english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

WSTĘP .stosowanie tego leczenia. Nadal nie ma zgodnych opinii, co należ}\\\' uznać za objaw uboczny terapii, a co jest jedy- Dopęcherzowa immunoterapia BCG jest od ponad nie skorelowanym z terapią objawem skutecznej odpo- 20 lat powszechną formą adjuwantnego leczenia raków wiedzi immunologicznej, a więc efektywności leczenia, powierzchownych pęcherza moczowego. Od czasu wpro- Jakkolwiek skuteczność BCG immunoterapii jest wysoka wadzenia tego sposobu leczenia w 1976 roku przez Mo- zarówno w profilaktyce jak i leczeniu raków powierz- ralesa (1) nadal istnieje szereg kontrowersji dotyczących chownych i raków in situ pęcherza moczowego, niektórzy jego stosowania. Nie ustalona jest optymalna dawka pacjenci nie odnoszą spodziewanej korzyści z zastosowa- i właściwy schemat leczniczy, bowiem mechanizm działa- nego leczenia z powodu szybkiej wznowy i progresji cho- nia szczepionki BCG pozostaje wciąż niejasny. Stałym roby. Wskazane jest zatem obniżenie toksyczności tera- problemem jest toksyczność terapii i sposób jej zapobie- P\\\". jak również precyzyjne wskazanie kryteriów doboru gania, w znacznym stopniu ograniczająca powszechne pacjentów, u których terapia będzie skuteczna. SZCZEPIONKI STOSOWANE W BCG IMMUNOTERAPII Na podstawie przeprowadzonych w latach 70. prac eksperymentalnych na modelach zwierzęcych przez Zba-ra i wsp. z National Cancer Intitule, USA (2), ustalono, że optymalna dawka lokalna Mycobacterium bovis lub BCG wywołująca efekt hamujący wzrost guza nie powinna być niższa od 10-10\\\" żywych mikroorganizmów. Skuteczność dawki BCG zależy głównie od dwóch czynników: ilości bakterii w dawce i ich żywotności, czyli zdolności do namnażania in vivo (mierzonej w jednostkach colony fanning units, CFU). Ilość CFU może być różna w miligramie preparatu dla poszczególnych szczepów BCG. Wszystkie firmy produkujące szczepionkę od końca lat 80. poprawiły jakość produktu, standaryzując ilość mikroorganizmów i CFU w 1 mg preparatu, bowiem wcześniej parametry te były zmienne nawet dla tej samej szczepionki (3). Aktualnie w publikacjach ogłoszono wyniki immunoterapii raków powierzchownych pęcherza dla 7 różnych kultur szczepów. Wszystkie one są pochodnymi szczepu Pasteurc\\\'a wytworzonego przez Calmette i Guerin na początku ubiegłego stulecia. Są to preparaty: Pasteur (Francja), Armand-Frappier (Kanada), Tice (USA), Connaught (Kanada), Evans (Wielka Brytania), Moreau (Brazylia), RIVM (Holandia). Polski preparat -Onco-BCG jest to pochodna szczepu Moreau. Szczepy te w trakcie hodowli zmieniły częściowo swoją genetyczną charakterystykę i zapewne również właściwości immunologiczne, ale do tej pory nie przeprowadzono prospektywnych badań, porównujących bezpośrednio skuteczność różnych szczepów. Pojedyncze doniesienie badaczy z The Dutch Southeast Urological Group porównujące BCG-RIVM i Onco-Tice wykazało nieznaczną różnicę w skuteczności obu tych preparatów na niekorzyść tego ostatniego (4), ale w większości przypadków podobne wyniki uzyskiwane przez innych autorów nie pozwalają jednoznacznie określić, który preparat BCG z wielu istniejących na rynku jest najlepszy. Preparaty BCG różnią się zasadniczo pod względem sposobu hodowli, co być może wpływa na ich immunogenność. Większość hodowli to tzw. hodowle powierzchowne na płynnych pożywkach - produkt końcowy zawiera nie tylko żywe bakterie, ale również osad (debris), w którym znajdują się szczątki martwych prątków, w tym fragmenty ich ścian komórkowych. Ich rola w wywoływaniu odpowiedzi immunologicznej pozostaje nadal