english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Powszechnie wiadomo, że androgeny decydują o wykształceniu się i funkcji

gruczołu krokowego, choć ich rola (podobnie jak i innych hormonów) w roz- woju łagodnego rozrostu i raka stercza jest nadal niejasna i intensywnie badana.

W niniejszej pracy chcemy przedstawić podstawowe dane o epitestosteronie i jego wpływie na gruczoł krokowy. W tym kontekście związek ten może być traktowany jako endogenny antyandrogen modulujący w okresie życia wpływ androgenów na stercz.

DANE OGÓLNE

Epitestosteron (ET) (17 alfa hydroksy-4-androstan-3-one) jest 17-alfa epi- mcrem testosteronu, a więc różni się od niego jedynie przestrzenną budową cząsteczki.

Clark i Kochakian w 1947 r. po raz pierwszy stwierdzili obecność tego związku w tkance wątroby królika. W następnych latach odnotowano obecność ET w homogenacie nerki królika, wątrobie świnki morskiej i szczura oraz w osoczu żył nasiennych cieląt.

Obecność glukuronianów i siarczanów ET w moczu człowieka wykazał Ko- renman (7). Stwierdzono, że ilość wydalanego z moczem ET jest nieznacznie mniejsza od ilości wydalanego testosteronu (T) i wynosi 200-500 nmol na dobę u mężczyzn i 80-500 nmol na dobę u kobiet. Kolejne obserwacje dowiodły występowania ET u człowieka we krwi obwodowej, nadnerczach, jajnikach, jądrach, wątrobie i nerkach.

ET jest naturalnym endogennym C 19 steroidem. Jego dobowe wytwarzanie przez organizm zdrowego mężczyzny wynosi średnio 0,2 mg (15). Niskie stę- żenie ET w surowicy (50-250 pg/ml) jest spowodowane niewielką produkcją i wysokim klirensem metabolicznym, który wynosi 3000-4000 1 na dobę. 50% obecnego w ustroju ET wytwarzają jądra (3). Stymulacja gruczołu śród- miąższowego przez HCG powoduje wzrost stężenia glukuronianów ET w mo- czu, natomiast upośledzenie stymulacji komórek Leydiga, które obserwujemy po przewlekłym stosowaniu testosteronu, powoduje obniżenie ilości wydalane- go ET. Pozostałe 50% ET jest prawdopodobnie pochodzenia nadnerczowego, gdyż stymulacja ACTH powoduje znaczne podwyższenie stężenia zawartego w moczu glukuronianu ET (14). Istnieją również doniesienia o wytwarzaniu nie- wielkich ilości ET przez tkanki obwodowe, lecz dane te nie są pewnie udoku- mentowane (2).

Dotychczas niewiele wiadomo o biochemicznych drogach powstawania ET zarówno w jądrach jak i poza nimi. U człowieka i u innych ssaków wraz z niską aktywnością 17 alfa oksydoreduktazy hydroksysteroidowej konwersja testoste- ronu do ET jest minimalna, jeśli w ogóle występuje (4, 11). Na podstawie badań Wenstena (14) można stwierdzić, że prekursorem ET jest: 5 androstan 3 beta, 17 alfa-diol (5 AD 3b, 17a-diol), który powstaje w jądrach z pregnenolonu w reak- cji towarzyszącej tworzeniu się 16 androstenów. Wysokie stężenie zawartych we krwi żył nasiennych glukuronianów ET i 5 AD 3b, 17 a-diolu w stosunku do obwodowej krwi żylnej potwierdzają te przypuszczenia (3). Podobnie udoku- mentowane jest jądrowe pochodzenie siarczanu ET, chociaż stosunek stężeń w żyle nasiennej do żył obwodowych jest nieco niższy. Niejasny jest metabolizm ET u człowieka. W ludzkim łożysku może być aro- matyzowany do 17 alfa estradiolu. U zdrowego mężczyzny po iniekcji znako- wanego ET jest on stwierdzany w około 50% w formie nie zmienionej, etiocho- lanolon i androsteron stanowią 2%, a 5 beta i 5 alfa androstane 3 alfa, 17 alfa- diol 5% ilości dostarczonego ET. Omawiany związek nie jest metabolizowany ani do 16 androsten 3 alfa-diolu, ani do testosteronu (15). Eksperymenty prze- prowadzane in vitro ze szczurzą wątrobą wykazują redukcję 3 oksogrupy i 4 podwójnego wiązania, lecz w mniejszym stopniu niż obserwuje się to w przy- padku T.

