english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Rozwój technik analiz genetycznych w ostatnim dziesięcioleciu pozwolił na zrozumienie mechanizmów molekularnych, uczestniczących w procesie transformacji złośliwej, a także na zidentyfikowanie licznych celów molekularnych, które są różne w komórkach nowotworowych i prawidłowych. W skład tych niezwykle różnorodnych celów wchodzą: regulatory cyklu komórkowego, receptory dla czynników wzrostu, czynniki uczestniczące w transdukcji sygnału, w angiogenezie i cząsteczki związane z opornością na cytostatyki [1]. Obecnie są one przedmiotem badań klinicznych.

Niektóre leki cytostatyczne stosowane w leczeniu nowotworów wykazują właściwości zarówno antyangiogenne, jak i cytotoksyczne względem komórek nowotworowych (np. taksany, leki cytostatyczne otrzymywane półsyntetycznie z kory i igieł cisu). Działanie taksanów polega na uszkadzaniu mikrotubul wrzeciona podziałowego komórki, uniemożliwiając jej podziały. W Polsce stosowane są dwa leki z tej grupy: paklitaksel (Taxol) i docetaksel (Taxotere). Hamują one proliferację komórek śródbłonka i proliferację komórek nowotworowych. Istnieją powiązania między czynnikami uczestniczącymi w procesach zachodzących na drodze różnych mechanizmów, np. czynniki antyangiogenne działają na bFGF (basic fibroblast growth factor), VEGF (vascular endothelial growth-factor), TNF a (tumor necrosis factor a), IL-6. Jednak odpowiedź in vivo jest bardziej złożona, niż wynika to z teoretycznie opisywanych powiązań [2]. Wiadomo również, że odpowiedź zależy częściowo od stanu genu p53 (guzy p53 -/- reagują słabiej na terapię antyangiogenną, a p53 +/+ lepiej [3]), który hamuje transformację nowotworową komórek. Gdy DNA komórki zostanie uszkodzone, białko p53 zatrzymuje cykl komórkowy, aby nie kopiować nieprawidłowego DNA przed jego naprawą. Może nawet indukować apoptozę w przypadku niemożliwego do naprawienia uszkodzenia DNA. Mutacje genu kodującego białko p53 występują w wielu nowotworach (w raku jajnika średnio w 60% przypadków) i korelują z niepomyślnym rokowaniem. Efekt przeciwnowotworowy białka p53 jest związany z jego proapoptotyczną aktywnością.

Mimo powiązań i wzajemnych oddziaływań, strategię leczenia nowotworów podzielono dla celów praktycznych na trzy główne grupy: terapię antyangiogenną, genową i z zastosowaniem przeciwciała monoklonalnego.

Terapia antyangiogenna

Celem tej terapii mogą być zarówno czynniki proangiogenne, jak i antyangiogenne.

Angiogeneza

Angiogeneza oznacza tworzenie nowych naczyń krwionośnych na bazie istniejącego już naczynia. Proces ten z różną intensywnością zachodzi w ciągu całego życia. Waskulogeneza, czyli tworzenie pierwotnej sieci naczyń z komórek macierzystych (hemangioblastów), daje podstawę tworzeniu dużych naczyń krwionośnych i występuje w przebiegu rozwoju embrionalnego. Następnie na drodze angiogenezy powstają mniejsze naczynia, w tym włosowate. Asteriogeneza oznacza wzrost ścian naczyń krwionośnych i powiększanie rozmiarów naczyń [4].

Proces angiogenezy jest kontrolowany przez aktywatory (angiogenne czynniki wzrostu) i przez inhibitory. W zdrowym organizmie istnieje stan perfekcyjnej równowagi między modulatorami angiogenezy. Zahamowanie angiogenezy wiąże się z redukcją stężenia jej aktywatorów i/lub wzrostem stężenia czynników hamujących, antyangiogennych. Tworzenie nowej kapilary, funkcjonalnej i otoczonej błoną podstawną, trwa około pięciu dni. W warunkach fizjologicznych w odpowiedzi na działanie aktywatorów angiogenezy proces wzbudzenia komórek endotelium i tworzenia drobnych naczyń krwionośnych jest krótkotrwały, a po spełnieniu swojej funkcji naczynia równie szybko zanikają, przywracając tkance homeostazę naczyniową [4].

