PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Badania przesiewowe mające na celu wczesne wykrycie raka stercza: uwarunkowania wynikające z epidemiologii i historii naturalnej. Metody diagnostyczne
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2004/57/3.

autorzy

Jakub Dobruch 1, Andrzej Borówka 1, Artur A. Antoniewicz 1, Piotr Chłosta 2
1 Klinika Urologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, I Zespół Dydaktyki Urologicznej – Oddział Urologii Centralnego Szpitala Kolejowego w Warszawie
Kierownik kliniki i ordynator oddziału: prof. dr hab. Andrzej Borówka

2 Dział Urologii Świętokrzyskiego Centrum Onkologii w Kielcach
Kierownik działu: dr med. Stefan Olszewski

słowa kluczowe

stercz, rak stercza, badania przesiewowe, śmiertelność, czynniki ryzyka PCa, PSA

streszczenie

Powszechne badania przesiewowe (skrining) są skuteczną metodą ograniczania zachorowalności lub śmiertelności związanej z chorobą będącą ich przedmiotem. Dzięki prowadzonym od wielu lat badaniom przesiewowym, obserwuje się zmniejszenie śmiertelności z powodu raka szyjki macicy i raka piersi. Skuteczność badań przesiewowych, mających na celu wczesne wykrycie raka gruczołu krokowego, jest przedmiotem wieloletniej dyskusji. Rak stercza to istotny problem epidemiologiczny. Znane są metody pozwalające na jego wczesne wykrycie, jak również metody weryfikujące ostatecznie rozpoznanie.
W 1968 roku WHO przyjęła kryteria prowadzenia badań przesiewowych. W niniejszym opracowaniu przeglądowym przedstawiono obecny stan wiedzy na temat sytuacji epidemiologicznej, czynników ryzyka raka stercza, a także metod diagnostycznych umożliwiających jego wykrycie. Podjęto również próbę odpowiedzi na pytanie, czy program ewentualnego skriningu raka stercza są zgodne z kryteriami WHO.

Wprowadzenie

Mianem „przesiewowe badanie populacyjne” (skrining populacyjny; mass screening) określa się badanie całej populacji lub jej części, z użyciem taniej, łatwej i niezawodnej metody diagnostycznej, w celu wczesnego ujawnienia osób dotkniętych chorobą (w okresie bezobjawowym), będącą przedmiotem skriningu.

Zasadniczymi cechami chorób, które mogą być interesujące z punktu widzenia badania przesiewowego, są:

  • znaczna częstość występowania w badanej populacji,
  • duże ryzyko spowodowania zgonu przez chorobę, której leczenie podjęto by dopiero po rozpoznaniu ustalonym na podstawie objawów (czyli względnie późno),
  • możliwość skutecznego leczenia we wczesnym (bezobjawowym) stadium rozwoju.

Celem badań przesiewowych jest wczesne wykrycie m.in. niektórych nowotworów, hipercholesterolemii, niektórych chorób metabolicznych uwarunkowanych genetycznie, nadciśnienia tętniczego i innych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego [1-3].

Światowa Organizacja Zdrowia określiła kryteria, którym powinno odpowiadać badanie przesiewowe [4]. Odnoszą się one do populacji objętej skriningiem, choroby będącej przedmiotem skriningu oraz metod diagnostycznych stanowiących narzędzie skriningu, a także do następstw społecznych, które skrining może wywołać. Kryteria WHO są następujące:

  • choroba, będąca przedmiotem skriningu, stanowi istotny problem zdrowotny (ponieważ występuje często i jest powodem znacznej śmiertelności lub prowadzi do istotnego upośledzenia);
  • istnieje możliwość wykrycia choroby w okresie jej utajenia lub we wczesnym okresie objawowym;
  • historia naturalna choroby, także w okresie jej rozwoju od fazy utajenia do fazy jawnej klinicznie, jest dobrze znana;
  • metoda (lub metody) użyta w ramach skriningu charakteryzuje się dobrą czułością oraz swoistością i dobrą dodatnią oraz ujemną wartością przepowiadającą;
  • metoda (lub metody) użyta w ramach skriningu jest akceptowana przez osoby nim objęte;
  • dostępne są metody diagnostyczne, służące ostatecznemu rozpoznaniu choroby, jeśli wynik testu, będącego narzędziem skriningu, okaże się dodatni;
  • możliwość skutecznego leczenia chorych, w razie wykrycia u nich choroby we wczesnym stadium rozwoju;
  • istnieje ogólnie akceptowana strategia wyłaniania spośród grupy osób, u których wykryto chorobę, tych chorych, których należy poddać leczeniu oraz tych, których należy pozostawić bez leczenia;
  • koszty skriningu są uzasadnione (zarówno z punktu widzenia wydatków, które pochłania samo badanie przesiewowe, jak i wydatków, które trzeba będzie ponieść w celu sfinansowania postępowania diagnostycznego, mającego na celu ostateczne rozpoznanie choroby oraz jej późniejszego leczenia);
  • możliwe jest zapewnienie ciągłości skriningu, co oznacza, że populacja objęta skriningiem będzie poddawana badaniom w odpowiednich odstępach czasu, i że skrining nie będzie miał charakteru doraźnego projektu zrealizowanego „raz dla wszystkich”.

Jedną z zasadniczych miar skuteczności skriningu jest korzystny jego wpływ na zdrowie w porównaniu z sytuacją, w której nie prowadzono by skriningu – czyli uzyskanie zwiększenia przeżycia chorych i tym samym zmniejszenie śmiertelności, dzięki podjęciu leczenia choroby rozpoznanej w wyniku badań przesiewowych w jej okresie bezobjawowym.

Do nowotworów, które od dawna są przedmiotem skriningu, należą m.in.: rak płuca (wykrywany na podstawie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej), rak sutka (rozpoznawany na podstawie mammografii), rak szyjki macicy (badanie cytologiczne), rak jelita grubego (badanie w kierunku obecności krwi „utajonej” w stolcu lub kolonoskopia) [5], rak żołądka (gastroskopia) [6,7]. Wiadomo, że skrining tych chorób spełnił wiązane z nim oczekiwania. Natomiast celowość prowadzenia skriningu raka stercza (PCa – prostatic carcinoma), najczęściej występującego nowotworu układu moczowo-płciowego u mężczyzn w wieku powyżej 50 lat [8], jest przedmiotem dyskusji prowadzonych od kilkunastu lat.

Skuteczność metod diagnostycznych, których zastosowanie w ramach skriningu może być uzasadnione, określają takie mierniki, jak: czułość (sensitivity), swoistość (specificity) oraz dodatnia i ujemna wartość przepowiadająca (PPV – positive predictive value, NPV – negative predictive value). Czułość testu określa odsetek osób chorych na daną chorobę, u których wynik testu jest dodatni – im ten odsetek większy (i tym samym im mniejszy jest odsetek wyników fałszywie ujemnych testu), tym czułość testu większa. Swoistość testu jest wyznaczana odsetkiem osób zdrowych, u których wynik testu jest ujemny. Im zatem większy ten odsetek i im mniejszy jest odsetek wyników fałszywie dodatnich testu, tym większa swoistość testu. Dodatnia wartość przepowiadająca (predykcyjna) metody diagnostycznej jest odzwierciedleniem prawdopodobieństwa wyniku dodatniego, czyli odsetka wyników prawdziwie dodatnich testu w stosunku do ogółu wyników dodatnich. Dodatnią wartość przepowiadającą testu określa więc odsetek osób, u których dodatni wynik testu potwierdzono za pomocą badania weryfikującego, np. odsetek mężczyzn, u których na podstawie badania stercza palcem przez odbytnicę (DRE – digital rectal examination) powzięto podejrzenie PCa, potwierdzone później rozpoznaniem raka, ustalonym na podstawie biopsji gruczołu krokowego. Ujemną wartość przepowiadającą (predykcyjną) stanowi natomiast odsetek osób, u których wynik testu jest ujemny w stosunku do wszystkich osób zdrowych. Niezależnie od dużej przydatności praktycznej wymienionych mierników (a zwłaszcza czułości, swoistości i PPV) trzeba podkreślić, że ich rzeczywista wiarygodność w odniesieniu do PCa nie jest pełna, ponieważ biopsja stercza, będąca zasadniczym badaniem, na podstawie którego określa się rozpoznanie tego nowotworu, również nie stwarza możliwości wykrycia go u wszystkich poddanych biopsji mężczyzn, u których on występuje [9-11].

