PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Chemoprewencja raka stercza – nowe perspektywy?
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2008/61/3.

autorzy

Zbigniew Jabłonowski
I Klinika Urologii Katedry Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

słowa kluczowe

stercz rak stercza chemoprewencja finasteryd badanie PCPT

streszczenie

W Polsce systematycznie wzrasta liczba nowych zachorowań na raka gruczołu krokowego, osiągając liczbę 7095 w 2005 roku. Szacuje
się, że w Stanach Zjednoczonych przybywa co roku około 200 000 chorych na raka stercza, spośród których około 90% zostanie
poddanych leczeniu. Badanie PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) było pierwszą prospektywną, randomizowaną, kontrolowaną
placebo próbą kliniczną, oceniającą możliwości chemoprewencji raka stercza. Jednakże wstępne wyniki badania wskazywały na częstsze
występowanie raka stercza o wyższym stopniu złośliwości (high-grade) u mężczyzn zażywających finasteryd. Nowe analizy dotyczące
badania PCPT wykazują jednak, że finasteryd nie powoduje zwiększenia liczby nowotworów stercza typu high-grade. Ostatnie
opracowania pochodzące z roku 2008 dowodzą, że finasteryd podawany doustnie przez 7 lat zmniejsza częstość występowania raka
stercza o około 30%, nie powodując wzrostu zapadalności na raka o wyższym stopniu złośliwości. Przyczyną innej interpretacji badań,
podanej w roku 2003, okazały się przede wszystkim niewielkie różnice czułości biopsji w obu badanych grupach. Wydaje się, że wyniki
PCPT mogą stanowić podstawę do dalszych badań na temat chemoprewencji raka stercza.

Chemoprewencja to stosowanie farmakologicznych lub naturalnych czynników w celu zahamowania lub odwrócenia procesu kancerogenezy. Koncepcja ta została sformułowana ponad trzydzieści lat temu. Od tej pory opisano wiele związków, które wykazują zdolność hamowania wczesnych etapów kancerogenezy w modelach doświadczalnych [1].

Chemoprewencja powinna poprzedzać proces kancerogenezy lub ingerować na etapie promocji. W stosunku do ludzi etapem promocji możemy określić przestrzeń czasową od ekspozycji na czynnik kancerogenny aż do zdiagnozowania postaci nowotworu. Okres ten trwa przeciętnie dwadzieścia lat. Z tego względu chemoprewencja może dotyczyć zarówno ogółu społeczeństwa, jak i grup zwiększonego ryzyka [2].

Rak stercza to najczęściej wykrywany w krajach Europy zachodniej i USA nowotwór złośliwy u mężczyzn. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych przybywa co roku około 200 000 nowych chorych na raka stercza, spośród których aż 90% zostanie poddanych leczeniu [3]. Jeden na siedmiu mężczyznw tym kraju będzie miał wykrytego raka stercza w czasie swojego życia [4]. W Polsce systematycznie wzrasta liczba nowych zachorowań na raka gruczołu krokowego, osiągając liczbę 7095 w 2005 roku [5]. Liczby chorych leczonych radykalnie z powodu raka stercza w Polsce również stopniowo zwiększają się [6]. Zagadnienia diagnostyki i leczenia tej choroby stanowią niezwykle istotny problem dla instytucji zajmujących się ochroną zdrowia. Ocena skuteczności badań przesiewowych jest niejednoznaczna, a ich wpływ na zmniejszenie się śmiertelności związanej z rakiem stercza – niepotwierdzony. Stale wzrastają natomiast ludzkie i ekonomiczne koszty leczenia tego nowotworu. Coraz częściej więc zwraca się uwagę na potencjalne przynajmniej możliwości zapobiegania temu schorzeniu. Perspektywa zmniejszenia zachorowalności na raka stercza na skutek stosowania określonych środków farmakologicznych wydaje się bardziej obiecująca niż efekty osiągane w wyniku stosowania coraz agresywniejszego screeningu i wynikającego z niego leczenia [7].

