Wprowadzenie
Rak nerki (RCC) jest nowotworem złośliwym, rozwijającym się z elementów nabłonkowych kanalika nerkowego, w większości (ponad 85%) z komórek kanalika proksymalnego. Pogląd ten ukształtował się w okresie ostatnich lat. Wcześniej sądzono, że rak nerki rozwija się z wtrętów komórek nadnerczowych, stąd historyczna nazwa nadnerczak (guz Grawitza).
RCC jest najczęściej występującym litym guzem złośliwym nerki. Znacznie rzadziej w nerce spotyka się nowotwory mezenchymalne, chłoniaki, czerniaki bądź guzy przerzutowe, np. raka płuc lub trzustki.
Według systemu klasyfikacji UICC z 1997 roku wyróżnia się pięć głównych podtypów raka nerki:
n rak jasnokomórkowy - stanowi około 80% wszystkich RCC,
n rak papilarny - około 10-15% RCC,
n rak chromofobowy (onkocytarny) - około 5% RCC,
n rak z cewek zbiorczych (collecting duct carcinoma, rak Belliniego) 2-3% RCC,
n rak niesklasyfikowany.
Obecnie rak nerki stanowi 3-4% wszystkich nowotworów złośliwych u ludzi. Po raku prostaty i raku pęcherza moczowego jest trzecim nowotworem złośliwym układu moczowego. Mężczyźni chorują dwa razy częściej niż kobiety, zwykle w 5-7 dekadzie życia. RCC, coraz częściej rozpoznawany u młodszych pacjentów, staje się coraz poważniejszym problemem społecznym, rodzinnym i ekonomicznym.
W Polsce w 2000 roku zarejestrowano 3408 nowych zachorowań na raka nerki (2045 u mężczyzn i 1363 u kobiet). Standaryzowany współczynnik zachorowalności wyniósł 8,9/100 000 wśród mężczyzn i 4,5/100 000 wśród kobiet. W tym samym roku odnotowano jednocześnie 2256 zgonów (1416 mężczyzn i 840 kobiet). Standaryzowany współczynnik zgonów wyniósł 6,1/100 000 wśród mężczyzn i 2,4/100 000 wśród kobiet. W literaturze światowej odnotowuje się stały wzrost liczby nowych zachorowań, śednio o 2-3% rocznie [1,2].
W chwili rozpoznania RCC ma charakter uogólniony u około 25% chorych, u dalszych 25-30% rak jest zaawansowany miejscowo. Ocenia się, że u około 60% pacjentów guz nerki rozpoznaje się obecnie przypadkowo, w trakcie badań wykonywanych z innych powodów (diagnozowanie nadciśnienia tętniczego, stanów podgorączkowych, spadku masy ciała, w związku z zespołami paraneoplastycznymi lub w trakcie rutynowych badań okresowych) [3].
Podstawowym sposobem leczenia raka nerki jest wciąż leczenie operacyjne. Zakres zabiegu jest od wielu lat przedmiotem wielu badań [4,5,29]. Standardem pozostaje jednak nefrektomia radykalna w zakresie opisanym jeszcze w latach sześćdziesiątych ubiegłego wieku przez Robsona, obejmująca wycięcie nerki z torebką tłuszczową, nadnercza, powięzi Geroty, uzupełnione limfadenektomią - od odnóg przepony do rozwidlenia aorty [6,7]. Do niedawna obowiązywał pogląd, że standardem postępowania jest nefrektomia radykalna z dostępu przezotrzewnowego. Obecnie uważa się, że część pacjentów można z powodzeniem operować z dostępu zaotrzewnowego, przy podobnej skuteczności onkologicznej, ale mniejszym obciążeniu i mniejszej liczbie powikłań [8]. U niektórych chorych zastosowanie znajduje, również jako postępowanie z wyboru, chirurgia organooszczędzająca (NSS). Rośnie rola chirurgii laparoskopowej w leczeniu raka nerki. Obecnie od 10% do 12% wszystkich pacjentów operuje się tą techniką [9,10,11].