Czy częstość występowania raka stercza uzasadnia objęcie go skriningiem?

Wskaźnikami stosowanymi powszechnie w epidemiologii PCa, przedstawianymi w odniesieniu do 100 tys. mężczyzn, są:

  • współczynnik zapadalności (incidence) – stanowi go liczba mężczyzn, u których raka rozpoznano przyżyciowo w danym okresie, w stosunku do ogólnej liczby mężczyzn w populacji;
  • współczynnik chorobowości, czyli rozpowszechnienia choroby (prevalence) – jest nią liczba mężczyzn, u których raka rozpoznano w danym okresie, w tym także pośmiertnie, oraz liczba chorych na raka rozpoznanego wcześniej w stosunku do ogólnej liczby mężczyzn w populacji (tak więc współczynnik rozpowszechnienia choroby jest zawsze większy od współczynnika zapadalności);
  • współczynnik umieralności (mortality) – liczba zgonów z powodu PCa w stosunku do liczby populacji;
  • wskaźnik struktury zgonów lub zarejestrowanych zachorowań (percentage) jest ilorazem bezwzględnej liczby zgonów z powodu PCa lub zarejestrowanych zachorowań na PCa i całkowitej liczby zgonów z powodu nowotworów lub zgłoszonych zachorowań na nowotwory, przedstawionym w procentach;
  • współczynnik śmiertelności (death rate), będący stosunkiem liczby zgonów z powodu danej choroby do ogólnej liczby chorych na tę chorobę (współczynnik ten ma mniejsze znaczenie).

Struktura wieku populacji w różnych regionach świata i w różnych krajach jest odmienna. Współczynniki surowe (CRs – crude rates) zapadalności lub umieralności odnoszą się do określonej populacji. Zatem porównanie wartości współczynników surowych dotyczących różnych populacji może być mylące. W celu uniknięcia błędów, wynikających z odmienności struktur wieku różnych populacji, wprowadzono współczynniki standaryzowane (SRs – standardized rates), w tym także względem wieku (ASRs – age adjusted standardized rates). Oblicza się je w odniesieniu do tak zwanej standardowej populacji świata [8].

Zapadalność na PCa jest duża. Badania epidemiologiczne świadczą, że PCa zajmuje trzecie miejsce na liście najczęściej występujących nowotworów złośliwych na świecie; rozpoznaje się go rocznie u około 500 tys. mężczyzn, co powoduje, że stanowi on około 10% wszystkich nowotworów złośliwych rozpoznawanych u mężczyzn [12]. Nowotwór ten, pod względem częstości występowania, zajmuje w Polsce miejsce trzecie (po raku płuca i raku jelita grubego) (tab. I) [8], zaś w USA i w krajach Europy Zachodniej miejsce pierwsze (tab. II). W Polsce w 2000 roku liczba nowych rozpoznań PCa wyniosła 4598, a liczba zgonów z jego powodu – 3147 [8]. Standaryzowany współczynnik zapadalności na PCa wynosił w Polsce w 2000 roku 18,7/100 tys. mężczyzn [8], zaś w USA był największy na świecie (170,1/100 tys.), przy czym był wyraźnie większy u mężczyzn rasy czarnej (272,1/100 tys.) niż białej (164,3/100 tys.) [SEER cancer statistics – http://www.seer.cancer.gov/].

Współczynniki standaryzowane zapadalności na PCa i umieralności z jego powodu są w różnych krajach odmienne (ryc. 1). Zapadalność na PCa i umieralność z jego powodu są największe w USA i w krajach skandynawskich, zaś najmniejsze w krajach azjatyckich. Odmienność ta jest związana nie tylko z rasą, ale w bardzo dużym stopniu z czynnikami środowiskowymi, zwłaszcza dietetycznymi. Świadczy o tym na przykład znacznie większa zapadalność na PCa Azjatów mieszkających w USA niż u mieszkających w krajach ojczystych [13,14]

Badania epidemiologiczne wykazują, że zapadalność na PCa zwiększa się wyraźnie w ostatnich dekadach nie tylko z powodu prowadzenia w wielu krajach badań przesiewowych [15]. Roczne tempo wzrostu zapadalności na ten nowotwór w Polsce ocenia się na około 5% [8]. Tak więc, jeśli przyjąć, że liczba nowych rozpoznań PCa w naszym kraju w 2000 roku wynosiła prawie 4600, to w roku 2025 będzie sięgała 15000. Zapadalność na PCa w USA w populacji mężczyzn rasy białej w 1992 roku była o 108% większa niż w 1986 roku, zaś w populacji mężczyzn rasy czarnej w 1993 roku o 102% większa niż w 1986 roku [16]. Po tym czasie obserwuje się stopniowy, powolny spadek zapadalności na PCa w tym kraju. [16] Zapadalność na PCa mężczyzn w wieku 30-74 lata w Europie zwiększa się o około 10-20% co 5 lat, przy czym w krajach południowych wzrost ten wynosi ponad 25% [16].

Dane epidemiologiczne świadczą, że znaczna częstość występowania PCa uzasadnia objęcie tego nowotworu badaniami przesiewowymi. Jakie znaczenie dla skriningu raka stercza ma jego przebieg naturalny?

Powstanie PCa, rozwijającego się pierwotnie w obwodowej strefie gruczołu krokowego, jest z reguły poprzedzone wystąpieniem nowotworzenia śródnabłonkowego (PIN – prostatic intraepithelial neoplasia) (ryc. 2). Odróżnia się trzy postaci PIN (PIN 1 – dysplazja nasilona nieznacznie, PIN 2 – dysplazja o nasileniu umiarkowanym, PIN 3 – dysplazja o znacznym nasileniu) [17]. Większość patologów stosuje podział PIN na dwie kategorie: (i) PIN dużego stopnia (HG PIN – high-grade PIN) obejmujący PIN 2 i PIN 3 oraz (ii) PIN małego stopnia (LG PIN – low-grade PIN), odpowiadający PIN 1. Ograniczenie stopniowania PIN na tylko dwie kategorie jest uzasadnione, ponieważ ryzyko istnienia PCa w przypadku rozpoznania low-grade PIN jest takie samo, jak u mężczyzn, u których nie stwierdza się PIN, zaś ryzyko istnienia PCa w przypadku rozpoznania high-grade PIN jest większe, przy czym nie ma różnicy w przypadku PIN 2 i PIN 3 [18].