niejasna. Tylko szczepy Evans i RIVM są produkowane w tzw. homogennych, głębokich kulturach, co powoduje znikomą ilość „zanieczyszczeń\\\" w produkcie końcowym. Dyskusyjnym zagadnieniem pozostaje nadal redukcja dawki. Z punktu widzenia immunologii, immunizacja bardzo niskimi dawkami ma wiele zalet - wywołuje wyłącznie odpowiedź komórkową - co wykazano na modelach zwierzęcych (5), w znacznym stopniu obniżając ilość objawów toksycznych, wynikających z odpowiedzi humoralnej. W badaniach klinicznych immunoterapii dopęche-rzowej redukcja dawki prowadzi również do redukcji ob- jawów ubocznych. Jednakże skuteczność terapii niskimi dawkami w kilku pracach klinicznych, jakie zostały opublikowane, jest różnie oceniana. Wyniki badań Pagano i wsp. (6) przeprowadzone u 87 pacjentów, porównujące skuteczność dawki niskiej (5 mg) szczepu Pasteurc\\\'a i standardowej (150 mg) wykazały podobny odsetek odpowiedzi w obu grupach, przy mniejszej ilości objawów ubocznych w grupie o zredukowanej dawce. Natomiast Morales i wsp. (7) w badaniach porównawczych z udziałem 97 pacjentów (szczep Armand Frappier) wykazali, że redukcja dawki daje zdecydowanie gorsze rezultaty terapeutyczne w grupie chorych z guzami o wysokim ryzyku nawrotu i progresji. Wg Lamma (8), jedynie przy terapii podtrzymującej, gdy powstaje nadmierny odczyn przy kolejnej dawce przypominającej, zachodzi możliwość nawet znacznego zmniejszenia dawki (1/3, 1/10), a nawet 1/100) lub zmniejszenia częstotliwości dawek, bez obniżenia skuteczności terapii. Teza ta wymaga potwierdzenia w toku dalszych badań. OPTYMALNY SCHEMAT LECZNICZY Ostateczny sukces w immunoterapii zależy od trwałej lub powtarzanej stymulacji układu immunologicznego, a częsta ekspozycja na immunogen powoduje, że kolejna odpowiedź pojawia się szybciej i jest silniej wyrażona -tzw. efektem wzmocnienia (booster efect). Powyższe fakty wpłynęły na popularność kursów podtrzymujących w immunoterapii BCG. Zasadniczo najczęściej używane są dwa schematy lecznicze. Pierwszy, zastosowany przez Moralesa (1), obejmuje 6-tygodniowy kurs indukujący z ewentualnym podtrzymującym kursem 6-tygodniowym po okresie półrocznym. Drugi schemat obejmuje, również trwający 6 tygodni, kurs indukujący z pierwszym 3-tygodniowym kursem podtrzymującym po 3 miesiącach, z powtarzanymi co pół roku kolejnymi kursami podtrzymującymi, trwającymi również trzy tygodnie. Ten schemat 3-letnich instylacji, obejmujący łącznie 27 wlewek, był używany najczęściej w dużych, wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach klinicznych w USA jako tzw. 6+3 schemat (9, 10). Przeprowadzono nieliczne badania w celu porównania efektywności 6-tygodniowego kursu z kursem podtrzymującym 6+3. Największe badania porównawcze przeprowadzane zostały przez South West Oncology Group w USA i wykazały zdecydowaną przewagę w efektywności terapii podtrzymującej 6+3 nad pojedynczym kursem indukcyjnym (9, 11), jak i nad innymi schematami podtrzymującymi - 6-tygodniowym po półroczu, jednorazowym comiesięcznym i jednorazowym kwartalnym (9, 12, 13). Przewaga ta może być wytłumaczona w oparciu o wyniki badań uzyskanych przez de Reijke i wsp. (14). Badając poziom interleukiny-2 i innych cyto-kin w moczu pacjentów leczonych terapią podtrzymującą (kurs 6-tygodniowy), stwierdził on, że najwyższy poziom cytokin, a więc szczyt pobudzenia immunologicznego pojawia się po trzeciej dawce przypominającej, a przy kolejnej instylacji odpowiednio 4., 5. i 6. słabnie. Natomiast naciek limfocytów w pęcherzu zmniejsza się po kilku miesiącach, co sugeruje konieczność powtarzania kolejnych instylacji co 6 