancer chemotherapy. JAMA, 1982, 247, 2683.
- 11. Tyson L.B., Clark R. A., Gralla R.J.: High ? dose metoclopramide: Control of dacarbazine ? induced emesis in a preliminary trial. Cancer Treat. Rep., 1982, 66, 2108.
|