Występowanie angiogenezy:

Angiogeneza u dorosłego człowieka zachodzi w czasie:

- gojenia ran, złamań kości,

- cyklu miesiączkowego (odbudowa błony śluzowej macicy, wzrost i dojrzewanie oocytu),

- ciąży (krążenie matczyno-płodowe),

a także podczas wielu patologicznych procesów chorobowych:

- retinopatii proliferacyjnej, jaskry naczyniowej, jaglicy,

- tworzeniu naczyniaków, malformacji tętniczo-żylnych,

- reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, sarkoidozy, twardziny,

- miażdżycy,

- wzrostu guzów nowotworowych i tworzenia przerzutów przez nowotwory [4,5,7,8].

Czynniki proangiogenne

Do głównych czynników proangiogennych należą m. in.: VEGF (vascular endothelial growth-factor) – (neutralizacja biologicznej aktywności VEGF zmniejsza unaczynienie guzów nowotworowych, przez co hamuje ich wzrost), TNF a (tumor necrosis factor a), IL-8 (interleukin 8), leptyna, prolaktyna [4,5,6].

Czynniki antyangiogenne

Najważniejszymi inhibitorami angiogenezy są: angiostatyna, IFN a/b/g (interferon), hCG (human chorionic gonadotropin), fragment fibronektyny, PAI (plasminogen activator inhibitor) [4,5,6,7].

Cele terapii antyangiogennej nowotworów

Podstawą terapii antyangiogennej nowotworów jest hipoteza Judaha Folkmana sprzed ponad trzydziestu lat, która mówi, że wzrost nowotworu jest uzależniony od tworzenia własnej sieci naczyń krwionośnych dostarczających tlen i składniki odżywcze [8,9,10]. Hipoksja jest czynnikiem epigenetycznym, wpływającym na ekspresję genów kodujących czynniki proangiogenne [11,12]. Z drugiej strony hipoksja może indukować apoptozę komórek nowotworowych. Powstaje tu stan krytycznej równowagi między aktywacją angiogenezy w wyniku hipoksji, istotnej w progresji guza, a apoptozą, czyli śmiercią komórek nowotworowych.

Angiogeneza w przebiegu karcynogenezy występuje na trzecim etapie – progresji, po inicjacji i promocji [4].

Angiogeneza jest procesem przebiegającym etapami, z których każdy z niżej wymienionych pozostaje pod kontrolą czynników modulujących i może być celem terapii:

- proliferacja i migracja komórek śródbłonka może zostać zahamowana w wyniku zastosowania inhibitorów VEGF (vascular endothelial growth factor, główny czynnik wzrostu dla komórek śródbłonka naczyń krwionośnych),

- degradacja błony podstawnej ulega zahamowaniu przez zablokowanie działania rodziny enzymów, tzw. MMPs (matrix matalloproteinases), co uniemożliwia migrację komórek śródbłonka naczyń krwionośnych,

- formowanie rurek naczyniowych, ich wydłużanie i remodelowanie,

- „dojrzewanie” naczyń związane z tworzeniem pericytów i komórek mięśni gładkich [13].

Wiele danych doświadczalnych wskazuje, że zahamowanie powstawania lub niszczenie istniejących naczyń guza powoduje zahamowanie lub nawet regresję wzrostu guzów.

Jednym z pierwszych leków o działaniu antyangiogennym, stosowanym w leczeniu nowotworów, był talidomid (1965 r.). Po raz pierwszy zastosowany został w 1953 roku jako lek o właściwościach nasennych i uspakajających oraz zapobiegający nudnościom i wymiotom u ciężarnych. Działanie talidomidu opiera się m. in. na hamowaniu bFGF i VEGF, TNF-a, IL-12, IL-6, stymulowaniu INF-g i zmianie adhezji cząstek. Jednakże kliniczne badania pilotowe, dotyczących także raka nerki i raka jajnika, wykazały, że nie ma on oczekiwanej aktywności terapeutycznej [2].

