PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

OCENA WARTOŚCI SWOISTEGO ANTYGENU STERCZOWEGO (PSA) JAKO MARKERA PROGRESJI STWIERDZANEJ W SCYNTYGRAFII KOŚĆCA U CHORYCH NA ZAAWANSOWANEGO RAKA GRUCZOŁU KROKOWEGO W TRAKCIE LECZENIA HORMONALNEGO
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1999/52/2.

autorzy

Arkadiusz Piłatowicz 1, Izabella Kozłowicz-Gudzińska 2, Wojciech Michalski 3
Centrum Onkologii-lnstytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Dyrektor: mgr B. Mucha
1 Klinika Nowotworów Układu Moczowego
Kierownik: dr n. med. P. Siedlecki
2 Zakład Medycyny Nuklearnej
Kierownik: doc. dr hab. I. Kozłowicz-Gudzińska
3 Pracownia Biostatystyki
Kierownik: mgr E. Kraszewska

słowa kluczowe

stercz rak hormonoterapia PSA scyntygrafia kośćca

streszczenie

Wstęp. W Polsce u blisko 90% chorych na raka gruczołu krokowego w chwili
rozpoznania stwierdza się zaawansowany proces nowotworowy, będący poza
zasięgiem leczenia radykalnego. W tym stadium zaawansowania podstawo-
wym rodzajem leczenia jest hormonoterapia. Obecnie obowiązującym stan-
dardem monitorowania chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowe-
go podczas leczenia hormonalnego jest oznaczanie PSA co 3-6 miesięcy oraz
rutynowe badania scyntygraficzne kośćca co 12 miesięcy. Duże zainteresowa-
nie budzi możliwość monitorowania tej grupy chorych tylko za pomocą ozna-
czeń PSA, gdyż oznaczenie stężenia PSA w surowicy krwi jest wielokrotnie
mniej kosztowne od badania scyntygraficznego kośćca.
Cel pracy. Celem pracy jest wyznaczenie takiej wartości progowej PSA, poni-
żej której prawdopodobieństwo progresji stwierdzanej badaniem scyntygraficz-
nym kośćca w grupie chorych na raka gruczołu krokowego w trakcie hormono-
terapii jest bliskie zeru oraz takiej wartości progowej PSA, powyżej której
prawdopodobieństwo progresji w scyntygrafii kośćca jest bliskie 100%.
Materiał i metoda. Retrospektywną analizą objęto wyniki oznaczeń PSA i scyn-
tygrafii kośćca u 240 chorych leczonych hormonalnie z powodu raka gruczołu
krokowego w stopniu C i D (według klasyfikacji amerykańskiej Whitmore 'a?
Jewetta). Analizie poddano negatywną i pozytywną wartość prognostyczną
testu PSA jako wskaźnika progresji w scyntygrafii kośćca.
Wyniki. Stwierdzono, że negatywna wartość prognostyczna PSA w stosunku
do progresji w scyntygrafii kośćca osiąga najwyższe wartości dla wartości pro-
gowej PSA równej 1 ng/ml i wynosi 93,5%. Pozytywna wartość prognostyczna
PSA w stosunku do progresji w scyntygrafii kośćca osiąga najwyższe wartości
dla wartości progowej PSA równej 100 ng/ml i wynosi 79%.
Wnioski. Zdefiniowano grupy chorych, u których z dużym prawdopodobień-
stwem można przewidzieć wynik scyntygrafii kośćca na podstawie wyniku
PSA w surowicy krwi. W grupie chorych na raka stercza leczonych hormonal-
nie nie trzeba wykonywać rutynowo okresowych badań scyntygraficznych
kośćca, jeżeli poziom PSA nie przekracza 1 ng/ml, gdyż prawdopodobień-
stwo progresji u tych chorych jest niewielkie. Oznacza to znaczne obniżenie
kosztów monitorowania tej grupy chorych. W grupie chorych z poziomem
PSA powyżej 100 ng/ml istnieje duże prawdopodobieństwo progresji w obra-
zie scyntygraficznym kośćca. W tej grupie chorych, w zależności od wskazań
klinicznych, należy rozważyć wykonanie scyntygrafii kośćca przed rutyno-
wym terminem.