ET jest stwierdzalny u ludzi w różnych płynach ustrojowych. W postaci gluku- ronianów i siarczanów występuje w moczu. Obecność siarczanu ET w surowicy wykazał Dray (4). Stwierdzono również znaczne stężenie tego związku (10-50 ng/ml) w płynie przedowulacyjnym pęcherzyków Graffa oraz tkance jądra. U dzieci przed okresem dojrzewania nie stwierdza się wyraźnych różnic w wydalaniu ET z moczem w zależności od płci lub wieku kostnego. W czasie dojrzewania obserwujemy wzrost stężenia ET w moczu, lecz zjawisko to nie koreluje ze znacznym w tym okresie wzrostem stężenia T. Niekiedy spotyka się stosunkowo niskie wartości ET, które podwyższają stosunek T/ET, co można przypisać deficytowi enzymatycznemu w biosyntezie ET. Wydalanie ET osiąga maksimum między 20 a 30 rokiem życia. Wzajemne stosunki w ilościach wol- nego i związanego z siarczanami i glukuronianami ET w moczu mężczyzn i kobiet są do siebie podobne. Obserwuje się zwiększenie wydalania glukuronia- nów ET w moczu u kobiet z hirsutyzmem, a u mężczyzn z hypogonadyzmem stężenie ET w moczu jest obniżone (6).

EPITESTOSTERON A GRUCZOŁ KROKOWY

Do niedawna uważano, że ET jest pozbawiony jakiegokolwiek biologiczne- go znaczenia, jednakże począwszy od końca lat siedemdziesiątych sukcesywnie odkrywane są niezwykłe właściwości tego steroidu. W 1977 r. Monsalve (9) stwierdził, że ET ma zdolność hamowania aktywności obecnej w najądrzu 5 alfa reduktazy. Potwierdzenie wybitnych antyandrogennych właściwości ET do- starczyły badania Starki w 1989 r. (12), który ujawnił zdolność do wiązania się omawianego związku z receptorem androgenowym gruczołu krokowego szczu- ra. Podanie ET myszom ogranicza rozwój takich androgenozależnych narzą- dów jak gruczoł krokowy, pęcherzyki nasienne i nerki. Efekt ten jest nawet bardziej wyraźny niż po zastosowaniu typowego antyandrogenu, jakim jest octan cyproteronu. ET w przeciwieństwie do cyproteronu nie ma aktywności korty- kosteroidowej.

Zmniejszenie masy stercza po podaniu ET może wynikać zarówno z bezpo- średniego współzawodnictwa o receptor androgenowy, jak i również z hamo- wania sterczowej 5 alfa reduktazy. Ostatnio przeprowadzone badania (8) nie wykazały jednak znacznego obniżenia stężenia DHT w tych grupach. Może to wynikać z faktu, że ET hamuje jedynie 5 alfa reduktazę II typu (sterczową) (12), co nie powstrzymuje zasadniczej syntezy DHT prowadzonej w obrębie np. skóry i wątroby przy udziale 5 alfa reduktazy I typu. ET działa również jako kompetycyjny inhibitor enzymów zależnych od cyto- chromu P-450, tj. 17 alfa hydroksylazy i 17,20 hydroksylazy w obrębie jąder szczura i człowieka (1). Enzymy te powodują hydroksylację pregnenolonu, a następnie rozszczepienie bocznego łańcucha C 17-20, w wyniku czego powsta- je 17 alfa hydroksypregnenolon. Ten hamujący wpływ na biosyntezę androge- nów wywierany przez ET jest kolejnym elementem jego antyandrogennej ak- tywności.

Okazuje się, że ET zmniejsza także stężenie gonadotropin w surowicy krwi (13), co ma zasadniczy wpływ na syntezę testosteronu i jego oddziaływanie na gruczoł krokowy. Zastosowanie różnych dawek ET u kastrowanych samic szczura spowodowało pojawienie się zmiennych dwufazowych wykresów wartości LH i FSH, co sugeruje dwie drogi wpływu ET na wydzielanie gonadotropin. Ob- serwowana dwufazowość stężenia gonadotropin, zależna od dawki ET, przypo- mina podobną odpowiedź ze strony FSH na podanie T (10).