Z najbardziej znanych leków stosowanych w terapii antyangiogennej wymienia się:

- hamujące proliferację i migrację komórek śródbłonka. Należą do nich: talidomid, rekombinowana ludzka interleukina 12 (rh IL-12), INFa 2a, INF-g, czynnik PF-4 [1,2,4],

- hamujące białka macierzy zewnątrzkomórkowej. Zalicza się do nich: Marimastat, Neovastat, sterydy angiostatyczne w kompleksie z heparyną [4],

- cytostatyki i inne cząsteczki: Bay 43-9006 (inhibitor angiogenezy i proliferacji komórek o działaniu przeciw VEGF i kinazie Raf), AG-013736 (inhibitor kinazy tyrozynowej hamujący 1 i 2 izoformę VEGF i PDGF), Squalamina (wyciąg z rekina squalus acanthias), Bryostatyna (inhibitor angiogenezy, lakton, antagonista kinaz białkowych C– izolowany z rośliny morskiej Bogula nerutina), Su 101 (antagonista PDGF), ABT-627 (drobnocząsteczkowy selektywny antagonista endoteliny ET-1, zmniejszający gęstość mikronaczyń, obniżający ekspresję VEGF i metaloproteinaz macierzy) [1,4,13,14].

Terapia antyangiogenna budzi wiele kontrowersji. Wyniki leczenia nowotworów urogenitalnych znajdują się nadal w zakresie prób klinicznych. Pierwszym wątpliwym punktem jest brak ustalenia kryteriów aktywności antyangiogennej, zwłaszcza w przypadku stosowania tej terapii w połączeniu z cytostatykami mającymi również własności antyangiogenne. Drugim zagadnieniem jest brak dobrych markerów do monitorowania tej aktywności. Oddzielnym zagadnieniem są objawy uboczne, np. zatory, zakrzepy i zawały w czasie stosowania takiego leczenia.

Terapia antyangiogenna wdrażana jest coraz częściej w leczeniu raka jajnika, szyjki macicy, raka nerki, gruczołu krokowego oraz niektórych białaczek i chłoniaków w przebiegu AIDS i mięsaka Kaposiego [1,14,15,13,16].

Terapia genowa

Informacje ogólne

Terapia genowa polega na wprowadzeniu do komórek nowego materiału genetycznego w celu dokonania modyfikacji informacji genetycznej w komórkach. Stosowana jest w przypadku wrodzonych defektów genetycznych, chorób naczyniowo-sercowych i przede wszystkim w ponad 60% chorób nowotworowych. Ponieważ nowotwory cechuje genetyczna zmiana normalnych ludzkich komórek, transfer genów do komórki powinien zmienić jej funkcje lub też doprowadzać do zmniejszenia lub wyeliminowania cech złośliwości w przypadku komórek nowotworowych [1].

Aby wprowadzić do organizmu nowy gen, z zastosowaniem metod inżynierii genetycznej z określonego fragmentu DNA, przygotowuje się „niewielki pakunek”, który komórka jest w stanie pobrać. Należy uchronić go przed destrukcyjnym działaniem enzymów, dostarczyć do jądra komórkowego i uwolnić tam w aktywnej postaci.

Cele terapii genowej

W terapii genowej nowotworów zidentyfikowano szereg genów, które można podzielić na cztery grupy:

a. geny przywracające prawidłowe funkcje komórki, takie jak kontrola cyklu komórkowego lub apoptoza, np. gen p53,

b. geny samobójcze, uczulające komórkę na toksyczne metabolity leków, np. HSVtk (herpes simplex virus type 1 thymidine kinase),

c. geny pobudzające niszczenie komórek nowotworowych przez układ odpornościowy, do których należą geny kodujące antygeny nowotworowe, białka HLA, cząsteczki kostymulujące (costimulatory molecules B-7,1) lub cytokiny,

d. geny hamujące angiogenezę w guzie [17].