PCa jest nowotworem wzrastającym powoli. Ocenia się, że do podwojenia liczby komórek tego nowotworu dochodzi w okresie do 4 lat; tak więc czas, który upływa od wystąpienia transformacji nowotworowej komórek do pojawienia się guza o objętości 1 ml może wynieść aż 10 lat [19]. Cechą charakterystyczną jest skłonność PCa do progresji od raka umiejscowionego (localized cancer) do raka uogólnionego (advanced disease) (ryc. 2). Początkowo rak jest ograniczony do stercza (organ confined). Wraz z upływem czasu dochodzi do zwiększenia masy raka oraz do naciekania tkanek okołosterczowych (ECE – extracapsular extension), przy czym szczególną cechą PCa jest szerzenie się go wzdłuż przestrzeni okołonerwowych (PNI – perineural invasion) [20]. W wyniku dalszego, miejscowego rozwoju PCa może dojść do objęcia przezeń pęcherzyków nasiennych i/lub szyi oraz trójkąta pęcherza moczowego. Do zajęcia przedniej ściany odbytnicy przez PCa dochodzi rzadko. Znacznemu zaawansowaniu miejscowemu guza pierwotnego na ogół towarzyszy obecność przerzutów do węzłów chłonnych oraz przerzutów odległych. Najczęstszym umiejscowieniem przerzutów odległych są kości, przy czym przerzuty mają z reguły charakter osteoblastyczny [21]. Ich istnienie jest wybitnie niekorzystnym czynnikiem rokowniczym: 4-letnie przeżycie mężczyzn leczonych z powodu PCa, u których występują przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych, wynosi około 40%, zaś chorych z przerzutami do kości około 10% [22, 23]. Ponadto, średni czas spodziewanego przeżycia od rozpoznania przerzutów kostnych wynosi tylko 2-3 lata [24, 25].

Kolejną cechą charakterystyczną PCa jest jego zależność od androgenów, co oznacza, że rozwojowi nowotworu sprzyja stymulacja przez androgeny i stanowi, że podstawową metodą paliatywnego leczenia tego nowotworu jest wyeliminowanie wpływu nań androgenów. Jednak w toku leczenia antyandrogenowego dochodzi do uniezależnienia się PCa od androgenów (rak androgenoniezależny), a następnie od jakiegokolwiek leczenia hormonalnego (rak hormonooporny) (ryc. 2).

Początkowo PCa przebiega bezobjawowo. Objawy i dolegliwości spowodowane istnieniem tego nowotworu występują na ogół dopiero wówczas, gdy rak jest zaawansowany miejscowo, czyli nacieka poza stercz, lub jest uogólniony. Tak zwany rak objawowy lub klinicznie jawny, rozpoznany u mężczyzn w wieku 50-70 lat, u których występują dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS – lower urinary tract symptoms) lub inne dolegliwości sugerujące istnienie choroby stercza, jest na ogół zaawansowany w stopniu uniemożliwiającym zastosowanie leczenia radykalnego. Biorąc pod uwagę powolny przebieg PCa należy rozważyć, czy dążenie do rozpoznania raka bezobjawowego u mężczyzny w wieku podeszłym, który zapewne nie dożyje do czasu wystąpienia objawów choroby, jest uzasadnione. Jeśli jednak uwzględnić, że możliwość wyleczenia dotyczy jedynie chorych, u których rak ograniczony jest do stercza, i że rak o takim zaawansowaniu na ogół nie wywołuje dolegliwości ani objawów sugerujących jego istnienie, należy przyjąć, że warto podejmować badania mające na celu wczesne rozpoznanie PCa u mężczyzn, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia.

Jakie czynniki wpływają na ryzyko wystąpienia raka stercza?

Zasadniczym czynnikiem ryzyka PCa jest wiek, o czym świadczy znacznie większa zapadalność na ten nowotwór mężczyzn w wieku powyżej 70 lat niż mężczyzn młodszych (ryc. 3). Innym, spośród czynników najważniejszych, jest dziedziczenie. Ryzyko zachorowania na PCa mężczyzn, których krewni pierwszego stopnia (ojciec, syn, brat) chorowali lub chorują na ten nowotwór jest większe od ryzyka zachorowania pozostałych mężczyzn. PCa występującego u kilku krewnych pierwszej linii określa się mianem raka dziedzicznego (HPC – hereditary prostate cancer), jeśli spełnione jest co najmniej jedno z następujących kryteriów: (i) raka rozpoznano u co najmniej trzech krewnych pierwszej linii, (ii) rak występował u mężczyzn należących do trzech kolejnych pokoleń tej samej rodziny, (iii) raka rozpoznano u dwóch krewnych pierwszej linii w wieku poniżej 55 lat [16]. Chorzy na HPC stanowią prawie 10% wszystkich mężczyzn dotkniętych rakiem stercza [26]. Ryzyko zachorowania na PCa zwiększa się w zależności od liczby krewnych pierwszego stopnia dotkniętych tym nowotworem: w przypadku mężczyzny, którego jeden krewny pierwszego stopnia chorował lub choruje na ten nowotwór jest ono dwukrotnie większe, zaś w przypadku mężczyzny, którego co najmniej dwóch krewnych pierwszego stopnia chorowało lub choruje na ten nowotwór jest większe 5–11-krotnie niż ryzyko dotyczące mężczyzn pochodzących z rodzin, w których PCa nie występował [27]. Aczkolwiek stwierdzono również, że częstość występowania PCa i jego charakterystyka (liczba punktów w skali Gleasona, odsetek raków ograniczonych do gruczołu krokowego) w grupie mężczyzn z dodatnim wywiadem rodzinnym, tzn. z PCa u co najmniej jednego krewnego pierwszego stopnia, nie różniły się znacząco w porównaniu z grupą mężczyzn bez dodatniego wywiadu rodzinnego [28].

Kolejnym czynnikiem ryzyka jest obfita dieta, a zwłaszcza duże spożycie tłuszczów zwierzęcych, a także otyłość. Stwierdzono, że średnie ryzyko względne (RR – relative risk) wystąpienia PCa u mężczyzn otyłych wynosi 1,25, zaś RR związane ze spożyciem mięsa, mleka oraz tłuszczu wynosi 1,3 [29]. Mężczyźni spożywający duże ilości tłuszczów zwierzęcych są obarczeni istotnie większym ryzykiem wystąpienia PCa (RR = 1,54), natomiast spożycie tłuszczów roślinnych nie zwiększa niebezpieczeństwa powstania tego nowotworu [30]. Stwierdzono także, iż otyłość (wskaźnik masy ciała – body mass index – BMI >30) stanowi o zwiększeniu prawdopodobieństwa rozwoju PCa [31].

Ochronną rolę względem rozwoju PCa pełnią składniki diety wegetariańskiej, zwłaszcza składniki soi: lignany (enterolakton i enterodiol), izoflawonoidy (daidzeina, ganisteina, kumestrol i ekwol) oraz flawonoidy (apigenina, kempferol i naringeina) [32]. Ważnym czynnikiem zmniejszającym ryzyko rozwoju PCa jest również likopen, acykliczny izomer karotenu-46, będący jednym z najsilniejszych przeciwutleniaczy [33]. Bogatym źródłem likopenu są pomidory. Ponadto, czynnikami, których niedobór zwiększa ryzyko wystąpienia PCa są: selen [34]; witamina E [35] oraz witamina D [32].

Jeśli wziąć pod uwagę, że częstość występowania PCa utajonego, wykrywanego na podstawie badań pośmiertnych, jest w populacjach azjatyckich stosujących dietę bogatą w lignany, flawonoidy i izoflawonoidy niemal taka sama, jak u mieszkańców USA i Europy Zachodniej, w których diecie fitoestrogeny występują w ilości znacznie mniejszej, należy przyjąć, że korzystny wpływ diety azjatyckiej nie polega na zmniejszeniu ryzyka wystąpienia PCa, ale na znacznym ograniczeniu rozwoju raka utajonego do raka jawnego klinicznie [32,36].

Jaka jest skuteczność diagnostyczna metod rozpoznawania PCa?

PCa rozpoznaje się ostatecznie na podstawie biopsji. Klasyczne wskazania do biopsji są następujące: zwiększenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA – prostate-specific antigen) w surowicy i/lub negatywny wynik badania stercza palcem przez odbytnicę (DRE – digital rectal examination), sugerujący istnienie raka i/lub podejrzenie nowotworu na podstawie ultrasonografii przezodbytniczej (TRUS – transrectal ultrasound).