Różnice geograficzne rozpowszechnienia raka stercza oraz zwiększająca się zapadalność na ten nowotwór wśród imigrantów przybywających do krajów o dużej liczbie zachorowań pozwala przypuszczać, że szeroko rozumiany styl życia odgrywa rolę w zachorowalności na raka gruczołu krokowego [7,8]. Terminem „styl życia” określić można całość zachowań obejmujących nawyki żywieniowe, aktywność fizyczną, nawyk palenia tytoniu i wiele innych czynników środowiskowych. Uważa się, że zmiana diety, do której dochodzi u przybyszów z krajów azjatyckich emigrujących do USA i Europy Zachodniej, może odpowiadać za wzrost liczby zachorowań na raka stercza w tej populacji [7,8]. Spośród składników diety zwrócono uwagę na zawartość kwasów tłuszczowych i błonnika oraz soi w pożywieniu [7,8]. Uważa się, że zwiększona konsumpcja nasyconych kwasów tłuszczowych przy zmniejszonym spożyciu błonnika może powodować długotrwałą stymulację organizmu androgenami i przyczynić się do zwiększenia ryzyka wystąpienia raka stercza [7]. Fitoestrogeny zawarte w soi mają również odgrywać rolę ograniczającą rozpowszechnienie raka tego narządu [7]. Niektórzy autorzy dowodzą skuteczności stosowania genisteiny, głównego fitoestrogenu sojowego, który swoje prewencyjne działanie wywierać ma poprzez hamowanie kinazy tyrozynowej i wywieranie efektu antyestrogenowego. Skuteczność tego rodzaju preparatów testowana jest dotychczas jedynie na zwierzętach [8].

Spośród innych substancji o potencjalnie chemoprewencyjnym działaniu w odniesieniu do raka stercza wymienia się selen, witaminy E i D, karotenoidy, niesterydowe leki przeciwzapalne, statyny oraz przede wszystkim inhibitory 5α-reduktazy [7,9]. Pewne nadzieje wiąże się z wynikami badania SELECT (Selenium and Vitamin E Comparison Trial), które rozpoczęło się w roku 2001 i ma być prowadzone przez co najmniej dwanaście lat, obejmując 32 000 mężczyzn, ale jego wstępne nawet wyniki nie są jeszcze znane [7].

Inhibitory 5α-reduktazy powodują obniżenie stężenia dihydrotestosteronu i nieco podnoszą poziom testosteronu w obrębie gruczołu krokowego [7,10]. Pierwszy z nich, finasteryd, powoduje selektywne hamowanie 5α-reduktazy typu 2, natomiast dutasteryd jest inhibitorem obu typów 1 i 2 tego enzymu. Oba leki zarejestrowane zostały w leczeniu łagodnego rozrostu stercza, z oboma też wiąże się nadzieje w odniesieniu do chemoprewencji raka gruczołu krokowego [10,11,12]. Dutasteryd pozostaje przedmiotem badań klinicznych, spośród których najlepiej znanym jest badanie REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events), którego wyniki poznamy w następnych latach [13,14].

Najlepiej udokumentowanym badaniem, zajmującym się oceną wpływu farmaceutyku na zapobieganie powstawania raka gruczołu krokowego, jest Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT). Badanie to było pierwszą prospektywną, randomizowaną, kontrolowaną placebo próbą kliniczną oceniającą możliwości chemoprewencji raka stercza [15]. Testowaną substancją był finasteryd, selektywny inhibitor 5α-reduktazy typu 2. Badanie PCPT prowadzone było w Stanach Zjednoczonych przez Southwest Oncology Group (SWOG) i obejmowało 18 882 mężczyzn otrzymujących placebo (N=9459) lub finasteryd w dziennej dawce 5 mg (N=9423) przez siedem lat. Do badania włączani byli mężczyźni powyżej 55. roku życia, u których wartości PSA nie przekraczały 3 ng/ml i nie stwierdzano odchyleń w badaniu per rectum (DRE – digital rectal examination) W czasie trwania badania u chorych przeprowadzano biopsje stercza. Wskazanie do biopsji stanowiło podwyższenie PSA albo wystąpienie nieprawidłowości w badaniu per rectum. Podwyższone PSA rozumiane było jako wartość przekraczająca 4 ng/ml w grupie otrzymującej placebo, albo też odpowiednia dla niej niższa wartość u mężczyzn zażywających finasteryd. Liczba biopsji wykonywanych corocznie w czasie trwania badania nie różniła się statystycznie znamiennie w obu grupach. Niezwykle ważną cechę badania PCPT stanowiła konieczność wykonania biopsji stercza u wszystkich jego uczestników z prawidłowym wynikiem badania DRE i niepodwyższonym poziomem PSA na zakończenie okresu obserwacji [15]. Niezależny Komitet Monitorowania Bezpieczeństwa i Wyników Badań (Data and Safety Monitoring Committee) zalecił wcześniejsze niż planowano zakończenie badania, stwierdzając spełnienie jego celów: dowiedziono, że finasteryd zmniejsza ryzyko wystąpienia raka stercza o 25%. Jednakże dostępne wyniki wskazywały jednocześnie na częstsze występowanie raka stercza o wyższym stopniu złośliwości (high-grade) u mężczyzn zażywających finasteryd [16]. Rak typu high-grade definiowany był jako osiągający ≥7 punktów w skali Gleasona. Ten rodzaj nowotworu wykryty został u niewielkiej grupy badanych, jednak potencjalne ryzyko wystąpienia choroby o bardziej agresywnym przebiegu doprowadziło do zaniechania stosowania finasterydu w zapobieganiu raka gruczołu krokowego.