WSTĘP
Rak gruczołu krokowego jest w Polsce trzecim co do częstości wystę-
powania nowotworem złośliwym u mężczyzn, po raku płuca i żołądka.
Zachorowalność na raka stercza wynosi w Polsce 13,7 na 100 tys., a umie-
ralność 10,3 na 100 tys. mężczyzn. Według danych Instytutu Onkologii
w roku 1994 rozpoznano w Polsce 3139 nowych zachorowań na raka
gruczołu krokowego oraz 2393 zgony z tego powodu [20].
Stosowane we wczesnych stopniach zaawansowania radykalne meto-
dy leczenia chirurgicznego lub radioterapii pozwalają uzyskać w 40-90%
przypadków bezobjawowe 10-letnie przeżycie. Niestety, w Polsce u bli-
sko 90% chorych na raka gruczołu krokowego w chwili rozpoznania
stwierdza się zaawansowany proces nowotworowy w postaci przekra-
czania torebki stercza lub odległych przerzutów [10]. Rozsianą chorobę
nowotworową w postaci przerzutów do kośćca stwierdza się aż u ponad
40% chorych w momencie rozpoznania raka gruczołu krokowego,
natomiast wraz z rozwojem choroby do wystąpienia przerzutów do kość-
ca dochodzi u 85% chorych [3, 9, 18]. W tym stadium zaawansowania
raka gruczołu krokowego podstawowym rodzajem leczenia jest hormo-
noterapia, chociaż jest to leczenie o założeniu paliatywnym [10].
Jednym z podstawowych problemów w grupie chorych leczonych hor-
monalnie z powodu zaawansowanego raka gruczołu krokowego jest mo-
nitorowanie przebiegu choroby. Za najbardziej wiarygodne i obiektywne
parametry wyrażające aktywność procesu nowotworowego i skuteczność
leczenia uważa się oznaczanie stężenia PSA w surowicy krwi oraz scynty-
grafię kośćca. Obecnie obowiązującym standardem monitorowania cho-
rych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego podczas leczenia hor-
monalnego jest oznaczanie PSA co 3-6 miesięcy oraz rutynowe badania
scyntygraficzne kośćca co 12 miesięcy. Duże zainteresowanie budzi moż-
liwość monitorowania tej grupy chorych tylko za pomocą oznaczeń PSA,
gdyż oznaczenie stężenia PSA w surowicy krwi jest wielokrotnie mniej
kosztowne od badania scyntygraficznego kośćca [1,17] i ma największą
moc prognostyczną oceny wyniku badania scyntygraficznego kośćca spo-
śród wszystkich innych dostępnych parametrów [4]. Istnieją jednak licz-
ne rozbieżności dotyczące wartości i interpretacji wyników stężeń PSA
w monitorowaniu chorych na zaawansowanego raka gruczołu kroko-
wego w trakcie leczenia hormonalnego. Podstawowym zarzutem w sto-
sunku do wiarygodności oznaczeń PSA w trakcie hormonoterapii jest
fakt, iż wydzielanie PSA jest regulowane przez androgeny [2, 5, 7, 8,19].
W związku z powyższym spadek stężenia PSA po wdrożeniu leczenia
hormonalnego nie zawsze jest wykładnikiem skuteczności zastosowa-
nego leczenia, lecz jedynie wykładnikiem obniżenia produkcji antygenu
[7]. W większości badań klinicznych odsetek chorych z progresją raka
stercza w trakcie hormonoterapii przy niskich stężeniach PSA ocenia się
co najwyżej na 10% [1, 6,16].
CEL PRACY
Celem pracy było wyznaczenie takiej wartości progowej PSA, poniżej
której prawdopodobieństwo progresji w badaniu scyntygraficznym kość-
ca w grupie chorych na raka gruczołu krokowego w trakcie hormonotera-
pii jest bliskie zeru oraz takiej wartości progowej PSA, powyżej której praw-
dopodobieństwo progresji w badaniu scyntygraficznym kośćca w grupie
chorych na raka gruczołu krokowego w trakcie hormonoterapii jest bli-
skie 100%.
MATERIAŁ I METODA
Retrospektywną analizą objęto 240 chorych na raka gruczołu kroko-
wego w stopniu C i D według klasyfikacji amerykańskiej Whitmore’a-
Jewetta, leczonych hormonalnie w Klinice Nowotworów Układu Mo-
czowego Instytutu Onkologii w Warszawie od września 1990 roku do
czerwca 1997 roku. Wszyscy chorzy mieli histopatologiczne lub cytolo-