Zasadniczą metodą rozpoznania PCa jest biopsja rdzeniowa (core biopsy) stercza wykonana igłą tru-cut pod kontrolą TRUS (TRUStru-cutBx). Biopsja aspiracyjna stercza pod kontrolą palca (FGFNAB – finger guided fine needle aspiration biopsy), nazywana biopsją formalną, ma zastosowanie jedynie u chorych nie będących kandydatami do leczenia radykalnego, u których stwierdza się zaawansowany guz stercza na podstawie DRE i u których jedynym celem biopsji jest potwierdzenie istnienia raka bez potrzeby dokładnego określania stopnia miejscowego zaawansowania guza ani jego złośliwości.

Skuteczność diagnostyczna biopsji stercza jest różna. Czułość biopsji formalnej określa się na niemal 100%, zaś biopsji celowanej w zmianę na ponad 80% [37], a biopsji „mappingowej” – w zależności od stężenia PSA: 19%, jeśli stężenie <4 ng/ml, 22%, jeśli stężenie PSA wynosi 4-10 ng/ml oraz 67%, jeśli stężenie PSA >10 ng/ml [38,39]. Trzeba jednak podkreślić, że możliwość wykrycia PCa na podstawie powtórnej biopsji, jeśli wynik pierwszej był ujemny u mężczyzn, u których stężenie PSA wynosi 4-10 ng/ml lub >10 ng/ml, ocenia się odpowiednio na 10% i 37% [39-41]. Wydolność diagnostyczna podstawowego badania weryfikującego podejrzenie PCa, powziętego na podstawie podwyższenia stężenia PSA, nie jest zatem całkowita.

DRE jest wprawdzie najmniej inwazyjnym badaniem stanu gruczołu krokowego, jednak wartość tego badania w rozpoznawaniu PCa jest ograniczona. Na podstawie DRE można bowiem wykryć guz, którego objętość wynosi co najmniej 0,2 ml [42]. Stwierdzono, że na podstawie DRE wykrywa się nieco ponad 50% raków stercza [42], natomiast potwierdzenie istnienia raka na podstawie biopsji wykonanej w przypadku wykrycia palcem twardego guzka w sterczu, w większości dostępnych badań uzyskuje się u nie więcej niż 40% badanych [42,43]. Wynik DRE jest ujemny u około 35% chorych na PCa. Na podstawie wielu badań oceniono, że czułość DRE w wykrywaniu PCa wynosi 69-89%, zaś swoistość 84-98% [44]. Dodatnią wartość przepowiadającą (PPV) DRE określono na podstawie dwóch serii badań przesiewowych, przeprowadzonych niezależnie w Europie i w USA [45,46]. Okazało się, że jest ona różna w grupach mężczyzn wyłonionych na podstawie stężenia PSA: w jednym z tych badań u mężczyzn, u których stężenie PSA wynosiło Ł2,9 ng/ml, 3-9,9 ng/ml lub ł10 ng/ml oceniono ją odpowiednio na 11%, 33% oraz 83% [45], zaś w drugim badaniu, w odniesieniu do populacji mężczyzn rasy białej, na 5%, 14% i 29% dla stężenia PSA wynoszącego odpowiednio Ł1 g/ml, 1,1-2,5 ng/ml oraz 2,6-4 ng/ml [46]. Wskaźnik wykrywalności PCa w przypadku użycia wyłącznie DRE w ramach badań przesiewowych wynosi 0,8-1,7% [47].

Jakość oceny stanu stercza na podstawie DRE zależy od doświadczenia badającego. Wykrywalność i interpretacja znaczenia zmian, mogących nasuwać podejrzenie PCa, przez różnych badających są odmienne (interobserver viariability). Ponadto zależność między wynikiem DRE i ostatecznym rozpoznaniem PCa na podstawie biopsji nie jest satysfakcjonująca. Tak więc DRE trudno jest uznać za badanie przydatne w ramach skriningu PCa, tym bardziej że jego koszt jest duży [48] w krajach, w których praca lekarza jest właściwie oceniana w kategorii finansowej. TRUS pozwala dokładnie określić objętość stercza oraz umożliwia wykrycie nieprawidłowości jego struktury. Typowym obrazem guza stercza jest obszar hipoechogenny. Około 50% ognisk PCa, potwierdzonych patomorfologicznie, wykazuje taki charakter, jednak obrazy ultrasonograficzne raków słabo zróżnicowanych oraz raków znajdujących się poza strefą obwodową stercza, będącą najczęściej miejscem rozwoju nowotworu, bywają odmienne [49]. Za pomocą TRUS wykrywa się 82% raków stercza [42]. Wprowadzenie nowych technik TRUS, np. barwnej ultrasonografii dopplerowskiej (CDI – colour Doppler imaging) nie zwiększa mocy diagnostycznej tej metody pod względem wykrywania PCa [50]. Czułość i swoistość TRUS w odniesieniu do wykrywania PCa ocenia się na podstawie różnych badań w szerokich granicach – odpowiednio 48-100% i 36-94%, przy czym autorzy większości opracowań nisko określają wartość tej metody [51].

Ponieważ TRUS jest metodą kosztowną, pracochłonną i wymagającą udziału doświadczonego lekarza, nie można uznać TRUS za metodę spełniającą kryteria badania przydatnego do skriningu.

Oznaczenie stężenia PSA jest szeroko stosowaną metodą diagnostyczną u mężczyzn zgłaszających się do urologa z powodu LUTS. Powszechne wprowadzenie przed kilkunastu laty testów do oznaczania stężenia PSA było jednym z czynników (najpewniej najważniejszym), które przyczyniły się do zwiększenia liczby rozpoznań PCa. Wykorzystanie tej metody doprowadziło do zwiększenia odsetka raków ograniczonych do stercza (TŁ2 N0 M0) wśród wszystkich rozpoznawanych raków gruczołu krokowego. Porównanie danych z USA i z Tyrolu z lat 1994-1998, z danymi pochodzącymi z okresu 10 lat wcześniejszego wykazuje, że w ciągu dziesięciolecia zmniejszyła się liczba chorych na PCa źle zróżnicowanego (Gleason score 8-10), liczba chorych z przerzutami okazała się o połowę mniejsza, zaś liczba chorych, u których można by zastosować leczenie radykalne, zwiększyła się ponad dwukrotnie (ryc. 4) [52-54]. Przeżycie 5-letnie mężczyzn, u których raka wykryto w erze powszechnego oznaczania PSA uległo istotnemu zwiększeniu. Dla mężczyzn, u których PCa stwierdzono w latach 1988-1991 oraz w latach 1992-1994 wynosiło ono odpowiednio 86,9% i 93,7%. Zmniejszeniu uległa również śmiertelność z powodu PCa z 37,5% do 15,4% [55].

Dzięki oznaczaniu stężenia PSA pojawiła się duża grupa mężczyzn, u których stwierdza się podwyższone (>4 ng/ml) stężenie tego znacznika, i u których na podstawie DRE nie wykrywa się zmian nasuwających podejrzenie PCa. Wykonanie biopsji mappingowej stercza u mężczyzn, u których wynik DRE jest ujemny i u których stężenie PSA wynosi <4 ng/ml, 4-10 ng/ml lub >10 ng/ml, umożliwia rozpoznanie PCa odpowiednio u 2%, 26% i 50% z nich [56]. Tabela III przedstawia dane charakteryzujące przydatność oznaczeń PSA jako badania przesiewowego [56]. Prawdopodobieństwo wykrycia PCa na podstawie biopsji jest tym większe, im większe jest stężenie PSA w surowicy, jednak zależy ono również od wyniku DRE (tab. IV) [45,57-59].