Wyniki będące podstawą powyższych wniosków uzyskane zostały na podstawie oceny danych zebranych do dnia 19 marca 2003 roku. Dalsze dane gromadzone były jednak aż do czasu zaplanowanego „odślepienia” badania, które nastąpiło w dniu 23 czerwca 2003 roku. Pozwoliło to na uzyskanie informacji o kolejnych 838 mężczyznach. Następne opracowania, które powstały w bieżącym roku po kompleksowej ocenie zgromadzonych danych uzyskanych łącznie na podstawie siedmioletnich obserwacji 10 182 osób, które ukończyły badanie wskazują na niezwykłą istotność jego rezultatów [4].

Dwie kluczowe wątpliwości pojawiające się po wstępnym opracowaniu wyników brzmiały następująco: 1. Czy nowotwory, których ryzyko wystąpienia jest zmniejszone przez finasteryd mają znaczenie kliniczne? 2. Czy rzeczywiście stosowanie finasterydu sprzyja rozwijaniu się nowotworu o wyższym stopniu złośliwości?

W celu wyjaśnienia tych zagadnień dokonano w ostatnim roku ponownej oceny histopatologicznej preparatów biopsyjnych uzyskanych od uczestników badania. Oceniono również i porównano z preparatami biopsyjnymi materiały tkankowe uzyskane z prostatektomii radykalnych, wykonanych u tych uczestników badania, u których wykryto nowotwór gruczołu krokowego. Próbki podzielono na trzy grupy według punktacji Gleasona: Gleasona ≤6, Gleasona =7, Gleasona ≥8 pkt. Przyporządkowano również nowotwory do grupy „istotnej” lub „nieistotnej”, klinicznie stosując dwie definicje tejże istotności. Według pierwszej z tych definicji nowotworem „nieistotnym” klinicznie był rak stercza, nieprzekraczający stopnia T1c, przy gęstości PSA (PSA density) <0,15 ng/ml i punktacji Gleasona ≤6. Druga definicja określała nowotwór „nieistotny” klinicznie jako wykryty w mniej niż trzech skrawkach biopsyjnych i zajmujący do 50% objętości lub mniej niż 3 mm jakiegokolwiek skrawka [17].

Stosując kryteria pierwszej definicji oceniono, że 27,7% preparatów uzyskanych od mężczyzn zażywających placebo oraz 19,9% preparatów z grupy przyjmującej finasteryd należy zakwalifikować do raków nieistotnych klinicznie. Według kryteriów drugiej definicji nieistotnymi klinicznie okazało się 30,5% raków wykrytych u mężczyzn, którym podawano placebo, i 21,4% raków stwierdzonych u chorych leczonych finasterydem [17,18]. Dane te są porównywalne do większości serii uzyskanych po prostatektomii (u chorych niebędących uczestnikami badania PCPT) i przeczą zarzutom o większym odsetku nieistotnych klinicznie nowotworów, które miałyby być wykrywane u chorych leczonych finasterydem.