giczne potwierdzenie rozpoznania raka gruczołu krokowego. Spośród
240 chorych objętych analizą 78 było leczonych całkowitą blokadą an-
drogenową od początku leczenia hormonalnego (antyandrogen + kastra-
cja chirurgiczna lub farmakologiczna), natomiast 162 chorych było le-
czonych od początku monoterapią (flutamid, kastracja chirurgiczna,
dienestrol, octan, cyproterona, estramustyna).
U 240 chorych wykonano łącznie 780 kompletów badań, to znaczy 780
badań scyntygraficznych kośćca połączonych z 780 pomiarami stężenia
PSA w surowicy krwi (średnio 3 komplety badań na 1 chorego). 240 kom-
pletów badań (scyntygrafia + PSA) wykonano przed rozpoczęciem lecze-
nia hormonalnego, natomiast 540 badań scyntygraficznych kośćca, połą-
czonych z pomiarem stężenia PSA w surowicy krwi, wykonano już w
trakcie hormonoterapii (średnio 2,25 komplety badań w trakcie hormono-
terapii na 1 chorego). Spośród 240 chorych objętych analizą, u 133 nie stwier-
dzono obecności przerzutów w badaniu scyntygraficznym kośćca przed
włączeniem leczenia hormonalnego; u pozostałych 107 chorych na pod-
stawie scyntygrafii wykryto ogniska przerzutowe w kośćcu o różnorod-
nej lokalizacji. Najczęstszą lokalizacją ognisk przerzutowych w omawia-
nej grupie 107 chorych były kości miednicy (u 73,8% chorych), a następnie
kręgosłup (71%), żebra (60,7%), kości długie (34,6%) oraz czaszka (21,5%).
Analizie poddano negatywną i pozytywną wartość prognostyczną te-
stu PSA jako wskaźnika progresji w scyntygrafii kośćca. Negatywną war-
tość prognostyczną PSA w stosunku do progresji w scyntygrafii w trak-
cie hormonoterapii zdefiniowano jako odsetek chorych z wynikiem PSA
poniżej wcześniej założonej wartości progowej, którzy mają również scyn-
tygram bez cech progresji. Pozytywną wartość prognostyczną PSA w
stosunku do scyntygrafii w trakcie hormonoterapii zdefiniowano jako
odsetek chorych z wynikiem PSA powyżej wcześniej założonej wartości
progowej, którzy mają również scyntygram z cechami progresji. Analizę
negatywnej i pozytywnej wartości predykcyjnej przeprowadzono przyj-
mując wartości odcięcia PSA 1, 4,10, 20, 50 i 100 ng/ml.
WYNIKI
W wyniku przeprowadzonej analizy stwierdzono, że negatywna war^
tość prognostyczna PSA w stosunku do progresji w scyntygrafii kośćca
osiąga najwyższe wartości dla wartości progowej PSA równej 1 ng/ml i
wynosi 93,5%. Przy wyższych wartościach progowych PSA uzyskana
negatywna wartość prognostyczna była wyraźnie niższa i nie przekra-
czała 90%.
W dalszej części analizy statystycznej obliczono pozytywną wartość pro-
gnostyczną testu PSA, jako wskaźnika progresji w scyntygrafii kośćca.
Stwierdzono, że pozytywna wartość prognostyczna PSA w stosunku do
progresji w scyntygrafii kośćca osiąga najwyższe wartości dla wartości
progowej PSArównej 100 ng/ml i wynosi 79%. Przy niższych wartościach
progowych PSA uzyskana pozytywna wartość prognostyczna była wy-
raźnie niższa i nie przekraczała 70%. Dokładne wyniki negatywnej i
pozytywnej wartości predykcyjnej PSA w stosunku do progresji w scyn-
tygrafii kośćca dla różnych poziomów odcięcia PSA przedstawiono w
tabeli I.
DYSKUSJA
W piśmiennictwie najczęściej przyjmowaną wartością progową dla ob-
liczenia negatywnej wartości prognostycznej PSA jest 4 lub 5 ng/ml. Ne-
gatywna wartość prognostyczna PSA w stosunku do progresji w scynty-
grafii w trakcie hormonoterapii przy wartości odcięcia PSA 4 ng/ml
wyniosła u innych autorów od 50% do 100%. Oommen i wsp. [15] na
podstawie negatywnej wartości prognostycznej PSA w stosunku do pro-
gresji w scyntygrafii w trakcie hormonoterapii wynoszącej jedynie 50%,
wyrazili opinię, że PSA nie jest wystarczająco wartościowym markerem
aktywności procesu nowotworowego w trakcie leczenia hormonalnego.