Stężenie PSA poniżej 4 ng/ml uznaje się powszechnie za „prawidłowe”, jednak w ostatnich latach istnieje tendencja do zmniejszenia górnej granicy „prawidłowego” stężenia PSA do 3 ng/ml, a nawet 2,5 ng/ml [60]. Na podstawie badań przeprowadzonych w populacji ogólnej z udziałem ponad 1000 mężczyzn w wieku powyżej 49 lat wykazano dodatnią zależność stężenia PSA od wieku mężczyzn [61] (tabela V). Podobną zależność potwierdzili inni badacze [62]. Na podstawie tych obserwacji opracowano koncepcję „norm” stężenia PSA dla poszczególnych grup wiekowych mężczyzn (age specific PSA reference ranges), która miała się przyczynić do ograniczenia „niepotrzebnych” biopsji wykonywanych z powodu zwiększenia stężenia PSA [63,64]. Jednak inne badania wykazały, że zaniechanie biopsji u mężczyzn w wieku 60-69 lat, u których stężenie PSA jest względnie małe, pozbawiłoby wielu z nich możliwości rozpoznania PCa zagrażającego życiu [65,66]. Na podstawie tych badań podważono koncepcję zakresów referencyjnych stężenia PSA zależnych od wieku.

Wiek jest wtórnym czynnikiem powodującym podwyższenie stężenia PSA w ogólnej populacji męzczyzn. Czynnikiem ważniejszym jest postępujące stopniowo powiększenie gruczołu krokowego, związane z rozwojem BPH. Niezależnie jednak od tego, że prawidłowe komórki nabłonkowe stercza produkują większe ilości PSA niż komórki raka, zwiększenie stężenia PSA w surowicy w wyniku wzrostu masy BPH o 1 g wynosi „tylko” 0,31 ng/ml, zaś w wyniku wzrostu masy PCa o 1 g wynosi „aż” 3,5 ng/ml [67-69]. Zjawisko to jest wynikiem przełamania bariery, którą dla przenikania PSA ze stercza do łożyska naczyniowego jest błona podstawna, na której spoczywają komórki nabłonkowe gruczołów stercza. W przypadku PCa ulega ona zniszczeniu wskutek naciekania nowotworowego. Tak więc zasadniczym powodem zwiększenia stężenia PSA u indywidualnego chorego może być PCa. Badania, które wykazały, że stężenie PSA w surowicy u mężczyzn, u których nie podejrzewa się PCa, zależy od objętości stercza (Pv – prostate volume) były podstawą określenia współczynnika, zwanego gęstością PSA (PSAD – PSA density). Posługiwanie się nim ma na celu zmniejszenie liczby „niepotrzebnych” biopsji u mężczyzn, u których stężenie PSA jest zwiększone nieznacznie (4-10 ng/ml). Na podstawie szeregu badań, w ramach których wykonywano biopsję stercza, stwierdzono, że wartość PSAD w przypadku ujemnego wyniku biopsji wynosi od 0,08 ng/ml/cc do 0,21 ng/ml/cc, zaś w przypadku wyniku dodatniego od 0,21 ng/ml/cc do 0,63 ng/ml/cc [70]. Oczywiste jest, że im PSAD jest większa, tym większe ryzyko istnienia PCa.

Do obliczenia PSAD niezbędne jest wykonanie wolumetrii stercza na podstawie TRUS. Wcześniej przedstawiono opinię krytyczną na temat przydatności TRUS do skriningu PCa. Tym samym oznaczania PSAD nie można uznać za metodę, którą można by zaliczyć do metod przydatnych do badań przesiewowych wykonywanych w celu wczesnego rozpoznania PCa.

Innym współczynnikiem, którego obliczenie oparte jest na ocenie stercza metodą TRUS jest stężenie PSA w odniesieniu do objętości strefy przejściowej stercza (PSAD-TZ – PSA density transition zone). Początkowe doniesienia na temat przydatności tego miernika do rozpoznawania PCa były zachęcające [71,72], jednak badania przeprowadzone później nie potwierdziły jego wiarygodności [73].

Ostatecznie można stwierdzić, że przydatność PSAD-TZ do wczesnego rozpoznania PCa nie przewyższa przydatności PSAD, a ta nie jest większa od przydatności oznaczenia wyłącznie stężenia PSA w surowicy. Zatem PSAD-TZ również nie można uznać za wartościową dla badań przesiewowych, nie tylko z powodu konieczności wykorzystania TRUS do jej obliczenia.

PSA występuje w surowicy w postaci wolnej (fPSA – free PSA) oraz związanej (cPSA – complexed PSA) z a1-antychymotrypsyną (PSA-ACT) oraz z a2-makroglobuliną (PSA-MG). Stężenie postaci wolnej PSA oraz postaci związanej z a1-antychymotrypsyną (testy stosowane standardowo nie umożliwiają wykrycia PSA-MG, ponieważ ta postać nie wykazuje immunoreaktywności, gdyż cząsteczka PSA jest całkowicie objęta przez a2-makroglobulinę i tym samym nie daje się wykryć przy użyciu testów immunologicznych [74]) odpowiada stężeniu całkowitemu PSA (tPSA – total PSA).

U chorych na PCa dochodzi do względnego zwiększenia stężenia PSA-ACT. Dlatego wielkość współczynnika, obliczonego jako stosunek stężenia wolnego PSA do stężenia całkowitego PSA (f/tPSA) jest u nich mniejszy niż u mężczyzn bez PCa. Wielkość tego współczynnika można zatem wykorzystać do uściślenia wskazań do biopsji stercza u mężczyzn, u których stężenie tPSA jest zwiększone nieznacznie (4-10 ng/ml) [75], przy czym wartość prognostyczna f/tPSA jest większa, jeśli stężenie całkowitego PSA jest większe [76]. Współczynnik f/tPSA nie zależy od wieku badanych [77]. Zależność między wielkością f/tPSA i prawdopodobieństwem wykrycia PCa na podstawie biopsji przedstawia tabela VI [78]. Jeśli za górną granicę f/tPSA przyjmie się 0,25, to można zidentyfikować na podstawie biopsji 95% nowotworów i uniknąć 20% biopsji u mężczyzn poddanych skriningowi [78].

Na podstawie oceny przydatności f/t PSA do ustalania wskazań do biopsji stercza u mężczyzn, u których stężenie PSA w surowicy wynosi 4-10 ng/ml, stwierdzono dużą zależność między wartością f/t PSA i prawdopodobieństwem wykrycia raka. U mężczyzn, u których f/t PSA przewyższa 0,25 wynosi ono tylko 8%, zaś jeśli f/tPSA zawiera się w granicach 0,20-0,25, 0,15-0,20, 0,10-0,15 wynosi odpowiednio 16%, 20% i 28%, zaś jeśli f/tPSA jest mniejsze od 0,10 – sięga aż 56%. Przy czym dla mężczyzn w wieku 65-75 lat prawdopodobieństwo to jest wieksze niż dla mężczyzn w wieku 50-64 lat (tab. VI) [78].

Prawdopodobieństwo wykrycia PCa u mężczyzn, u których stężenie PSA w surowicy wynosi 4-10 ng/ml zależy nie tylko od f/tPSA, ale również od objętości gruczołu krokowego i wyniku DRE. U mężczyzn, u których DRE nie budzi zastrzeżeń i objętość stercza przekracza 37 ml, prawdopodobieństwo wykrycia PCa ocenia się na 2% dla f/tPSAł 0,35, 6% dla f/tPSAł 0,25, 14% dla f/tPSAł 0,15 oraz na 30% dla f/tPSAł 0,05, zaś u mężczyzn, u których objętość gruczołu krokowego jest mniejsza od 37 ml, prawdopodobieństwo to wynosi odpowiednio 4%, 10%, 23% i 44% [79].

Oznaczanie f/tPSA nie zostało uznane za standardowe narzędzie skriningu PCa. Jest ono jednak użyteczne do uściślenia wskazań do TRUStru-cutBx u mężczyzn, u których stężenie tPSA wynosi 4-10 ng/ml.