Leczenie systemowe (hormonoterapia, chemioterapia, immunoterapia) jest postępowaniem wciąż mało skutecznym w przypadku raka nerki, mając zastosowanie w leczeniu uzupełniającym u wybranej grupy chorych. RCC jest nowotworem niewrażliwym na naświetlanie. Radioterapię wykorzystuje się jedynie w paliatywnym leczeniu bolesnych przerzutów do kości i do OUN. W niektórych badaniach donosi się o korzystnych efektach naświetlania loży po guzie u pacjentów z dużym ryzykiem wznowy miejscowej (naciekanie torebki włóknistej, tłuszczu okołonerkowego, wnęki nerki, obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych) [12,13,14].
Cel pracy
Celem badania jest ocena wyników leczenia operacyjnego chorych na raka nerki ze szczególnym uwzględnieniem wpływu wybranych czynników prognostycznych na przeżywalność i czas przeżycia po zabiegu.
Materiał i metody
Do retrospektywnego badania zakwalifikowano czterystu pięćdziesięciu siedmiu chorych na raka nerki leczonych operacyjnie w Klinicznym Oddziale Urologicznym 4 Wojskowego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu w latach 1988-2003. W badanej grupie znalazło się sto pięćdziesiąt pięć kobiet w wieku 23-83 lata (średni wiek: 60,4 roku) i trzystu dwu mężczyzn w wieku 25-81 lat (średni wiek: 60,1 roku). Czas obserwacji pozabiegowej wyniósł od 25 do 212 miesięcy (średni czas: 79,9 miesiąca). Analizie poddano pacjentów pierwotnie w stopniu zaawansowania klinicznego T1-T4, N0-N2, M0-M1, ustalonym na podstawie diagnostycznych badań przedoperacyjnych i badania histopatologicznego usuniętej nerki z guzem. U chorych na RCC, w trakcie kwalifikacji do leczenia operacyjnego, wykonywano USG i TK jamy brzusznej, zdjęcia RTG klatki piersiowej, w uzasadnionych przypadkach TK głowy, TK klatki piersiowej i scyntygrafię kości.
Najczęściej stwierdzanym podtypem histologicznym był konwencjonalny rak jasnokomórkowy, rozpoznany u czterystu dwu pacjentów (88%), znacznie rzadziej typ papilarny - rozpoznany u czterdziestu jeden pacjentów (9%) i onkocytarny u czternastu chorych (3%). (ryc. 1).
Guz zlokalizowany w nerce prawej rozpoznano u dwustu trzydziestu trzech pacjentów (51%), w nerce lewej u dwustu osiemnastu (47,7%); w sześciu przypadkach operowano chorych z jednoczasowym synchronicznym guzem obu nerek (1,3%).
Guz górnego pola nerki stwierdzono u dwustu siedemnastu (47,5%) pacjentów, pola dolnego u dwustu dwudziestu dwu (48,6%) pacjentów. W osiemnastu przypadkach (3,9%) guz zlokalizowany był w części środkowej nerki.
U dwustu dwudziestu ośmiu pacjentów (49,9%) stopień zaawansowania klinicznego określono jako I, u stu czternastu (24,9%) jako II, u sześćdziesięciu (13,1%) jako III i u pięćdziesięciu pięciu (12,1%) jako IV. RCC wysokodojrzały (G1) rozpoznano u stu pięćdziesięciu sześciu chorych (34,1%), średniodojrzały (G2) u dwustu pięćdziesięciu trzech pacjentów (55,4%), w czterdziestu ośmiu przypadkach (10,5%) stwierdzono raka niskodojrzałego (G3). Najliczniejszą grupę stanowili pacjenci z RCC średnich rozmiarów (4-8 cm) - dwustu czterdziestu pięciu chorych (53,6%). W stu dwudziestu sześciu przypadkach (28,4%) stwierdzono obecność guza małych rozmiarów (poniżej 4 cm), u siedemdziesięciu dwu pacjentów (16,3%) rozpoznano duży (powyżej 8 cm) guz nerki. Przerzuty do węzłów chłonnych stwierdzone na podstawie oceny histopatologicznej rozpoznano u pięćdziesięciu trzech chorych. W czterdziestu czterech przypadkach (9,6%) w momencie rozpoczęcia leczenia występowały przerzuty narządowe. Najczęstszą lokalizacją przerzutów były płuca (38,6%), kości (13,6%) i wątroba (13,6%), znacznie rzadziej mózg (9%), tarczyca (2,3%) i trzustka (2,3%). 20,4% chorych miało przerzuty mnogie, wielonarządowe (tab. I).