Należy jednak podkreślić, że wynik ten nie jest całkowicie wiarygodny,
gdyż został uzyskany na podstawie analizy bardzo mało liczebnej gru-
py chorych leczonych hormonalnie.
Do przeciwnych wniosków doszli Miller i wsp. [11], ponieważ na pod-
stawie swojego materiału uzyskali negatywną wartość prognostyczną
PSA równą 100% przy takiej samej wartości odcięcia PSA 4 ng/ml.
Podobne przekonanie wyrazili 0’Donoghue i wsp. [14], którzy przy
wartości progowej PSA 5 ng/ml na podstawie swojego materiału uzy-
skali negatywną wartość PSA w stosunku do progresji w scyntygrafii
kośćca, wynoszącą również 100%.
Cytowane powyżej negatywne wartości prognostyczne PSA uzyska-
ne przez innych autorów (poza publikacją Oommena i wsp.) dla war-
tości progowej PSA 4 lub 5 ng/ml są zdecydowanie lepsze od wyni-
ków uzyskanych przez nas przy wartości odcięcia PSA 4 ng/ml. Co więcej,
powyższe wyniki są również lepsze od wyników uzyskanych przez nas
przy niższej wartości odcięcia PSA wynoszącej 1 ng/ml. Pomimo tego,
negatywne wartości prognostyczne PSA w stosunku do progresji w scyn-
tygrafii kośćca uzyskane na podstawie własnego materiału wydają się
wystarczająco wysokie, żeby postawić wniosek, że seryjne oznaczenia
stężenia PSA mogą zastąpić rutynowe badania scyntygraficzne kośćca
w monitorowaniu części chorych na raka gruczołu krokowego w trakcie
leczenia hormonalnego. Na podstawie własnych wyników graniczną
wartość PSA, poniżej której nie trzeba wykonywać scyntygrafii kośćca,
ustalono na 1 ng/ml. Oznacza to, że w grupie chorych na raka stercza
leczonych hormonalnie nie trzeba wykonywać rutynowo okresowych
badań scyntygraficznych kośćca, jeżeli poziom PSA nie przekracza
1 ng/ml, gdyż prawdopodobieństwo progresji u tych chorych jest nie-
wielkie (równe 6,5%). Chorzy z poziomem PSA w trakcie hormonoterapii
poniżej 1 ng/ml stanowili w badanym materiale około 30% wszystkich
analizowanych chorych. W praktyce klinicznej oznacza to znaczne obni-
żenie kosztów finansowych monitorowania tej grupy chorych.
Najczęściej przyjmowaną w piśmiennictwie wartością progową dla ob-
liczenia pozytywnej wartości prognostycznej PSA w stosunku do pro-
gresji w scyntygrafii kośćca jest 10, 20 i 100 ng/ml. Miller i wsp. [12]
uzyskali na podstawie swojego materiału pozytywną wartość progno-
styczną PSA w stosunku do progresji w scyntygrafii równą 53% dla war-
tości odcięcia PSA 20 ng/ml. Dla pozostałych wartości progowych PSA
(10 i 100 ng/ml) wyniki uzyskane przez nas są wyraźnie niższe od wyni-
ków innych autorów.
W badaniu Muldersa i wsp. [13] pozytywna wartość prognostyczna
PSA w stosunku do progresji w scyntygrafii kośćca osiągnęła poziom
80% przy wartości progowej PSA 10 ng/ml, natomiast w wyniku anali-
zy przeprowadzonej przez 0’Donoghue i wsp. [14] pozytywną wartość
prognostyczną PSA równą 100% przy wartości odcięcia PSA 100 ng/ml.
Pozytywne wartości prognostyczne PSA w stosunku do progresji w
scyntygrafii kośćca uzyskane na podstawie własnego materiału upraw-
niają do wyciągnięcia wniosku, że u chorych na raka stercza leczonych
hormonalnie, u których poziom PSA przekroczy 100 ng/ml należy roz-
ważyć przyśpieszenie terminu badania scyntygraficznego kośćca, gdyż
w tej grupie chorych istnieje bardzo duże prawdopodobieństwo (równe
79%) progresji obrazu scyntygraficznego.
Należy jednak podkreślić, że w świetle uzyskanych wyników w naj-
liczniejszej grupie chorych, u których poziom PSA jest między 1 ng/ml
a 100 ng/ml nie można z zadowalającym prawdopodobieństwem prze-
widzieć wyniku scyntygrafii kośćca na podstawie stężenia PSA we krwi.
W związku z powyższym, w tej grupie chorych należy wykonywać
okresowe badania scyntygraficzne kośćca co 12 miesięcy, według aktu-
alnie przyjętego schematu monitorowania.