W ostatnim czasie powstała możliwość oznaczania stężenia cPSA nową metodą (test ‘Bayer ACS 180 cPSA’). Na podstawie oznaczeń, przeprowadzonych u dużej liczby mężczyzn stwierdzono, że średnie stężenie cPSA u chorych na PCa jest znamiennie większe niż u chorych na BPH (5,41 ng/ml, SD=1,95 vs 4,68 ng/ml, SD=1,71; p=0,0019) [80]. Swoistość cPSA przewyższa znacznie swoistość tPSA oraz nieco swoistość f/tPSA. Ostateczna wartość cPSA jako predyktora PCa nie jest znana, bowiem dotychczasowe doświadczenie z użyciem tego znacznika jest jeszcze nieduże. Obecnie można domniemywać, że oznaczanie cPSA zastąpi w przyszłości oznaczanie tPSA oraz fPSA, co uprości proces diagnostyczny, przyczyniając się także do jego potanienia [81].

Kryteria określające charakterystykę badań przesiewowych stanowią, że badania te trzeba prowadzić ciągle. Jeśli zatem jedyną lub jedną z metod wykorzystywanych do skriningu byłoby oznaczenie stężenia PSA w surowicy, to warto byłoby przyjrzeć się zmianom tego znacznika w czasie. Na tej podstawie ukuto koncepcję stopnia wzrostu stężenia PSA w funkcji czasu (PSAV – PSA velocity), przy czym stwierdzono, że znaczenie w tym względzie może mieć porównanie stężeń PSA oznaczanych u tego samego mężczyzny nie częściej niż raz w roku, jeśli pierwsze oznaczenie nie wykazało podwyższenia stężenia PSA [82]. Prawdopodobieństwo istnienia PCa jest tym większe, im większy jest przyrost stężenia PSA wraz z upływem czasu – jeśli wynosi on >20 % lub o 0,75 ng/ml rocznie, możliwość istnienia raka jest bardzo duża. Przyjąwszy takie wartości PSAV za progowe stwierdzono, że swoistość tego miernika jest duża (około 90%) oraz że jego czułość wynosi od 11% dla PSA <4 ng/ml do 79% dla PSA 4-10 ng/ml [82].

Na podstawie wielu badań uznano, że niezbędne dla prawidłowego określenia PSAV jest trzykrotne oznaczenie PSA w okresie 18 miesięcy [83]. Znaczne wahania stężenia PSA u tego samego badanego (różnica stężenia PSA oznaczonego u tego samego mężczyzny może różnić się w odstępach 2-, 3-tygodniowych nawet o 23,5% [84]), zależność oceny PSA od różnych metod jego oznaczania (wynik może wynosić 4 ng/ml dla jednego testu i nawet 5,8 ng/ml dla innego [85]) oraz zmienność wartości prognostycznej od wieku chorego i wyjściowego stężenia PSA ograniczają powszechne stosowanie pomiarów PSAV w diagnostyce PCa.

Na podstawie zgromadzonych dotychczas danych, można stwierdzić, że jedynie rutynowe oznaczanie stężenia PSA pozwala wyodrębnić pewną subpopulację mężczyzn, u których istnieje zwiększone prawdopodobieństwo istnienia PCa i których, wobec zwiększenia stężenia PSA, należałoby poddać DRE, TRUS i TRUStru-cutBx.

Podsumowanie

Przedstawione dane świadczą, że PCa spełnia większość kryteriów epidemiologicznych i diagnostycznych stawianych nowotworom, które należałoby objąć skrinigiem w celu wczesnego ich wykrycia u mężczyzn, których spodziewane przeżycie naturalne wynosi co najmniej 10 lat. Analiza skuteczności metod diagnostycznych, które można by zastosować w ramach skriningu PCa wykazuje, że metodą zasługującą obecnie na wykorzystanie jest oznaczanie stężenia PSA całkowitego w surowicy. Rozstrzygnięcie kwestii, czy skrining PCa jest uzasadniony, stwarza konieczność udzielenia odpowiedzi na szereg dalszych pytań:

  1. Jaką populację mężczyzn należy nim objąć?
  2. Czy skrining przynosi rzeczywistą korzyść, czyli – czy pozwala na zmniejszenie śmiertelności z powodu PCa, dzięki zastosowaniu leczenia radykalnego u mężczyzn, u których na jego podstawie wykryto raka ograniczonego do stercza?

Istotny jest również problem zasadności skriningu PCa w naszym kraju. Poszukiwanie odpowiedzi na te pytania jest przedmiotem kolejnych części tego opracowania.