W większości przypadków wykonano nefrektomię z założenia radykalną, preferując dostęp przezotrzewnowy. Limfadenektomię regionalną przeprowadzono u trzystu czterdziestu ośmiu pacjentów (76,1%), stwierdzając w pięćdziesięciu trzech przypadkach przerzuty do węzłów chłonnych zaotrzewnowych. Adrenalektomię po stronie guza wykonano u dwustu trzydziestu czterech pacjentów (51,2%), rutynowo w przypadku guza górnego pola nerki i w przypadku podejrzenia zmian przerzutowych w nadnerczu, stwierdzonych na podstawie przedoperacyjnych badań diagnostycznych.
Analizie retrospektywnej poddano wpływ stopnia zaawansowania klinicznego raka (staging), wielkości guza, stopnia złośliwości raka (grading), obecności przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, obecności przerzutów odległych na przeżywalność całkowitą i czas przeżycia pozabiegowego w trzech okresach obserwacji: dwuletnim, czteroletnim i ośmioletnim.
Informacje o pacjentach uzyskano na podstawie ankiety rozesłanej do chorych. Daty zgonów pacjentów uzyskano od rodzin i z odpowiednich instytucji państwowych, zajmujących się ewidencją ludności (Departament Rejestrów Państwowych MSWiA). Zebrane wyniki poddano wieloczynnikowej analizie statystycznej testem chi-kwadrat i metodą Kaplana-Meyera z wykorzystaniem programu SPSS 7,1. Znamienność statystyczną w teście chi-kwadrat określano przy p - wartości mniejszej niż 0,05.
Wyniki
Przeżywalność całkowita (uwzględniająca zgony pacjentów z przyczyn innych niż rak nerki) w badanej grupie w analizowanych okresach obserwacji: dwuletnim, czteroletnim, ośmioletnim wyniósł odpowiednio 72%, 61,6% i 49,7%. Odsetek przeżywalności swoistej dla RCC w tych okresach wyniósł 74,3%, 64,5% i 52,8%.
W codziennej praktyce klinicznej najważniejszym pojedynczym czynnikiem rokowniczym w raku nerki okazał się stopień zaawansowania klinicznego (staging), oparty na klasyfikacji TNM według UICC z 1997 roku (tab. II) [3]. W okresie dwuletniej obserwacji badanej grupy stwierdzono przeżywalność swoistą dla raka zależną od stopnia zaawansowania klinicznego, wynoszącą odpowiednio I - 97,3% (w podgrupie G1 100%, G2 95,2%, G3 80%), II - 75,5% (w podgrupie G1 94,6%, G2 68,2%, G3 42,9%), III - 48,3% (w podgrupie G1 66,7%, G2 52,3%, G3 27,3%), IV - 7,3% (w podgrupie G1 0%, G2 13,8%, G3 0%). Czteroletni odsetek przeżycia wyniósł dla stopnia I - 92,2% (w podgrupie G1 98,5%, G2 91,2%, G3 42,9%), II -67,1% (w podgrupie G1 91,3%, G2 58,7%, G3 25%), III - 22% (w podgrupie G1 66,7%, G2 23,7%, G3 0%), IV - 3,1% (w podgrupie G1 0%, G2 5,56%, G3 0%). Przeżywalność ośmioletnia swoista dla raka wyniosła dla stopnia I - 79,5% (w podgrupie G1 93,7%, G2 73,7%, G3 0%), II - 52,3% (w podgrupie G1 75%, G2 46,7%, G3 0%), III - 13,6% (w podgrupie G1 66,7%, G2 7,7%, G3 0%), IV - 0% (ryc. 2). Stwierdzono, że stopień zaawansowania klinicznego jest statystycznie istotnym czynnikiem rokowniczym w odniesieniu do przeżywalności we wszystkich trzech okresach obserwacji (p<0,001). W kolejnym etapie badania oceniono wpływ stopnia zaawansowania raka na czas przeżycia pozabiegowego. Wyniósł on odpowiednio: w stopniu I - 32,6 miesiąca, II - 29,8, III - 20,7, IV - 9,4. Czas przeżycia pacjentów z rakiem ograniczonym do narządu był znamiennie dłuższy niż w grupie pacjentów z rakiem zaawansowanym miejscowo lub uogólnionym (p<0,001).