Oprócz testowania genów terapeutycznych na modelach zwierzęcych i badań klinicznych I i II fazy, szybko rozwijają się metody bezpośredniego dostarczania genów do komórek.

Nośniki genów

Dotychczas podstawowym środkiem umożliwiającym transport tych genów do komórki były retrowirusy (wektorem jest cząsteczka DNA, będąca nośnikiem interesującego nas fragmentu DNA, która wykazuje zdolność do autonomicznej replikacji w danym typie komórek, co zapewnia powielanie wprowadzonego fragmentu DNA, a czasami także wydajną syntezę kodowanego przez gen białka – transkrypcję i translację oraz jego stabilność). Obecnie coraz szerzej stosuje się udoskonalone wektory adenowirusowe, retrowirusowe typu C, lentiwirusy oraz wektory hybrydowe. Udoskonala się także techniki dostarczania genów do określonych komórek lub tkanek docelowych przez modyfikacje otoczki wirusów lub celowaną ekspresję genów, możliwą dzięki zastosowaniu swoistych tkankowo promotorów. W związku z tym, że dotychczas nie istnieją wektory umożliwiające dostarczenie genów do wszystkich komórek docelowych, badania koncentrują się na wykorzystaniu lub wzmocnieniu tzw. efektu bystander – w tym przypadku zniszczeniu ulega komórka, do której wprowadzono określony gen oraz komórki sąsiadujące (ang. bystander – widz, naoczny świadek). Efekt ten może mieć charakter lokalny (np. w przypadku terapii genami samobójczymi) lub uogólniony, rozprzestrzeniany przez układ immunologiczny) [17].

Do drugiego typu nośnika DNA należą nośniki nie będące wirusami. Są to związki chemiczne – polimery kationowe, liposomy czy dendrymery. Nośniki, które nie są wirusami, dostarczają do komórek cząsteczki DNA z genem terapeutycznym na drodze endocytozy. W terapii genowej odpowiednikiem klasycznych leków jest połączenie nośnika z genem terapeutycznym. Dalszy postęp w zastosowaniu transferu genów do terapii różnych chorób zależy między innymi od opracowania wydajniejszych sposobów wprowadzania DNA do organizmu (czyli nowych, skuteczniejszych nośników), stworzenia zwierzęcych modeli chorób występujących u ludzi i rozwoju strategii związanych z tworzeniem nowych form genowych (na przykład tzw. przełączników molekularnych, które pozwalają dowolnie regulować aktywność transkrypcyjną genów) [18].

Zastosowanie terapii genowej w leczeniu nowotworów

Możliwość zastosowania terapii genowej w przypadku raka nerki wynika z faktu wykrycia mutacji genowych w poszczególnych typach nowotworów. Różne typy raka nerki charakteryzują się odmiennym przebiegiem klinicznym, odmienną odpowiedzią na leczenie i różnym czasem przeżycia.

Wyróżnia się cztery formy dziedzicznego raka nerki.

- Rak jasnokomórkowy nerki (RCC – clear cell renal carcinoma), w którym stwierdza się występowanie mutacji genu von Hippel-Lindau (VHL), który jest genem supresorowym zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu 3 [19].

- Dziedziczny brodawkowy rak nerki typ 1 (hereditary papillary renal cell carcinoma – 1), w którym stwierdza się mutację protoonkogenu c-Met (hepatocyte growth factor receptor), receptora błonowego dla ligandu czynnika wzrostu hepatocytów, którego mutacja aktywuje kinazę tyrozynową [20,21].

- Rak chromofobny (chromophobe renal carcinoma) współistniejący z zespołem Birt-Hogg-Dube Syndrome (BHD). Zespół ten współistnieje w dużym procencie z mutacją supresorowego genu BHD, zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu 17 [22,23].

- Czwarty typ dziedzicznego raka nerki współistnieje z mięśniakami macicy (HLRCC – hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma). Jest to bardziej agresywna forma raka brodawczakowatego tzw. typ 2. Gen warunkujący występowanie tego typu raka nerki koduje enzym hydratazę fumaranową. W większości przypadków HLRCC stwierdza się mutacje w zakresie wyżej wymienionego genu [24].