Dodatkowo autorzy przytaczanego opracowania ocenili częstość występowania raka w skrawkach biopsyjnych w odniesieniu do odpowiednich poziomów PSA. Ponieważ każdy uczestnik badania miał w czasie jego trwania wykonaną biopsję stercza, aż 48,4% mężczyzn, u których wykryto obecność raka, nie miało stwierdzanych nieprawidłowości w badaniu per rectum ani wartości PSA przekraczających 4 ng/ml. Częstość wykrywania nowotworów istotnych klinicznie wzrastała w wyższych przedziałach wartości PSA, ale nawet u chorych z PSA <1 ng/ ml aż u 15,6% pacjentów wykryto raka osiągającego ≥7 punktów w skali Gleasona. Odsetek raków nieistotnych klinicznie oceniony w poszczególnych przedziałach PSA wynosił: 51,7% (PSA, 0-1 ng/ml), 33,7% (PSA, 1,1-2,5 ng/ml), 17,8% (PSA, 2,6- 4,0 ng/ml) oraz 11,7% (PSA, 4,1-10 ng/ml). Odwrotnie, ryzyko wystąpienia raka o dużym stopniu złośliwości (high-grade) ocenione zostało w poszczególnych grupach odpowiednio na: 15,6%, 37,9%, 49,1% oraz 52,4% [17]. Powyższe dane mogą sugerować stosowanie wartości PSA =2,5 ng/ml, zamiast 4 ng/ ml, jako lepiej odzwierciedlającej ryzyko obecności istotnego klinicznie raka gruczołu krokowego. Dane te zwracają również uwagę na stary dylemat związany z oznaczaniem PSA: stosowanie niższych wartości granicznych tego markera zwiększa odsetek nieistotnych klinicznie nowotworów stercza wykrytych w czasie biopsji, natomiast wyższe wartości odcinające zwiększają szanse wykrycia raka istotnego klinicznie, ale mogą zmniejszyć szanse wyleczenia chorego.

Aby odpowiedzieć na najistotniejsze pytanie, jakie nasuwało się po wstępnej ocenie dostępnego materiału, czy finasteryd sprzyja rozwojowi raka stercza o wysokim stopniu złośliwości, dokonano trzech analiz statystycznych w oparciu o pełniejsze dane. Analizy te miały na celu:
1. Oszacowanie częstości występowania raka stercza u uczestników badania przy założeniu, że każdy z nich spełnił kryteria końcowe protokołu,
2. Oszacowanie częstości występowania raka stercza typu high-grade z wykorzystaniem danych uzyskanych po wykonaniu pięciuset prostatektomii radykalnych u uczestników badania,
3. Dokonanie oceny wpływu czułości biopsji stercza na częstość wykrywania raka tego narządu [4,18].

Dla przeprowadzenia pierwszej z analiz stworzono model pozwalający przyporządkować pacjentów, u których nie wykonano biopsji stercza, do poszczególnych grup. Wyznaczono zmienne będące podstawą odpowiedniej kwalifikacji: ramię badania (placebo/finasteryd), wiek, rasa, wartość PSA, wywiad rodzinny w kierunku raka stercza. Na tej podstawie rozszerzono oceniane grupy: 1. placebo, z pierwotnie ocenionych 5223 do 8024 osób i 2. finasteryd – z 4959 do 7966 mężczyzn. Na tej podstawie ustalono odsetek chorych na raka stercza, który zmienił się w grupie z placebo z 22,9% na 21,1%, zaś w grupie otrzymującej finasteryd z 16,6% na 14,7%. Analogicznie oceniono częstość występowania raka typu high-grade, uzyskując wyniki w grupie z placebo: 4,2%, (poprzednio 4,8%), a w grupie z finasterydem: 4,8% (poprzednio – 5,8%). Ryzyko wystąpienia raka high-grade u chorych zażywających finasteryd na podstawie nowej analizy uwzględniającej brakujące dane zmieniło się z 21% (znamienne statystycznie) na 14% (nieznamienne statystycznie, p=0,12) [4,18].