Analizując wpływ stopnia złośliwości histologicznej raka (w skali 1-3 wg WHO), stwierdzono w okresie dwuletniej obserwacji przeżywalność swoistą dla raka na poziomie: G1 - 96,7%, G2 - 70,3%, G3 - 21,3%. Przeżywalność czteroletnia wyniosła dla stopnia G1 - 93,6%, G2 - 59,4%, G3 - 6,3%, osiem lat po zabiegu przeżyło 87,2% pacjentów z rakiem w stopniu złośliwości G1, 46,7% w stopniu G2 i 0% w stopniu G3 (ryc. 3). Różnica okazała się statystycznie istotna (p<0,001). Średni czas przeżycia w analizowanej grupie chorych, zależny od cechy G, wyniósł 29,5 miesiąca dla stopnia G1, 24,2 miesiąca dla G2 i 11,3 miesiąca dla G3. Statystycznie krótszy czas przeżycia obserwowano u chorych na raka nerki w stopniu złośliwości G3 (p=0,02).
Następnie analizie poddano wpływ wielkości guza nowotworowego na przeżywalność. Guzy nowotworowe podzielono na małe (poniżej 4 cm), średnie (4-8 cm) i duże (powyżej 8 cm). Taki podział znalazł uzasadnienie w statystycznej analizie przeżywalności pacjentów po operacji. W ocenie dwuletniej przeżywalności swoista dla raka wyniosła 95,2% dla guzów małych (poniżej 4 cm), 74,3% dla guzów średnich (4-8 cm) i 37,5% dla guzów dużych (poniżej 8 cm). Cztery lata po zabiegu przeżyło 91,1% pacjentów z guzami małymi (poniżej 4 cm), 64,7% z guzami średnimi (4-8 cm) i 15,9% z guzami dużymi (powyżej 8 cm). W okresie obserwacji ośmioletniej stwierdzono przeżycie 75% pacjentów z rakiem małym (poniżej 4 cm), 52,8% z rakiem średnim (4-8 cm) i 4,5% z rakiem dużym (powyżej 8 cm) (ryc. 4). Wniosek: wielkość guza jest statystycznie istotnym czynnikiem rokowniczym (p<0,001). Jednocześnie na podstawie analizy wieloczynnikowej stwierdzono, że wartość prognostyczna tego parametru jest mniejsza niż wartość stopnia zaawansowania klinicznego i stopnia złośliwości komórkowej raka. Czas przeżycia pozabiegowego wyniósł dla guzów małych (poniżej 4 cm) 30,3 miesiąca, dla guzów średnich (4-8 cm) 24,8 miesiąca i 12,2 miesiąca dla guzów dużych (powyżej 8 cm). Różnica statystycznie istotna (p<0,001).
We wszystkich badaniach klinicznych bardzo ważnym czynnikiem rokowniczym w przypadku raka nerki jest obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. Limfadenektomię u takich chorych traktowano jako zabieg bardziej diagnostyczny i rokowniczy niż leczniczy. W analizowanej grupie dwuletnia przeżywalność chorych z przerzutami do węzłów chłonnych wyniosła 29%, cztery lata przeżyło 4,17% pacjentów, nie obserwowano ośmioletnich przeżyć. Czas przeżycia w grupie chorych z przerzutami do węzłów chłonnych wyniósł średnio siedemnaście miesięcy.