Wydaje się, że dzięki znajomości uwarunkowań genetycznych dziedzicznych raków nerki oraz inżynierii genetycznej, w przyszłości będzie można modyfikować mutacje genowe, leżące u podstawy wielu dziedzicznych nowotworów, w tym również raka nerki.

Terapia z zastosowaniem przeciwciała monoklonalnego

Informacje ogólne

Przeciwciała monoklonalne, po ich wynalezieniu przez Kohlera i Milsteina w roku 1975, bardzo szybko znalazły zastosowanie w onkologii [25]. Wykorzystano je do diagnozowania nowotworów – w badaniach histopatologicznych (immunohistochemia), w oznaczaniu stężeń markerów nowotworowych oraz w diagnostyce obrazowej (immunotargeting). Do terapii wprowadzono je w 1997 roku. Na rynku pojawił się wtedy rituximab, lek mający zastosowanie w leczeniu chłoniaków. Obecnie na rynku leków znajduje się osiem przeciwciał monoklonalnych, stosowanych w onkologii – pięć z nich w hematoonkologii, a trzy w leczeniu guzów litych.

Stwierdzono trzy mechanizmy działania przeciwciał monoklonalnych:

a. przenoszenie substancji cytotoksycznych (target cytotoxic chemotherapy),

b. niszczenie komórek przez układ immunologiczny poprzez aktywację komplementu lub cytotoksyczność zależną od przeciwciał,

c. modyfikacje biologicznych funkcji swoistych receptorów na komórkach lub czynników wzrostu [34].

Każda z powyższych metod znalazła już kliniczne zastosowanie: gemtuzumab ozogamicin dostarcza do komórek białaczkowych calicheamicynę, wysoce toksyczny cytostatyk [28], ibritumomab tiuxetan – promieniotwórczy itr [30].

Rituximab to chimerowe (ludzko-mysie) przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, powstałe przez połączenie fragmentów immunoglobuliny ludzkiej i mysiej. Część mysia przeciwciała wiąże się z antygenem błonowym CD 20. Następnie na drodze mechanizmów zależnych od układu dopełniacza dochodzi do lizy tych komórek. Ludzka część przeciwciała pełni funkcje „ochronne”, zabezpieczając przed rozpoznaniem rituximabu przez układ immunologiczny pacjenta i zniszczeniem go, zanim zdąży związać się z antygenem CD 20. Trastuzumab modyfikuje funkcje białka HER 2, będącego receptorem dla nabłonkowego czynnika wzrostu [27].

Zastosowanie w przypadku raka nerki

W przypadku raka nerki zastosowanie przeciwciał monoklonalnych pozostaje nadal na etapie badań I i II fazy. Najważniejsze badania dotyczyły trzech niżej wymienionych przeciwciał.

1. Panitumumab, ABX-EGF, (Abgenix we współpracy z Amgenem)

Panitumumab (IgG2) jest przeciwciałem w całości ludzkim, skierowanym przeciwko receptorowi ludzkiego nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFr – epidermal growth factor receptor). Przeciwciało produkowane jest przez transgeniczne myszy XenoMouse™. W przeprowadzonym badaniu II fazy na grupie osiemdziesięciu ośmiu pacjentów z przerzutowym rakiem nerki, poddanych już standardowemu leczeniu IL2, zaobserwowano trzy częściowe odpowiedzi, dwie odpowiedzi, które autorzy określają jako mniej niż częściowe oraz stabilizację u czterdziestu czterech chorych w trakcie terapii. Nie obserwowano poważniejszych ubocznych reakcji, z wyjątkiem zaczerwienienia skóry [35]. Jest to obecnie jedyne badanie, w którym w przerzutowym raku nerki uzyskano odpowiedzi w przypadku zastosowanej monoterapii.

2. Cetuximab (C225) (Erbitux) Bristol-Myers Squibb Company

Cetuximab, przeciwciało chimerowe skierowano przeciwko EGFr, nie wykazał w badaniu II fazy skuteczności w przypadku leczenia przerzutowego raka nerki. W grupie pięćdziesięciu pięciu chorych nie zaobserwowano żadnej odpowiedzi [36].