Piśmiennictwo

  1. Jędrychowski W: Epidemiologia - wprowadzenie i metody. PZWL, Warszawa 1986; 157-177.
  2. Grimes DA, Schulz FK: Uses and abuses of screening tests. Lancet 2002; 359: 881-884.
  3. Boardman LA, Peipert JF: Screening and diagnostic testing. Clin Obstet Gynecol 1998; 41: 267-274.
  4. Wilson JM, Junger YG: Principles and practices of screening for disease. Public Health Papers 1968; 34. WHO, Geneva.
  5. Butruk E, Reguła J, Polkowski M, Rupiński M, Przytulski K: National colorectal cancer screening programme in Poland. Endoscopy 2002; 34: 939-940.
  6. Sox HJ: Current Concepts: Preventive Health Services in Adults. N Eng J Med. 1994; 330: 1589-1595.
  7. Marshall KG: Prevention. How much harm? How much benefit? 1. Influence of reporting methods on perception of benefits. CMAJ 1996; 154: 1493-1499.
  8. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, Zatoński W: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2000 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie; Krajowy Rejestr Nowotworów; Warszawa 2003.
  9. Zdrojowy R: Powtórna biopsja stercza, w: Antoniewicz A, [red]. Biopsja stercza. Komitet Edukacji PTU. Top Kurier; Toruń; 2002; str. 97-106.
  10. Djavan B, Ravery V, Zlotta A, Dobroński P, Dobrovits M, Fakhari M, Seitz C, Susani M, Borkowski A, Boccon-Gibod L, Schulman CC, Marberger M: Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1, 2, 3 and 4: When should we stop? J Urol 2001: 166; 1679-1683.
  11. Keetch DW, Catalona WJ, Smith DS: Serial prostatic biopsies in men with persistently elevated serum prostate specific antigen values. J Urol 1994; 151: 1571-1574.
  12. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS: Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001; 37 (suppl 8): 4-66.
  13. Muir CS, Nectoux J, Staszewski J: The epidemiology of prostatic cancer. Geographical distribution and time-trends. Acta Oncol 1991; 30: 133-140.
  14. Shibata A, Whittemore AS, Kolonel LN, Wu AH, John EM, Stamey TA, Paffenbarger RS: Serum levels of prostate-specific antigen among Japanese-American and native Japanese men. Journal of the National Cancer Institute 1997; 89: 1716-1720.
  15. Quinn M, Babb P: Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons. BJU International 2002; 90: 162-174.
  16. Stanford JL, Damber JE, Fair WR i wsp. Epidemiology of prostate cancer. w: Murphy G, Khoury S, Partin A, Denis L [red] Prostate cancer. Health Publication Ltd, 2000, str. 21-56.
  17. McNeal JE, Bostwick DG: Intraductal dysplasia: a pre-malignant lesion of the prostate. Hum Pathol 1986; 17: 64-71.
  18. Weinstein MH, Epstein JI: Significance of high grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) on needle biopsy. Hum Pathol 1993; 24: 624-629.
  19. Stamey TA: Cancer of the prostate: an analysis of some important contributions and dilemmas. Monographs in Urology 1982; 3: 67-74.
  20. Villers AA, McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA: The role of perineural space invasion in the local spread of prostatic adenocarcinoma. J Urol 1989; 142: 763-768.
  21. Rubens RD, Fogelman I: Bone metastases: diagnosis and treatment. Londyn; Springer Verlag 1991.
  22. Cheville JC, Tindall D, Boelter C, Jenkins R, Lohse CM, Pankratz VS, Sebo TJ, Davis B, Blute ML: Metastatic prostate carcinoma to bone: clinical and pathologic features associated with cancer-specific survival. Cancer 2002; 95: 1028-1036.
  23. Furuya Y. Akakura K. Akimoto S. Inomiya H. Ito H: Pattern of progression and survival in hormonally treated metastatic prostate cancer. Int J Urol 1999; 6: 240-244.
  24. Lepor H, Ross A, Walsh PC: The influence of hormonal therapy on survival of men with advanced prostatic cancer. J Urol 1982; 128: 335-340.
  25. Coleman RE: Skeletal complications of malignancy. Cancer 1999; 80 (suppl): 1588-94.
  26. Valeri A, Cormier L, Moineau MP, Cancel-Tassin G, Azzouzi R, Doucet L, Baschet F, Cussenot I, L’Her J, Berthon P, Mangin P, Cussenot O, Morin JF, Fournier G: Targeted screening for prostate cancer in high risk families: early onset is a significant risk factor for disease in first degree relatives. J Urol 2002: 168; 483-487.
  27. Keetch DW, Rice JP, Suarez BK, Catalona WJ: Familial aspects of prostate cancer: A Case Control Study. J Urol 1995: 154: 2100-2102.
  28. Mäkinen BT, Tammela TLJ, Stenman UH, Maattanen L, Rannikko S, Aro J, Juusela H, Hakama M, Auvinen A: Family history and prostate cancer screening with prostate-specific antigen. J Clin Oncol 2002; 20: 2658-2663.
  29. Key T: Risk factors for prostate cancer. Cancer Surv 1995; 23; 63-77.
  30. Kolonel LN: Nutrition and prostate cancer. Cancer Cause Control 1996; 7; 83-94.
  31. Grőneberg H, Damber L, Damber JE: Total food consumption and body mass index in relation to prostate cancer risk: a case-control study in Sweden with prospectively collected exposure data. J Urol 1996; 155; 969-974.
  32. Morton MS, Turkes A, Denis L, Griffiths K: Czy czynniki dietetyczne wywierają wpływ na choroby gruczołu krokowego. BJU International, EUUS (wersja polska). 1999; 5: 5-10.
  33. Amir H, Karas M, Giat L, Danilenko M, Levy R, Yermiahu T, Levy J, Sharoni Y: Lycopene and 1,25-dihydroxyvitamin D3 cooperate in the inhibition of cell cycle progression and induction of differentiation in HL-60 leukemic cells. Nutr Cancer 1999; 33: 105-112.
  34. Pollard M, Wolter W: Prevention of spontaneous prostate-related cancer in Lobund-Wistar rats by soy protein isolated/isoflavone diet. Prostate 2000; 45: 101-105.
  35. Packer L: Protective role of witamin E in biological systems. Am J Clin Nutr 1991; 53: 1050S-1055S.
  36. Gdor Y, Kadmon D: Rola odżywiania w zapobieganiu rakowi stercza. Contemporary Urology 2003 (wydanie polskie); 1: 4-12.
  37. Antoniewicz AA: Jak poprawić jakość biopsji stercza? w: Antoniewicz AA (red.) Biopsja stercza. Komitet Edukacji PTU. Top Kurier, Toruń 2002; str. 73-81.
  38. Djavan B, Zlotta A, Remzi M, Ghawidel K, Basharkhah A, Schulman CC, Marberger M: Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1051 men. J Urol 2000; 163: 1144-1149.
  39. Djavan B, Ravery V, Zlotta A, Dobronski P, Dobrovits M, Fakhari M, Seitz C, Susani M, Borkowski A, Boccon-Gibod L, Schulman CC, Marberger M: Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1, 2, 3 and 4: when should we stop? Journal of Urology 2001; 166: 1679-1683.
  40. Zdrojowy R: Powtórna biopsja stercza w: Antoniewicz A, (red). Biopsja stercza. Komitet Edukacji PTU. Top Kurier; Toruń; 2002; str. 73-81.
  41. Djavan B, Mazal P, Zlotta A, Wammack R, Ravery V, Remzi M, Susani M, Borkowski A, Hruby S, Boccon-Gibod L, Schulman CC, Marberger M: Pathological features of prostate cancer detected on initial and repeat prostate biopsy: results of the prospective European Prostate Cancer Detection study. Prostate 2001; 47: 111-117.
  42. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, deKernion JB, Ratliff TL, Kavoussi LR, Dalkin BL: Comparison of digital rectal examination and serum prostate-specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicentre clinical trial of 6630 men. J Urol 1994; 151: 1283-1290.
  43. Kirby RS, Christmas TJ, Brawer MK: Clinical diagnosis w: Kirby RS, Christmas TJ, Brawer MK (red); Prostate cancer, Mosby, London 2001, str. 49-57.
  44. Cupp MR, Öesterling JE: Prostate specific antigen, digital rectal examination and transrectal ultrasonography: their roles in diagnosing early prostate cancer. Mayo Clin Proc 1993; 68: 297-306.
  45. Schröder FH, van der Maas P, Beemsterboer P, Kruger AB, Hoedemaeker R, Rietbergen J, Kranse R: Evaluation of the digital rectal examination as a screening test for prostate cancer. Rotterdam section of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1817-1823.
  46. Carvalhal GF, Smith DS, Mager DE, Ramos C, Catalona WJ: Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng/ml or less. J Urol 1999; 161: 835-839.
  47. Optenberg SA, Thompson IM: Economics for screening for carcinoma of the prostate. Urol Clin N Am 1990; 17: 719-737.
  48. Krahn M, Coombs A, Levy J: Current and projected costs of screening asymptomatic men for prostate cancer using prostate-specific antigen. CMAJ 1999; 160: 49-57.
  49. Ahmed MM, Öesterling JE: Presentation and diagnosis w: Hamdy FC, Basler JW, Neal DE, Catalona WJ (red.); Management of urologic malignancies. Chirchil Livingstone, London 2002; 139-150.