miesięcy. Tak więc, dla większości pacjentów, 3 instylacje w kursie podtrzymującym zapewniają optymalną stymulację immunologiczną. MECHANIZM DZIAŁANIA BCG TERAPII Pomimo wielu prac badawczych, prowadzonych w tym celu od wczesnych lat 80., bezpośredni mechanizm działania BCG terapii w rakach pęcherza moczowego nie został precyzyjnie określony. Wiadomo, że mechanizm ten jest lokalną, kompleksową komórkową i humo-ralną odpowiedzią immunologiczną, indukowaną przez BCG w ścianie pęcherza moczowego. Badania wykonane w kilka miesięcy po podaniu szczepionki wykazały przewagę komórek T-helper/inducer (D4+) w nacieku limfo-cytarnym i przetrwałą obecność zapalnych cytokin w ścianie pęcherza moczowego. Ten subkliniczny miejscowy stan zapalny obecny jest dłuższy czas w obrębie ziarniniaków gruźliczopodobnych znajdowanych podślu-zówkowo i prawdopodobnie odpowiedzialny jest za długotrwałą remisję choroby. In vitro określono dwa efektorowe mechanizmy cyto-toksyczne działające na komórki nowotworu pęcherza. Pierwszy z nich to, dobrze poznana w immunologii klinicznej, cytotoksyczność komórek LAK (fymphokine-ac-tivated killer cells). Specyficzny mechanizm poznany tylko dla BCG terapii to tzw. BAK (BCG - activated-killer cells). Oba te mechanizmy wykazują dużo wyższy poziom cytotoksyczności niż komórki NK. Wyniki wszystkich dotychczasowych badań nie pozwalają jednak uściślić, którzy pacjenci odpowiedzą na zastosowane leczenie, oraz zmniejszyć, często nadmiernie wyrażone, objawy uboczne BCG terapii. OBJAWY UBOCZNE BCG TERAPII Immunoterapia BCG jest dobrze tolerowaną przez większość pacjentów formą leczenia, chociaż porównując z chemioterapią dopęcherzową wywołuje nie tylko więcej miejscowych objawów ubocznych, ale również objawy ogólnoustrojowe. Dosyć powszechnie, bo u około 90% pacjentów, występują - przeważnie słabo wyrażone - objawy krótkotrwałe i ograniczone lokalnie do pęcherza moczowego. Dolegliwości te ustępują szybko po leczeniu objawowym. Objawy ogólnoustrojowe to najczęściej osłabienie i stany gorączkowe przemijające po 24 godzinach, a tylko w 5% pojawiają się zagrażające życiu i wymagające intensywnego leczenia poważne objawy toksyczne, w tym stany septyczne. Leczenia tuberkulostatykami wymaga około 5-10% pacjentów poddanych immunoterapii BCG, szczególnie w intensywnych kursach podtrzymujących. Niezwykle trudne wydaje się czasem rozróżnienie, co należy uznać za objaw uboczny terapii, a co jest jedynie skorelowanym z terapią objawem skutecznej odpowiedzi immunologicznej i świadczy o efektywności terapii. Tak więc nadal pozostaje do zdefiniowania rzeczywista toksyczność BCG terapii. Wysiłki podejmowane celem zminimalizowania objawów toksycznych ogniskują się głównie na zmniejszeniu ekspozycji na antygen. W tym celu redukuje się dawki lub zmniejsza częstotliwość instylacji (15) lub profilaktycznie podaje w trakcie instylacji tuberkulostatyki. Wyniki prospektywnych, randomizowanych badań podjętych przez EORTC (16) nie wykazały jednak, aby profilaktyczne stosowanie Izoniazydu zmniejszyło ilość objawów ubocznych BCG terapii, natomiast zanotowano przejściowe zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących ten lek. SKUTECZNOŚĆ BCG IMMUNOTERAPII Sukces immunoterapii BCG w leczeniu raka in situ pęcherza moczowego, przewyższający znacznie inne terapie dopęcherzowe, zmienił całkowicie strategię leczniczą i radykalną. Cystektomia nie jest już leczeniem pierwszego wyboru w tej chorobie. W szeregu prac klinicznych, które pojawiły się od początku lat 80., odsetek pacjentów, którzy uzyskali pełną remisję sięga około 70% (11, 17, 18, 19). W