Druga analiza uwzględniła dane histopatologiczne uzyskane po prostatektomii radykalnej przeprowadzonej u pięciuset chorych – uczestników badania PCPT. Celem analizy było oszacowanie częstości występowania raka typu high-grade przy założeniu, że wszyscy chorzy, u których w czasie biopsji wykryto raka stercza, zostaliby poddani operacji wycięcia gruczołu krokowego. Oceniono, że przy takim założeniu wykryto by 658 przypadków raka typu high-grade w grupie z placebo (8,2%) i tylko 478 przypadków tego typu raka w grupie stosujących finasteryd (6%). Oszacowano, że stosowanie finasterydu zmniejsza ryzyko wystąpienia raka w każdym zakresie skali Gleasona: w przypadku niższych stopni (Gleasona ≤6) – o 34%; (p≤0,0001) zaś dla stopni wyższych (Gleasona ≥7) – o 27 %; (p=0,02) [4,18].

W trzeciej zastosowanej analizie wykorzystano dane uzyskane z oceny preparatów po prostatektomii, dowodzące większej czułości biopsji u chorych leczonych finasterydem [4,19]. Działo się tak prawdopodobnie dlatego, że u chorych leczonych finasterydem dochodziło do zmniejszenia się objętości gruczołu krokowego – średnio o 24% oraz do podwyższenia gęstości pobieranych próbek w czasie biopsji stercza (oznaczającej średnią ilość próbek na 1 mililitr objętości gruczołu krokowego – prostate biopsy sampling density) średnio o 27%. W przedziale czułości biopsji od 50 do 100% nie stwierdzono obecności żadnych danych, które przemawiałyby za tym, że finasteryd może zwiększyć częstość występowania raka typu high-grade. W obrębie obu ocenianych ramion badania (placebo/finasteryd) częstość występowania raka tego typu nie różniła się statystycznie znamiennie [4,20].

Badacze dokonujący powyższych ocen przekonują, że pacjenci będący poddawani badaniom przesiewowym w kierunku raka stercza powinni być informowani o możliwości zmniejszenia ryzyka zachorowania o co najmniej 25% przy zastosowaniu finasterydu w dziennej dawce 5 mg. Podkreślają, że lek ten wywiera inne, wcześniej dowiedzione, pozytywne działania na układ moczowy, zmniejszając liczbę parć naglących, częstość oddawania moczu, objętość zalegającego moczu i objawy zapalenia gruczołu krokowego. Pamiętać jednak należy o objawach ubocznych, spośród których obserwowane były najczęściej zaburzenia wzwodu, obniżenie libido, zmniejszenie objętości ejakulatu i ginekomastia [15]. W czasie niezwykle interesującej sesji zatytułowanej ”The PCPT trial: why is no one using finasteride?”, która odbyła się w Orlando na Florydzie w maju 2008 r. w czasie obrad 103. Kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego, profesor Thompson zdecydowanie i rzeczowo optował na rzecz szerszego stosowania tego leku w prewencji raka stercza.

W opozycji do zwolenników uwzględnienia inhibitorów 5α-reduktazy w zapobieganiu rozwojowi raka stercza pozostaje profesor Patrick C. Walsh, który uważa, że szerokie zastosowanie finasterydu jako leku mającego zapobiegać rakowi stercza, prawdopodobnie nie przyczyni się do zmniejszenia śmiertelności spowodowanej tym nowotworem [21].

Pozytywnie do nowych doniesień odnosi się natomiast profesor Christopher Logothetis z Anderson Cancer Center, University of Texas w Houston. Podkreśla, że przytaczane dane przynoszą mocne dowody skuteczności stosowania finasterydu w prewencji raka stercza, a większość nowotworów, którym udało się w ten sposób zapobiec, to raki istotne klinicznie. Dodaje, że objawy uboczne obserwowane u chorych, którzy stosowali finasteryd są odwracalne, dlatego też środek ten – oceniony jako skuteczny i bezpieczny – powinien być proponowany mężczyznom należącym do grup zwiększonego ryzyka zachorowania na raka stercza [18].

Profesor Steven Kaplan z Weill Cornell Medical College w Nowym Jorku wskazuje na potrzebę prowadzenia dalszych badań zaprojektowanych tak, aby można było stosować finasteryd lub podobne substancje u chorych z rozpoznanym rakiem gruczołu krokowego. Jeśliby u chorych na raka stercza można było doprowadzić takim postępowaniem do trwałego obniżenia poziomu PSA, wówczas, według autora, tacy chorzy nie wymagaliby innego leczenia [3]. Podwyższone wartości PSA miałyby wynikać niejako „z tła”, jakim jest powiększony gruczoł krokowy, zaś rak stercza można by wówczas ocenić jako wykryty przez przypadek i niewymagający terapii. Autor uważa, że leki należące do inhibitorów 5α-reduktazy, mogą zacząć odgrywać rolę w identyfikowaniu chorych, u których leczenie jest rzeczywiście niezbędne i przyczynić się do indywidualizacji postępowania [3,15].