Bardzo złym czynnikiem prognostycznym w przypadkach raka nerki jest obecność przerzutów narządowych w momencie rozpoczęcia leczenia. Przeżywalność dwuletnia w analizowanej grupie pacjentów w przypadku obecności przerzutów narządowych wyniosła 4,65%. Nie zaobserwowano czteroletnich ani ośmioletnich okresów przeżycia. Mediana czasu przeżycia w tej grupie pacjentów wyniosła 8,8 miesiąca. Najdłuższy czas przeżycia obserwowano w przypadku obecności izolowanych przerzutów do płuc (średnio 12,8 miesiąca) i do kości (średnio 10 miesięcy). Najgorzej rokowali pacjenci z przerzutami wielonarządowymi i z przerzutami do OUN (ryc. 5).
Dyskusja
Rak nerki jest poważnym i stale rosnącym problemem w codziennej praktyce urologicznej. Olbrzymi postęp w zakresie diagnozowania i coraz szerszy dostęp do specjalistycznych badań obrazowych (USG, TK, NMR) spowodowały, że obecnie ponad połowa raków nerki rozpoznawana jest w stadium ograniczonym do narządu. Niestety, odległe wyniki leczenia raka nerki są wciąż niezadowalające, głównie z powodu występowania przerzutów u pacjentów leczonych potencjalnie radykalnie, a także braku skutecznych sposobów leczenia pacjentów chorych na raka nerki pierwotnie w stadium przerzutowym.
Podstawowym sposobem leczenia chorych na raka nerki jest w dalszym ciągu leczenie operacyjne. Odległe wyniki leczenia zależą od stadium zaawansowania nowotworu. Trwałe wyleczenie możliwe jest w początkowych stadiach zaawansowania. W przypadku pacjentów z rakiem nerki zaawansowanym miejscowo lub rakiem uogólnionym operacja jest obecnie postępowaniem niewystarczającym.
Najważniejszym pojedynczym czynnikiem rokowniczym wciąż pozostaje stopień zaawansowania klinicznego raka (oceniany według Guinana), ustalany na podstawie obowiązującej aktualnie klasyfikacji TNM zgodnie z UICC z 1997 roku [3]. Uwzględnia on zarówno wielkość guza, jak i miejscowe zaawansowanie, a także obecność przerzutów węzłowych i narządowych. Pięcioletni odsetek przeżycia w różnych badaniach wynosi od 66% do 100% dla stopnia I, od 41% do 96% dla stopnia II, od 12% do 59% dla stopnia III i od 0% do 20% dla stopnia IV [15,16,17,18,19]. W obszernej grupie 2473 chorych na raka nerki analizowanych przez Guanina i wsp. przeżycie pięcioletnie wyniosło 75% dla stopnia I, 63% dla stopnia II, 38% dla stopnia III i 11% dla stopnia IV [20]. W operowanej na naszym oddziale grupie pacjentów osiągnęliśmy zbliżone wyniki. Uwagę zwraca bardzo korzystne rokowanie u pacjentów z RCC w stopniu zaawansowania klinicznego I i znaczny spadek przeżywalności w grupie pacjentów z RCC w stopniu III. Wydaje się, że ekspansja RCC poza narząd znacząco pogarsza wyniki leczenia, niezależnie od innych czynników rokowniczych (np. wielkości guza).
W wielu badaniach podkreśla się istotną wartość prognostyczną stopnia złośliwości histologicznej raka (grading). Stwierdzono dodatnią zależność stopnia złośliwości komórkowej, wielkość guza i stopnia zaawansowania klinicznego. Wzrostowi gradingu towarzyszy spadek przeżywalności chorych [7,16,17,18,27,29]. Analiza pacjentów operowanych w naszym oddziale potwierdza obserwacje z innych ośrodków. Znacznie gorsze wyniki leczenia obserwowaliśmy w grupie pacjentów z RCC o dużym stopniu złośliwości (G3).