prospektywnych, randomizowanych badaniach, podjętych przez South West Oncology Group (SWOG) w 1991 roku, odsetek pełnych wyleczeń sięgał 70% po zastosowaniu u pacjentów tylko kursu indukującego, a 82% w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące w schemacie 6+3, przy czym remisja ta utrzymywała się ponad 48 miesięcy (11). Celem określenia skuteczności immunoterapii BCG w profilaktyce nawrotów po elektroresekcji guza (TUR) jako pierwsze pojawiły się publikacje dotyczące bezpośredniego porównania TUR z immunoterapią BCG (6, 20, 21, 22). Wszystkie one wykazują wysoką skuteczność adjuwantnej BCG terapii w zapobieganiu nawrotom i co więcej - efekt ten ma być długotrwały. Kontrolowana próba kliniczna z Memorial Sloan Kettering Center udowodniła, że pacjenci po elektroresekcji, którzy leczeni byli dodatkowo BCG terapią, nawet po 10 latach mają mniejszy odsetek nawrotów jak i progresji (23). Nieliczne były do tej pory doniesienia o zmniejszeniu odsetka progresji po zastosowaniu BCG. Na uwagę zasługują więc wyniki prospektywnych, randomizowanych badań ukończonych niedawno przez SWOG (8), w których obliczony średni czas do pojawienia się progresji był znacząco dłuższy u pacjentów z guzami leczonych BCG terapią (kurs podtrzymujący 6+3) niż w grupie kontrolnej. Badania bezpośrednio porównujące BCG terapię z chemioterapią dopęcherzową wykazały, że BCG terapia zapewnia wyższą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niż chemioterapia dopęcherzową. Systematycznie zgłaszane były publikacje wykazujące statystycznie znamienną redukcję nawrotów u pacjentów otrzymujących BCG terapię w porównaniu z thiolepą i doxorubicyna (9, 10, 18). Wyniki niektórych badań porównujących bezpośrednio BCG i mitomycynę C nie przemawiają tak jednoznacznie na korzyść BCG terapii (4, 12, 24). Świadczyłoby to, że mitomycyna C jest skuteczniejszym lekiem od innych stosowanych miejscowo cytostatyków, chociaż żadne z badań bezpośrednio porównujących efektywność tych leków w lokalnej chemioterapii tego nie wykazało. Kontrowersje te być może wynikają z faktu, że w badaniach wykonywanych przez EORTC, które nie wykazały różnicy w skuteczności między immunoterapią BCG a chemioterapią mitomycyna C, uczestniczyli głównie pacjenci z guzami o niskim ryzyku nawrotu i progresji. Niezbędne w najbliższej przyszłości jest więc przeprowadzenie dokład- nych, wieloośrodkowych badań celem wyjaśnienia powyższych niejasności. Immunoterapia BCG jest skuteczną formą leczenia powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego. Aktualnie uważana jest za „złoty standard\\\" w leczeniu raków in situ i guzów powierzchownych o wysokim ryzyku progresji. Należy jednak pamiętać, że BCG terapia nigdy nie będzie najlepszą opcją leczenia dla każdego pacjenta z guzem powierzchownym pęcherza moczowego. Z powodu częstych i nasilonych objawów ubocznych współczynnik ryzyka i spodziewanej korzyści powinien być rozważony indywidualnie u każdego pacjenta. Oznacza to, że w grupie pacjentów z nowotworami o niskim ryzyku nawrotu i progresji powinna odgrywać większą rolę chemioterapia dopęcherzowa. :

1. 1. Morales A, Eidinger D, Bruce A: Intracavitary Bacillus Calmetie--Glterin in the treatment oj superficial bladder tumors. J Urol 1976; lid; 180-183.
2. 2. Zbar 13, Bernstein ID. and Rapp H: ImmuOlhcrapy of guinea pin cancer with BCG Cancer. B1974; 1532-1540.
3. 3. Kelley D, Ratliff T, Catalona W et al: Intravesical bacillus Calmetie-•Guerin therapy for superficial bladder cancer. Effect of bacillus Cal-mette-Guerin viability on treatment results. J Urol, 1985; 134; 48-53.