3. Bevacizumab (Avastin) Genentech

Bevacizumab to przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF zmniejsza unaczynienie guzów nowotworowych, przez co hamuje ich wzrost. W randomizowanym badaniu II fazy przeprowadzonym przez Yang i wsp. stu szesnastu pacjentów z przerzutowym rakiem nerki opornych na leczenie IL-2 otrzymywało bevacizumab w dwóch różnych dawkach lub placebo. Jedynie w grupie otrzymującej wyższe dawki bevacizumabu (10 mg/kg) zaobserwowano występowanie częściowych odpowiedzi na leczenie (czterech na trzydziestu dziewięciu chorych – 10%), a średni czas wolny od progresji był istotnie dłuższy w porównaniu z grupą stosującą placebo (4,8 vs 2,5 miesiąca P<0,001). Nie stwierdzono różnic w czasie przeżycia chorych [37].

Terapia skojarzona bevacizumabu z erlotinibem

Wobec braku skuteczności zastosowania bevacizumabu w monoterapii skojarzono go z inhibitorem EGFR, co sugerowały badania przedkliniczne [38]. Kombinacja bevacizumabu z erlotinibem została zbadana w badaniu II fazy [39]. Wstępne wyniki wykazują, że w grupie sześćdziesięciu trzech chorych z jasnokomórkowym przerzutowym rakiem nerki uzyskano 25% obiektywnych odpowiedzi, a u 61% uzyskano stabilizację.