Uzyskane wyniki wskazują, że omawiany związek działa w różnych miej- scach, wpływając na syntezę i uwalnianie gonadotropin. Obniżenie stężenia T (spowodowane inhibicją biosyntezy w jądrze) może stymulować uwalnianie Gn- RH. Równolegle zaznaczyć się może bezpośredni wpływ ET na przysadkę jako inhibitora postranskrypcyjnego procesu syntezy gonadotropin, jakkolwiek ha- mujące oddziaływanie wprost na podwzgórze nie może być wykluczone (5).

Tak więc ilości krążących FSH i LH są wynikiem przeciwstawnych efektów. Stymulacyjny wydaje się przeważać w przypadkach dużych dawek ET, podczas gdy hamujący przejawia się przy zastosowaniu mniejszych ilości ET (8). Niezwykle interesujący jest też fakt, że ET jako endogenny antyandrogen jest wytwarzany przez całe życie, włącznie z okresem płodowym. Wobec hormono- zależnego charakteru gruczołu krokowego ET niewątpliwie wpływa na jego rozwój i prawidłowe funkcjonowanie. Wyjaśnienia oczekuje więc zarówno rola ET w fizjologii i patologii stercza, jak i możliwość zastosowania tego hormonu w terapii. Dalsza analiza tych zagadnień może uzupełnić naszą wiedzę o tych problemach stale aktualnych w urologii.

1. (1) Bicikova M., Hampl R., Hill M.: Inhibition of steroid 17-alfa hydroxylase and C 17,
2. 20 lyase in the human testis by epitestosterone. J.Steroid Biochem. Mol. Biol., 1993,
3. 46, 515.
4. (2) Blacjitier.J., Dorfman R., Forchielli E:. Formation of epitestosterone by human blo-
5. od and adrenal tissue. Acta Endocrinol., 1967, 54, 208.
6. (3) Dehenin L.: Secretion by the human testis of epitestosterone with its sulfoconjugate
7. and Precursor androgen 5 androstane - 3 beta, 17 alfa-diol. .1.Steroid Biochem. Mol.
8. Biol., 1993,44, 171.
9. (4) Drav E, Ledru M.\ Metabolisme de lepitestosterone. C. R. Acad. Science Paris.
10. Serie C, 1966,262,679.
11. (5) Gromoll J., Weinbauer G, Simoni M.\ Effects of antiandrogenes and ethane dime-
12. thane sulphonate (EDS) on genes expression free subunit bioactivity and secretion
13. of pituitary gonadotropins in male rats. Mol. Biol. Cell Endocrinol, 1993, 91, 119.
14. (6) Hubl W., Siebert W., Buchner M:. Die Ausscheidung von Testosteron, Epitestoste-
15. ron und Androstendion vor und nach HCG Applikation bei normalen Miinnern und
16. Patienten mit primaren und sekundaren Hypogonadismus. Endocrinologie, 1971,
17. 58, 62.
18. (7) Korenman G., Wilon H., Lipsett M:. Isolation of 17 alfa hydroxy-4-androsten-3-one
19. (epitestosterone) from human urine. J. Biol. Chem., 1964, 239, 1004.
20. (8) Lapcik O., Perheentupa A., Bicikova M:. The effect of epitestosterone and gonado-
21. tropin synthesis and secretion. J. Endocrinol, 1994, 353.
22. (9) Monsafoe R., Blaąuier J:. Partial characterization of epididymal 5-alfa reductase in
23. the rat. Steroids, 1977,30,41.
25. (10) Perheentupa A., De Jong E, HutaniemiJ.: Biphasic effect of testosterone on FSH
26. gene expression and synthesis in the male rat. Procedings of the 7th Eur. Work on
27. Moll. Cell. Endocrin of the testis, 1992, 11.
28. (11) Starka L., Breuer H:. Metabolism of 414C epitestosterone in the rat. Acta Endocrin,
29. 1967, 119, suppl. 133.
30. (12) Starka L., Bicikova A/., Hampl R.: Epitestosterone - an endogenous antiandrogen. J.
31. Steroid Biochem, 1989, 33, 1019.
32. (13) Starka L., Hampl R., Bicikova M.: Obserations on the biological activity of epite-
33. stosterone. Physiol. Rev., 1991, 40, 317.
34. (14) Wensten J., Legemaat G., Small A.: The mechanism of the synthesis of 16-androste-
35. nes in human testicular homogenates. J. Steroid. Biochem., 1989, 32, 689.
36. (15) Wilson H., Lipsett M:. Metabolism of epitestosterone in man. J. Clin. Endocrinol.
37. Metab., 1966,26,902.