4. 4. Witjcs J, van dcr Meijden ATM, Witjes W, Doesburg W: Debrouy-ne I\\\'M] and members of the Dutch South-Last Cooperative Urologi-cal Group: A randomized, prospective study comparing instilalions of Mitomyein-C. BCG - Vice and BCG-RIVM inpTa-pTl tumours and primary carcinoma in silu of the urinary bladder. Eur J Cancer 1993: 29A; 1672-1676.
5. 5. Power C, Wei G, Bretshner P: Mycobacterial dose defines the Tli!/Th2nalure of the immune response independly of whether immunisation is administered by the intravenous, subcutaneous or intradermal route. Infect Immun 1998; 66 (No 12); 5743-5750.
6. 6. Pagano F, Bassi P, Milani C cl al: A low dose bacillus Calmette-Gu-erin regimen in superficial bladder cancer therapy: Is it effective? J Urol 1991; 146; 25-32.
7. 7. Morales A, Nickel C. Wilson J: Dose-response of bacillus Calmetie-■Guerin in the treatment of superficial bladder cancer. J Urol 1992; 147; 1256-1258.
8. 8. Lamm D, Brent A, Blumcnslein J et al: Maintenance bacillus Cal-mette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta. 77 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: A randomised. Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000; 163; 1124-1129.
9. 9. Martinez Pineiro JA, Jimenez LOJ, et al: Intravesical therapy comparing BCG, Adriamycin and Thiotepa in 200 patients with superficial bladder cancer: a randomised prospective study. In: Debruyne I\\\'M./. Denis I. and Meijden Al\\\'M van der (eds), EORTC Genito-Uri-nary Group Monograph 6: BCG in superficial Bladder Cancer. New York 1989; Liss: 237-252.
10. 10. Lamm DL. Blumcnslein B. Sarosdy M et al: Significant long-term patient benefit with BCG maintenance therapy. J Urol 1997; 157; 831-833.
11. 11. Lamm DL, Crawford ED. BlumensteinB A ct a: Randomised inter-group comparison of bacillus Calmette-Giterin immunotherapy andMitomycin C chemotherapy prophylaxis in superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Urol Oncol 1995; 1; 119-126.
12. 12. Reijke TJ Boer L, Kurlh H Schamhart D: Urinary cytokines during intravesical Bacillus Calmette-Giterin therapy for superficial bladder cancer: processing stability and prognostic value. J Urol 1996; 155; 477-482.
13. 13. Bassi P. Spinadin R. Carando R et al: Modified induction course: A solution to side effects? Eur Urol 2000: 37 (suppl); 31-32.
14. 14.. Vegt R van der Meijden A. Sylvester R and other members of the EORTC GU Group: Does Isoniazid reduce side effects of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy in superficial bladder cancer? Interim results of EORTC protocol 30911.
15. 15. Lamm DL: Carcinoma in situ. Urol Clin N Am 1991; 19; 565-572.
16. 16. Hcrr II, Pinsky C, Whitmore W et al: Long term effect of intravesical bacillus Calmette-Guerin on flat carcinoma in situ of bladder. .1 Urol 1986; 135: 265-269.
17. 17. Brosman SA: Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy. Techniques and results. Urol Clin N Am 1992; 19; 557-564.
18. 18. Lamm D: Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for bladder cancer. J Urol 1985; 134; 40-46.
19. 19. Herr H, Pinsky C, Whitmore W, et al: Experience with intravesical Bacillus Calmette-Guerin therapy of superficial bladder tumors. Urology 1985; 25; 119.
20. 20. Melekos M. Chionis II. Pantazakos A et al: Intravesical Bacillus Calmette-Guerin immunoprophylaxis of superficial bladder cancer: results of u controlled prospective trial with modified treatment schedule. J Urol 1993; 149; 744-748.
21. 21. Herr H, Cookson M. Sogani P et al: Treated natural history ofhigh--risk superficial bladder cancer: 15-year follow-up. J Urol 1996; 155; 494.
22. 22. Lamm DL: Maintenance versus no-maintenance BCG-immunotherapy of superficial bladder cancer. J Urol 1992; 147; 4. 274 a.
23. 23. Debruyne FM. vander Meijden. Franscn M et al: Bacillus Calmetie -Guerin versus Mitomycin C intravesical therapy in superficial bladder cancer. Urol 1992; 40 suppl; 11-15.

Anna Kołodziej
Katedra i Klinika Urologii AM
pi. 1 Maja 8
50-0-13 Wroclaw