  50. Kuligowska E: Porównanie dokładności ultrasonografii klasycznej z dopplerowską oraz porównanie biopsji sextantowej z celowaną w diagnostyce raka stercza w: Antoniewicz A (red.) Biopsja stercza. Komitet Edukacji PTU, Top Kurier 2002; str. 29-34.
  51. Ahmed MM, Öesterling JE: Presentation and diagnosis: Hamdy FC, Basler JW., Neal DE, Catalona WJ (red.); Management of urologic malignancies. Churchil Livingstone, London 2002, str. 139-150.
  52. Bartsch G, Horninger W, Klocker H, Reissigl A, Oberaigner W, Schonitzer D, Severi G, Robertson C, Boyle P: Prostate cancer mortality after introduction of prostate-specific antigen mass screening in the federal state of Tyrol, Austria. Urology 2001; 58; 417–424.
  53. Perrotti M, Rabbani F, Farkas A, Ward WS, Cummings KB: Trends in poorly differentiated prostate cancer 1973-1994; observations from the Surveillance, Epidemiology and End Results Database. J Urol 1998; 160: 811-815.
  54. Newcomer LM, Stanford JL, Blumenstein BA, Brawer MK: Temporal trends in rates of prostate cancer: Declining incidence of advanced stage disease, 1974 to 1994. J Urol 1997; 158: 1427.
  55. Paquette EL, Sun L, Paquette LR, Connelly R, Mcleod DG, Moul JW: Improved prostate cancer-specific survival and other disease parameters: impact of prostate-specific antigen testing. Urology 2002; 60: 756-759.
  56. Labrie F, Dupont A, Suburu R, Cusan L, Tremblay M, Gomez JL, Emond J: Serum prostate specific antigen as pre-screening test for prostate cancer. J Urol 1992; 147: 846-852.
  57. Hammerer P, Huland H: Systematic sextant biopsies in 651 patients referred for prostate evaluation. J Urol 1994; 151: 99-102.
  58. Catalona WJ, Hudson MA, Scardino PT, Ricjie JP, Ahmann FR, Flanigan RC, deKernion JB, Ratliff TL, Kavoussi LR, Dalkin BL: Selection of optimal prostate-specific antigen cutoffs for early detection of prostate cancer: Receiver operating characteristic curves. J Urol 1994; 152; 2037-2042.
  59. Cooner WH, Mosley BR, Rutheford CL, Beard JH, Pond HS, Terry WJ, Igel TC, Kidd DD: Prostate cancer detection in a clinical urological practice by utrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen. J Urol 1990; 143: 1146-1152.
  60. Schröder FH, Wildhagen MF i Rotterdam Study Group of the ‘European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer’: Badania przesiewowe w wykrywaniu raka stercza. Obecny stan wiedzy i perspektywy na przyszłość. BJU Int 2001; 6 (wersja polska): 9-16.
  61. Brawer MK, Chetner MP, Beatie J, Buchner DM, Vessella RL, Lange PH: Screening for prostatic carcinoma with prostate specific antigen. J Urol 1992; 147: 841-845.
  62. Öesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG, Guess HA, Girman CJ, Panser LA, Lieber MM: Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of Age-Specific Reference Ranges. JAMA 1993; 270: 840-864.
  63. Öesterling JE, Cooner WH, Jacobsen SJ, Guess HA, Lieber MM: Influence of patient age on the serum PSA concentration: an important clinical observation. Urol Clin N Am 1993; 20: 671-680.
  64. Reissigl A, Pointner J, Horninger W, Ennemoser O, Strasser H, Klocker H, Bartsch G: Comparison of different prostate-specific antigen cut-points for early detection of prostate cancer: results of a large screening population. Urology 1995; 46: 662-665.
  65. Borer JG, Serman J, Solomon MG: Age-specific reference ranges for prostate specific antigen and digital rectal examination may not safely eliminate further diagnostic procedures. J Urol 1996; 155: 48A.
  66. Etzioni R, Shen Y, Petteway JC, Brawer MK: Age-specific PSA: a reassessment. Prostate 1996; 7: 70-77.
  67. Hammerer PG, McNeal JE, Stamey TA: Correlation between serum prostate specific antigen levels and the volume of the individual glandular zones of the human prostate. J Urol 1995; 153: 111-114.
  68. Stamey TA, Yang N, Hay AR, McNeal JE, Freiha FS, Redwine E: Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987; 317: 909-916.
  69. Lee F, Littrup PJ, Loft-Christensen L, Kelly BS Jr, McHugh TA, Siders DB, Mitchell AE, Newby JE: Predicted prostate specific antigen results using transrectal ultrasound gland volume. Differentiation of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. Cancer 1992; 70 (1 suppl): 211-220.
  70. Catalona JW, Southwick PC, Slawin KM, Partin AW, Brawer MK, Flanigan RC, Patel A, Richie JP, Walsh PC, Scardino PT, Lange PH, Gasior GH, Loveland KG, Bray KR: Comparison of percent free PSA, PSA density, and age-specific PSA cutoffs for prostate cancer detection and staging. Urology 2000; 56: 255-60.
  71. Maeda H, Ichitoya S, Maekawa S: Prostate specific antigen density of the transition zone in the detection of prostate cancer. J Urol 1997; 158: 58A.
  72. Djavan B, Zlotta AR, Byttebier G, Shariat S, Omar M, Schulman CC, Marberger M: Prostate specific antigen density of the transition zone for early detection of of prostate cancer. J Urol 1998; 160: 411-419.
  73. Lin DW, Gold MH, Ransom S, Ellis WJ, Brawer MK: Transition zone PSA density: lack of utility in prediction of prostatic carcinoma. J Urol 1998; 160: 77-82.
  74. Lilja H, Christensson A, Dahlen U, Matikainen M-T, Nilsson O, Pettersson K, Lovgren T: Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in complex with alpha1-antichymotripsin. Clin Chem 1991; 37: 1618-1625.
  75. Lilja H, Bjork T, Abrahamson PA: Improved separation between normals, benign prostatic hyperplasia (BPH), and carcinoma of the prostate (CAP) by measuring free (F), complexed (C) and total (T) concentrations of prostate-specific antigen (PSA). J Urol 1994; 151: 400A.
  76. Christensson A, Bjork T, Nilsson O, Dahlen U, Matikainen MT, Cockett AT, Abrahamsson PA, Lilja H: Serum prostate specific antigen complexed to ACT as an indicator of prostate cancer. J Urol 1993; 150; 100-105.
  77. Öesterling JE, Jacobsen SJ, Klee GG, Pettersson K, Piironen T, Abrahamsson PA, Stenman UH, Dowell B, Lovgren T, Lilja H: Free, complexed and total PSA: the estabilishment of appropriate reference ranges for their concentrations and ratios. J Urol 1995; 154; 1090-1095.
  78. Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, Brawer MK, Flanigan RC, Patel A, Richie JP, deKernion JB, Walsh PC, Scardino PT, Lange PH, Subond EN, Parson RE, Gasior GH, Loveland KG, Southwick PC: Use of percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease. A prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998; 297; 1542-1547.
  79. Finne P, Auvinen A, Aro J, Juusela H, Maattanen L, Rannikko, Hakama M, Tammela TL, Stenman UH: Estimation of prostate cancer risk on the basis of total and free prostate-specific antigen, prostate volume and digital rectal examination. Eur Urol 2002; 41: 619-627.
  80. Djavan B, Remsi M, Zlotta AR, Ravery V, Hemmerer P, Reissigl A, Dobronski P, Kaisary A, Marberger M: Complexed prostate-specific antigen, complexed prostate-specific antigen density of total and transition zone, complexed/total prostate-specific antigen ratio, free-to-total prostate-specific antigen ratio, density of total and transition zone prostate-specific antigen: results of the prospective multicenter European trial. Urology 2002; 60: 4A-9A.
  81. Brawer MK, Cheli CD, Neaman IE, Goldblatt J, Smith C, Schwartz MK, Bruzek DJ, Morris DL, Sokoll LJ, Chan DW, Yeung KK, Partin AW, Allard WJ: Complexed prostate specific antigen provides significant enhancement of specificity compared with total prostate specific antigen for detecting prostate cancer. J Urol 2000; 163: 1476-1490.
  82. Carter HB, Person JD, Metter J, Brant LJ, Chan DW, Andres R, Fozard JL, Walsh PC: Longitudinal evaluation of prostate-specific antygen levels in men with and without prostate disease. JAMA 1992; 267: 2215-20.
  83. Smith DS, Catalona WJ: Rate of change in serum protate specific antigen levels as a method for prostate cancer detection. J Urol 1994; 152: 1163-1167.
  84. Prestigiacomo AF, Stamey TA: Physiological variation of prostate specific antigen in the 4.0 to 10.0 ng/ml range in male volunteers. J Urol 1996; 155: 1977-1980.
  85. Nixon RG, Wezer MH, Smith KM, Parson RE, Strobel SA, Brawer MK: Biological variation of prostate specific antigen levels in serum: an evaluation of day-to-day physiological fluctuations in well-defined cohort of 24 patients. J Urol 1997; 157: 2183-2190.
Adres autora:
Jakub Dobruch
Oddział Urologii Centralnego Szpitala Kolejowego
ul. Bursztynowa 2
04-749 Warszawa
tel. 0 503072230