piśmiennictwo

  1. Sporn MB: New agents for chemoprevention of prostate cancer. Eur Urol 1999, 35, 420-423.
  2. Leach R, Pollock B, Basler J et al: Chemoprevention of prostate cancer. Focus on key opportunities and clinical trials. Urol Clin North Am. 2003, 30 (2), 227-237.
  3. Paradigm Shift in the Primary Prevention of Prostate Cancer, Reanalysis of the PCPT Data. A Report from the 103rd Annual Meeting of the American Urological Association Orlando/May 17-22, 2008, Medical Frontiers International.
  4. Redman MW, Tangen CM, Goodman PJ et al: Finasteride does not increase the risk of high-grade prostate cancer, a bias-adjusted modeling approach. Cancer Prev Res 2008, Online First 2008, 10.1158/1940-6207. CAPR-08-0092.
  5. Raporty Centrum Onkologii, http//85.128.14.124/krn
  6. Dobruch J, Borówka A, Antoniewicz AA, Chłosta P: Prostatektomia radykalna w Polsce. Urol Pol 2005, 58, 2, 108-111.
  7. Brawley OW, Barnes ST: Potential agents for prostate cancer chemoprevention. Epidemiol Rev 2001, 23, 1, 168-172.
  8. Wang J, Eltoum IE, Lamartiniere CA: Genistein chemoprevention of prostate cancer in TRAMP mice. J Carcinog 2007, 16, 6, 3.
  9. Bonovas S, Filioussi K, Sitaras NM: Statin use and the risk of prostate cancer, a metaanalysis of 6 randomized clinical trials and 13 observational studies. Int J Cancer 2008, 15, 123, 899-904.
  10. Tindall DJ, Rittmaster RS: The rationale for inhibiting 5 alpha-reductase isoenzymes in the prevention and treatment of prostate cancer. J Urol 2008, 179, 4, 1235-1242.
  11. Festuccia C, Gravina GL, Muzi P et al: Effects of dutasteride on prostate carcinoma primary cultures, a comparative study with finasteride and MK386. J Urol 2008, 180, 1, 367-372.
  12. McCrohan MA, Morrissey C, O’Keane C, et al: Effects of the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride on apoptosis in primary cultures of prostate cancer epithelial cells and cell lines. Cancer 2006, 106, 12, 2743-2752.
  13. Gomella LG: Chemoprevention using dutasteride, the REDUCE trial. Curr Opin Urol 2005, 15, 1, 29-32.
  14. Musquera M, Fleshner NE, Finelli A, Zlotta AR: The REDUCE trial, chemoprevention in prostate cancer using a dual 5alpha-reductase inhibitor, dutasteride. Expert Rev Anticancer Ther 2008, 8, 7, 1073-1079.
  15. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM et al: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003, 349, 215-224.
  16. Scardino PT: The prevention of prostate cancer-the dilemma continues. N Engl J Med 2003, 349, 297-299.
  17. Lucia MS, Darke AK, Goodman PJ et al: Pathologic characteristics of cancers detected in the prostate cancer prevention trial, implications for prostate cancer detection and chemoprevention. Cancer Prev Res 2008, Online First 2008, 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0078.
  18. Logothetis CJ, Schellhammer PF: High-grade prostate cancer and the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer Prev Res 2008, Online First 2008, 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0085.
  19. D’Amico AV, Barry MJ: Prostate cancer prevention and finasteride. J Urol 2006, 176, 5, 2010-2013.
  20. 12. Lucia MS, Epstein JL, Goodman PJ et al: Finasteride and high-grade prostate cancer in the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst 2007, 99, 1375-1383.
  21. Walsh PC: Implications of the prostate cancer prevention trial, a decision analysis model of survival outcomes. J Urol 2005, 174, 1293-1294.

adres autorów

Zbigniew Jabłonowski
I Klinika Urologii UM
ul. Żeromskiego 113
90-549 Łódź
tel. (042) 636 82 14
zby_szek@tlen.pl