Z naszych analiz wynika, że wielkość guza ma nieco mniejszą wartość prognostyczną. Guzy małe, ale o dużym stopniu złośliwości (G3), częściej rozpoznawane są w stadium uogólnionym; również w tej grupie chorych progresja choroby nowotworowej po radykalnym leczeniu onkologicznym następuje szybciej niż u pacjentów z guzami większymi, ale o mniejszym stopniu złośliwości [21]. Tym niemniej w literaturze podkreśla się istotną wartość wielkości guza jako niezależnego czynnika rokowniczego po radykalnym leczeniu onkologicznym. W badaniach Lernera i wsp. (1996) stwierdzono ponad 90% pięcioletnią przeżywalność chorych z rakiem nerki nieprzekraczającym 4 cm [22]. W innych badaniach (Guiliani i wsp.) pięcioletni odsetek przeżyć dla guzów małych (poniżej 5 cm) wyniósł 84%, dla guzów średnich (5-10 cm) 50%, a dla guzów dużych (powyżej 10 cm) 0% [23]. Ocenia się, że wielkość guza może mieć szczególnie istotną wartość prognostyczną u chorych z rakiem nerki w stopniu zaawansowania klinicznego II, III, i IV.
Niewątpliwie obecność przerzutów do węzłów chłonnych jest niepomyślnym czynnikiem prognostycznym. W wielu wcześniejszych doniesieniach zajęcie węzłów chłonnych obserwowano nawet u 30% pacjentów. W prospektywnym randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez EORTC-GU Group u chorych na raka nerki poddanych nefrektomii radykalnej przerzuty do węzłów chłonnych, niewykryte w trakcie przedoperacyjnych badań diagnostycznych, stwierdzono tylko u 3,3% pacjentów [4]. Odsetek pięcioletnich przeżyć w tej grupie chorych według różnych doniesień waha się od 5% do 30%. W analizowanej grupie chorych nie obserwowaliśmy czteroletnich okresów przeżycia u pacjentów z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych. W naszej opinii limfadenektomia regionalna ma zatem obecnie bardziej wartość diagnostyczną niż terapeutyczną [19,24,25,29].
Przerzuty narządowe występują u około 25-30% chorych na raka nerki w momencie postawienia diagnozy. Ocenia się, że najczęstsze umiejscowienie przerzutów to płuca (około 50%), kości (30-40%), wątroba (25%) i mózg (poniżej 5%). Możliwości skutecznej terapii uogólnionego RCC są w dalszym ciągu ograniczone. W literaturze wskaźniki pięcioletnich przeżyć w tej grupie chorych nie przekraczają 10%. Według niektórych badaczy (Van der Poel i wsp.) wyniki leczenia może poprawić doszczętne usunięcie ogniska pierwotnego i wycięcie zmian przerzutowych [27]. W analizowanej grupie pacjentów nie stwierdziliśmy czteroletnich przeżyć po zabiegu operacyjnym. 66% pacjentów z RCC uogólnionym zmarło w pierwszym roku po operacji. Nefrektomia w tej grupie chorych jest, w naszej opinii, postępowaniem niestandardowym. Wskazania do operacji powinny być stawiane indywidualnie po dokładnej analizie korzyści terapeutycznych [28,29].
Konieczne są dalsze poszukiwania skutecznych sposobów leczenia uzupełniającego u chorych na raka nerki. Niespełnioną nadzieją pozostaje wciąż diagnostyka molekularna i terapia genowa.
Wnioski
O odległych wynikach leczenia decyduje stopień zaawansowania klinicznego i stopień złośliwości histologicznej raka, w mniejszym stopniu wielkość guza. W przypadku chorych z guzem niewielkich rozmiarów ograniczonym do narządu, o małym stopniu złośliwości rokowanie jest korzystne, a leczenie operacyjne jest postępowaniem skutecznym i wystarczającym. Przeżywalność pacjentów z rakiem nerki zaawansowanym lub rakiem o dużym stopniu złośliwości histologicznej po leczeniu operacyjnym jest wciąż niezadowalająca.