piśmiennictwo

  1. [1] Andriole, G. L.: Serum Prostate-specific antigen: expanding its role as a me-
  2. asure of treatment response in patients with prostate cancer. J. Clin. Oncol. 1993,
  3. 11, 596-597.
  4. [2] Bilhartz, D. L., Young, C. Y. F., Flanagan, W. F.: Androgen regulation of
  5. prostate specific antigen (PSA) in human prostate carcinoma. J. Urol. 1990, 143,
  6. 203A.
  7. [3] Catalona, W. }., Scott, W. W.: Cancer of the prostate. Campbell's Urology,
  8. Philadelphia, London 1986,1463-1525.
  9. [4] Chybowski, F. M, Larson-Keller, J. J, Bergstralh, E. }., Oesterling,
  10. J. E.: Predicting radionuclide bone scan findings in patients with newly diagnosed,
  11. untreated prostate cancer: prostate specific antigen is superior to all other clinical pa-
  12. rameters. J. Urol. 1991,145, 313-318.
  13. [5] Clemants, J. A, Matheson, B. A., Wines, D. R.: Androgen dependence of
  14. specific kallikrein gene family members expressed in rat prostate. J. Biol. Chem.
  15. 1988, 266,16132-16137.
  16. [6] Cooper, E. H., Robinson, M. R. G., Whelan, R: Tumor markers in prostate
  17. cancer. Cancer 1992, 70, 225-229.
  18. [7] Geller,)., Candari, C. D.: Comparison of dihydrotestosterone levels in prostatic
  19. cancer metastases and primary prostate cancer. Prostate 1989,15,171-175.
  20. [8] Goldfarb, D. A., Stein, B. S., Shamszadeh, H.: Age-related changes in tis-
  21. sue levels of prostatic acid phosphatase and Prostate-specific antigen. J. Urol. 1986,
  22. 138,1266-1269.
  23. [9] Hardy, J.G., Kulatilake, A.E., Wastie M.L.: An index for monitoring bone
  24. metastases from carcinoma of the prostate. Brit. J. Radiol 1980, 53, 869-873.
  25. [10] Madej, G.: Układowe leczenie chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowe-
  26. go. Nowotwory 1995, 45,- 93-100."
  27. [11] Miller, J. I, Ahmann, F. R., Drach, G. W.: The clinical usefulness of serum
  28. prostate specific antigen after hormonal therapy of metastatic prostate cancer.J. Urol.
  29. 1992,147, 956-961.
  30. [12] Miller, P. D, Eardley, I., Kirby, R.S.: Prostate specific antigen and bone scan
  31. correlation in the staging and monitoring of patients with prostatic cancer. Brit.
  32. J. Urol. 1992, 70, 295-298.
  33. [13] Mulders, P. F. A, del Morał, P. F., Theeuwes, A. G. M.: Value of biochemi-
  34. cal markers in the management of disseminated prostatic cancer. Eur. Urol. 1992,
  35. 21, 2-5.
  36. [14] CDonoghue, J. M. , Rogers, E., Grimes, H.: A reappraisal of serial isotope
  37. bone scans in prostate cancer. Brit. J. Radiol. 1993, 66, 672-676.
  38. [15] Oommen, R., Geethanjali, F.S., Gopalakrishnan, G.: Correlation of serum
  39. prostate specific antigen levels and bone scintigrąphy in carcinoma prostate. Brit. J.
  40. Radiol. 1994, 67,.469-471.
  41. [16] Sissons, G. R. J., elernents, R., Peeling, W. B.: Can serum Prostate-specific
  42. antigen replace bone scintigrąphy in the follow-up of metastatic prostatic cancer?
  43. Brit. J. Radiol. 1992, 65, 861-864.
  44. [17] Terris, M. K., Klonecke, A. S., McDougall, I. R.: Utilization of bone scans in
  45. conjunction with Prostate-specific antigen levels in the suweillance for recurrence of
  46. adenocarcinoma after radical prostatectomy. J. Nucl. Med. 1991, 32,1713-1717.
  47. [18] Whitmore, W. F.: Natural history and staging of prostate cancer. Urol. Clin. N.
  48. Amer. 1984,11, 209-220.
  49. [19] Young, Ch. Y. F., Montgomery, B. T., Andrews, P. E.: Hormonal regula-
  50. tion of Prostate-specific antigen messenger RNA in human prostatic adenocarci-
  51. noma cell line LNCaP. Cancer Res. 1991, 51, 3748-3752.
  52. [20] Zatoński, W., Tyczy ński, J.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 1994 roku. Biule-
  53. tyn Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie, Centrum On-
  54. kologii, Warszawa 1997.