1. See HT, Kavanagh J, Hu W, Bast RC Jr: Target therapy for epithelial ovarian cancer: Curent status and future prospects. J Cancer 2003, 13, 701-734.
2. Eisen T, Boshoff C, Mak J et al: Continous low dose thalidomide: a phase study in advanced melonoma, renal cell, ovarian an breast cancer. Br J Cancer 2000, 82 (4), 812.
3. Yu JL, Rak JW Coomber BL et al: Effect on p53 status of tumor reponse to aggiogenic therapy. Science 2002, 295, 1526-1530.
4. Bałan BJ: Angiogeneza – problem na miarę XXI wieku. Nowa Med – Pulmonol 2000, 4, 100.
5. Skopińska-Różewska E, Skopiński P: Modulacja procesów angiogenezy – nowy kierunek w immunologii klinicznej. Terapia 2001, 3, 2.
6. Kabacińska I: Angiogeneza – przegląd badań nad angiogenezą, stan wiedzy i możliwości terapeutyczne. www.kardiolog.pl (wprowadzono do archiwum 13.12.2004) Polski Portal Kardiologiczny.
7. Scappaticci FA: Mechanisms and future directions for angiogenesis – based cancer therapies. Review article. J Clin Oncol 2002, 20, 3906-3925.
8. Olbryt M, Szala S: Białkowe inhibitory angiogenezy w terapii nowotworów. Wsp Onkol 2005, 9, 2, 48-53.
9. Griffioen AW, Molema G: Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular diseases, and chronic inflammation. Pharmacol Reviews 2000, 52, 237-268.
10. Cavallo T et al: Tumor angiogenesis. J Cell Biol 1972, 54, 408-420.
11. Markowska J, Szala S: Inhibitors of angiogenesis in therapy of ovarian cancers. Eur J Gynaec Oncol 2004, 5, 562-567.
12. Coomber BL, Yu JL, Fathers KE et al: Angiogenesis and the role of epigenetics in metastasis. Clin Exp Metastasis 2003, 20, 215.
13. Gordon MS: Novel antiangiogenic therapies for renal cell cancer. Clin Cancer Res 2004, 10, 6377-6381.
14. Escuder B, Szczylik C, Eisen T et al: Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGF inhibitor sorafenib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2005, 23, 16S, 380S.
15. Rini B, Rixe O, Bukowski R et al: AG-013736, a multi target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a Phase 2 of cytokine-refractory, metastatic, renal cell cancer (RCC). J Clin Oncol 2005, 23, 16S, 380.
16. Rosano L, Spinella F, Salami D et al: Therapeutic targeting of the endothelin a receptor in human ovarian cancer carcinoma. Cancer Res 2003, 63, 2447-2453.
17. Narocki S, Mackiewicz A: Terapia biologiczna nowotworów – pierwsze sukcesy kliniczne i perspektywy na przyszłość. Nowa Med – Onkol 2000, V, 10, 39-44.
18. Sochanik A, Szala S: Perspektywy wykorzystania syntetycznych wirusów w terapii genowej. Post Bioch 2000, 3, 219-226.
19. Latf F, Tory K, Gnarra JR et al: Identifcation of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993, 260, 1317-1320.
20. Schmidt L, Duh F-M, Chen F et al: Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Nat Gen 1997, 16, 68-73.
21. Schmidt L, Junker K, Weirich G et al: Two North American families with hereditary papillary renal carcinoma and identical nevel mutations in the MET proto-oncogene. Cancer Res 1998, 58, 1719-1722.
22. Toroet J, Duray PH, Glenn GM et al: Birt-Hogg-Dube syndrome: A novel marker of kidney neoplasia. Arch Dermatol 1999, 135, 1195-1202.
23. Pavlovich CP, Hewitt S, Walther MM et al: Renal tumors in the Birt-Hogg-Dube Syndrome. Am J Surg Pathol 2002, 26, 1542-1552.
24. Linehan WM, Walther MM, Zbar B: The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 2003, 170, 2163-2172.
25. Kohler G et al: Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specifity. Nature 1975, 6, 495-497
26. Berinstein NL et al: Association of serum Rituximab (IDEC-C2B8) concentration and anti-tumor response in the treatment of recurrent low-grade or follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 1998, 9, 995-1001.
27. Baselga J et al: Recombinant humanized anti-HER2 antibody (Herceptin™) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res 1998, 58, 2825-2831.
28. Hamann PR et al: Gemtuzumab ozogamicin, a potent and selective anti CD33 antibody-calicheamicin conjugate for treatment of acute myeloid leukemia. Bioconjung Chem 2002, 13, 1, 47-58.
29. Bryd JC et al: Novel therapies for chronic lymphocytic leukemia in the 21st entury. Semin Oncol 2000, 27 (5), 587-597.
30. Wiseman GA et al: Phase I/II 90Y Zevalin TM (90yttrium ibritumomab tiuxetan, IDEC-Y2B8) radioimmunotherapy dosimetry results in relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Nucl Med 2000, 27, 7, 766-777.
31. http://www.gsk.com/ControllerServlet?appId=4&pageId=402&newsid=259
32. http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2004/NEW01024.html
33. http://www.fda.gov/fdac/features/2004/304_cancer.html
34. Nicodemus CF: Immunomodulation with antibodies: clinical application in ovarian cancer and other malignancies. Expert Review of Vaccines 2002, 1, 1, 35-48.
35. Rowinsky EK, Schwarz GH, Gollob JA et al: Safety, Pharmacokinetics, and Activity of ABX-EGF, a Fully Human Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody in Patients With Metastatic Renal Cell Cancer. Journal of Clinical Oncology 2004, 22, 15, 3003-3015.
36. Motzer RJ, Amato R, Todd M et al: Phase II trial of antiepidermal growth factor receptor antibody C225 in patients with advanced renal cell carcinoma. Invest New Drugs 2003, 21 (1), 99-101.
37. Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al: A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003, 349, 427-434.
38. Riedel F, Gotte K, Li M et al: EGFR antisense treatment of human HNSCC cell lines down-regulates VEGF expression and endothelial cell migration. Int J Oncol 2002, 21, 11-16.
39. Hainsworth JD, Sosman JA, Spigel DA et al: Phase II trial of bevacizumab and erlotinib in patients with metastatic renal carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2004, 23, 381.

Janina Markowska
Oddział Ginekologii Kliniki Onkologii AM
ul. Łąkowa 1/2
61-878 Poznań
tel. (061) 854 90 16
korneliatomaszewska@wp.pl